综述：肿瘤抗原相关自身抗体：产生机制、在肿瘤发生发展中的作用及临床应用前景

《Frontiers in Immunology》：Tumor antigen-associated autoantibodies: generation mechanisms, roles in tumorigenesis and progression, and clinical application prospects

　　

肿瘤抗原相关自身抗体（TAAbs）由免疫系统响应肿瘤相关抗原（TAAs）产生，其具体产生机制尚未完全阐明，可能涉及蛋白异常表达、免疫耐受缺陷、肿瘤炎症微环境、外泌体及免疫原性细胞死亡等因素。TAAbs在肿瘤起始与进展中发挥双重效应，既可促进也可抑制恶性肿瘤的发生发展。这类抗体是有潜力的生物标志物，可用于肿瘤早期诊断、预后评估及治疗疗效或结局评价，是当前研究热点。本综述首先阐明TAAbs在肿瘤发生发展中的多维机制与双重功能，随后探讨其在肿瘤诊断、治疗及预后中的应用前景。最后，通过对现有研究格局的总结与分析，提出三个关键且可行的未来研究方向。需要强调的是，TAAbs检测是肿瘤诊疗中具有前景的辅助工具，但在临床应用中仍面临重大挑战，需进一步深入研究。

1 引言

肿瘤仍是全球重大公共卫生问题，发病率与死亡率持续处于高位，其诊断、治疗及预后仍是亟需医学干预的关键议题。肿瘤相关抗原（TAAs）是肿瘤患者血清中一类可引发自发性自身抗体反应的细胞蛋白，是肿瘤患者诊疗中最常检测的生物标志物之一。传统TAAs血清水平随肿瘤体积增大而升高，难以在肿瘤早期检出。肿瘤发生源于免疫系统监视功能失效，使得肿瘤抗原通过多种途径逃逸免疫识别与清除。TAAs的产生与暴露可激活并增殖B淋巴细胞，诱导肿瘤抗原相关自身抗体（TAAbs）生成；同时抗原提呈细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）可识别、捕获、加工并提呈TAAs给T淋巴细胞，刺激细胞因子与趋化因子分泌，形成级联反应以增强自身抗体产生。TAAbs是稳定性极高的蛋白，可在肿瘤患者出现临床症状前数月甚至数年检出，且在肿瘤抗原消失后仍长期存在，这使其成为肿瘤早期诊断、预后评估及疗效判断的潜在生物标志物。本综述系统阐释TAAbs的合成机制、在肿瘤进展中的复杂作用及潜在临床应用，分析当前研究的局限性并展望未来的研究方向，为肿瘤免疫诊断与免疫治疗提供新思路。

2 TAAbs的产生机制

TAAbs的产生是致癌过程中免疫应答活跃的直接证据，但其具体机制尚未完全明确，目前研究主要归纳为以下几类：

2.1 蛋白过表达、异常表达及结构改变

正常蛋白过表达可触发免疫应答，如乳腺癌中人类表皮生长因子受体2（HER2）过表达，免疫系统识别过量野生型蛋白后诱导抗HER2自身抗体水平升高。正常蛋白的时空异常表达同样可诱导自身抗体生成，例如正常肝细胞中着丝粒蛋白F（CENPF）仅表达于增殖细胞的细胞核，而在肝细胞癌中，CENPF在所有细胞的胞质与细胞核中均过表达，且与肿瘤增殖及对应自身抗体合成显著相关；癌症-睾丸抗原（CTAs）通常表达于睾丸、卵巢或胎盘滋养层细胞等免疫豁免部位，在肿瘤患者中可在多组织来源的肿瘤中异常表达，进而诱导匹配自身抗体生成，非小细胞肺癌中已观察到此类现象。蛋白结构改变可暴露隐蔽抗原表位，如黏蛋白1（MUC1）在正常上皮细胞中核心肽被糖链遮蔽且低表达，肿瘤细胞糖基转移酶活性升高导致糖基化不足，短侧链暴露隐藏的核心肽，从而触发自身抗体生成。此外，所有肿瘤均存在体细胞突变，以肿瘤蛋白p53（p53）突变为例，突变型p53蛋白活性丧失、稳定性升高，大量结构异常蛋白水解受阻并在体内蓄积，诱发自身抗体合成；蛋白的非典型翻译后修饰（如糖基化、甲基化、磷酸化、泛素化、乙酰化、瓜氨酸化、二磷酸腺苷核糖基化）也可引发免疫应答，可能形成新的抗原表位或增强自身表位与主要组织相容性复合体（MHC）、T细胞受体的亲和力。

2.2 免疫耐受缺陷

大多数恶性肿瘤中存在肿瘤浸润B细胞，肿瘤相关三级淋巴结构可促进B细胞活化、增殖与分化，提示局部自身免疫耐受被破坏。多项研究显示，黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌、肝细胞癌、胰腺癌等多种肿瘤患者的肿瘤组织中B细胞或浆细胞存在与生存率升高相关；这类B细胞可产生特异性自身抗体，识别肿瘤细胞表面或分泌的抗原，调控肿瘤细胞增殖，还可通过激活T淋巴细胞、刺激树突状细胞或阻断肿瘤细胞表面受体与配体连接，直接抑制肿瘤进展、预防复发或转移。

2.3 炎症微环境

肿瘤微环境中的炎症细胞与免疫调节物质可影响肿瘤生长与转移。持续性炎症状态可增加血管通透性，使大量TAAs暴露于免疫系统，诱导肿瘤患者产生大量TAAbs；同时炎症微环境释放大量活性氧与活性氮，造成细胞DNA损伤并灭活DNA修复酶，导致基因突变，进一步增强对应自身抗体的合成。

2.4 外泌体与免疫原性细胞死亡

肿瘤细胞释放至微环境中的外泌体携带肿瘤抗原，可被免疫系统识别为外来物质，引发体液与细胞免疫应答；胰腺肿瘤细胞分泌的外泌体富含膜联蛋白A1（ANXA1）、组蛋白H2A（H2AF）、丙酮酸激酶M2同工酶（PKM2）、热休克蛋白A8（HSPA8）等肿瘤抗原，可诱导特异性自身抗体生成。肿瘤治疗过程中，持续的免疫攻击、药物作用及基因组不稳定性导致肿瘤细胞坏死，释放的肿瘤抗原被免疫系统识别，刺激免疫应答并产生自身抗体，例如黑色素瘤患者接受颅内立体定向放射外科联合伊匹木单抗治疗后，体内可检出黑色素瘤抗原A3（MAGEA3）与PAS结构域包含蛋白1（PASD1）的自身抗体。

2.5 肿瘤来源“假蛋白”分子（Ig-CA）

Ig-CA是肿瘤细胞异常表达的非经典免疫球蛋白，虽与B细胞来源免疫球蛋白基本结构相似，但基因重排模式不同，常呈现异常糖基化及受限的可变区序列。Ig-CA不仅存在于肿瘤细胞胞质与细胞膜，还可分泌至细胞外空间，可直接促进肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭及凋亡抵抗等恶性行为，诱导炎症、介导免疫逃逸、激活血小板并参与肿瘤相关血栓形成，因此其主要作为致癌促进因子而非适应性免疫应答产物。宫颈癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、前列腺癌、食管癌、胰腺癌、膀胱癌、鼻咽癌等上皮源性恶性肿瘤，恶性纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤等软组织肿瘤，以及急性髓系白血病等血液系统恶性肿瘤中，常呈现Ig-CA高表达。

3 TAAbs在肿瘤发生发展中的作用

TAAbs在肿瘤发生、进展及预后预测中的功能存在差异，受自身抗体与抗原的协同或抑制作用、肿瘤微环境的共同影响。

3.1 抗肿瘤效应

3.1.1 中和信号通路

高水平TAAbs可结合肿瘤细胞表面的TAAs，有效阻断其介导的促肿瘤信号通路。抗HER2自身抗体可抑制HER2基因磷酸化及下游磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/PKB）信号通路，产生类似曲妥珠单抗的抗肿瘤效应，改善HER2过表达乳腺癌的预后；黏蛋白1（MUC1）过表达可通过MYC与核因子κB p65亚基（NF-κBp65）促进程序性死亡配体1（PD-L1）转录，介导肿瘤免疫逃逸并增强肿瘤细胞侵袭性，靶向异常O-糖肽表位的抗MUC1自身抗体可结合MUC1，阻断其免疫逃逸通路，抑制乳腺癌进展；肺泡横纹肌肉瘤中成纤维细胞生长因子8（FGF8）高表达，通过FGF8介导的血管生成与转移促进恶性生物学行为，血清抗FGF8自身抗体水平升高可抑制FGF8下游信号通路，进而抑制恶性生物学行为并提高患者生存率。

3.1.2 激活效应免疫细胞

TAAbs可通过Fc段与自然杀伤细胞、巨噬细胞表面的Fcγ受体结合，促进抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）；同时可启动补体系统，触发补体依赖的细胞毒性作用（CDC）。自身抗体-抗原复合物可被树突状细胞吞噬并交叉提呈给CD8⁺T细胞，刺激靶向肿瘤细胞的细胞免疫应答，抑制肿瘤进展。

3.2 促肿瘤效应

3.2.1 增强肿瘤细胞恶性生物学行为

胰腺癌中靶向膜联蛋白A2（ANXA2）、埃兹蛋白（EZR）、MutS同源物2（MSH2）、磷酸甘油酸激酶1（PGK1）、黏着斑蛋白（VCL）的自身抗体，与凋亡负调控、细胞迁移促进等恶性行为相关。

3.2.2 诱导免疫抑制

自身抗体的持续产生与慢性炎症反应可导致髓源性抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Tregs）等免疫抑制细胞浸润与活化，形成免疫抑制微环境，促进肿瘤免疫逃逸。

综上，TAAs及其诱导产生的TAAbs在调控细胞生长增殖、影响肿瘤微环境中具有重要地位，通过内源性凋亡信号、细胞加工、分解代谢、生长调控、糖皮质激素受体信号、缺氧反应及细胞结构改变等多种机制，发挥抗肿瘤或促肿瘤的双重效应。

4 TAAbs在肿瘤诊疗中的作用

4.1 肿瘤早期检测的生物标志物

各系统肿瘤均可刺激自身抗体生成，这类抗体在类型与数量上的多样性是其用于肿瘤早期诊断的基础。研究显示，外周血中TAAbs的变化可在临床症状出现前5年检出，例如肺癌中TAAbs最早可在影像学检出前7.2年（中位3.5年）或临床症状出现前8.4年（中位4.2年）检出，肝癌、卵巢癌、结直肠癌、食管癌中也观察到类似规律。此外TAAbs在血液中稳定且持续存在，免疫系统的信号放大能力可使血清自身抗体水平显著高于抗原水平，作为肿瘤早期诊断生物标志物的效能优于血清肿瘤抗原。目前肿瘤相关抗原自身抗体的联合检测是研究重点，还可将自身抗体与TAAs、microRNAs等其他生物标志物联合检测。

肺癌TAAbs用于早期诊断的研究已相对成熟，肺癌相关EarlyCDT-Lung自身抗体组合已在欧美地区临床推广，中国研发的7种自身抗体检测试剂盒已获国家食品药品监督管理局（CFDA）批准，在部分医院用于临床检测。后续研究显示，联合检测抗Gremlin 1（GREM1）、抗高迁移率族蛋白框3（HMGB3）、抗PC4和SFRS1相互作用蛋白1（PSIP1）用于肺癌早期诊断的曲线下面积（AUC）达0.833，灵敏度73.39%、特异度86.55%；联合检测抗GREM1、抗HMGB3、抗ZW10相互作用蛋白（ZWINT）、DNA拓扑异构酶Ⅱα（TOP2A）与PSIP1的AUC为0.808，灵敏度70.16%、特异度87.39%，两组诊断效能无统计学差异。乳腺癌相关的Videssa Breast检测也已商业化，研究显示联合检测CCAAT/增强子结合蛋白α（CEBPA）、中心体蛋白55（CEP55）、GATA结合蛋白3（GATA3）、Harvey大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（HRAS）、Patched 1（PTCH1）、v-ral猴白血病病毒癌基因同源物A（RalA）可有效区分乳腺癌与乳腺良性疾病，灵敏度71.2%、特异度90.2%；对50岁以下女性Ⅰ-Ⅱ期乳腺癌的早期检测灵敏度为72.3%、特异度为90.8%。卵巢癌中糖类抗原125（CA125）联合抗CA125自身抗体可将诊断灵敏度提升至94.7%、特异度提升至78.2%；p53与p62自身抗体被认为是肝细胞癌进展早期监测的潜在生物标志物；联合检测抗p53、人宫颈癌基因（HCCR）、MYC癌基因（C-myc）、微管相关蛋白D2（MDM2）在食管鳞状细胞癌中的诊断一致性约为72%，而联合HCCR、C-myc、MDM2与microRNAs（miR-21、miR-223、miR-375）的诊断一致性可达81%。

4.2 在肿瘤治疗、预后评估及疗效评价中的应用

研究日益表明TAAs可作为免疫治疗的潜在靶点，肿瘤患者针对这些抗原产生特异性自身抗体的机制，为难治性肿瘤的新疗法开发提供了重要参考。ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌患者已从靶向MUC1的肿瘤疫苗脂质体BLP25（L-BLP25）中获得临床获益，靶向HER2/neu的单克隆抗体也为HER2阳性乳腺癌患者带来了良好临床结局。

TAAbs可作为多种肿瘤预后评估的标志物，用于评价肿瘤进展、复发、转移及生存情况，涵盖乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、肝细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、食管鳞状细胞癌、黑色素瘤等。其中p53自身抗体的研究最为深入：研究显示p53自身抗体与肝细胞癌患者总生存期延长相关；血清p53自身抗体水平与食管癌的组织学分级、临床分期、淋巴结转移显著相关，也可作为食管癌患者放疗前后疗效评估的指标；胃癌患者血清p53自身抗体阳性与不良预后显著相关；乳腺癌患者血清B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）与p53自身抗体同时升高提示预后更差；非小细胞肺癌患者术后无进展生存期与总生存期可由p53自身抗体水平预测，抗体水平越高结局越差。包含p53、乳腺癌易感蛋白2（BRCA2）、HuD、三结构域蛋白21（TRIM21）、纽约食管鳞状细胞癌1（NY-ESO-1）的自身抗体谱，可有效预测晚期肺癌患者的免疫治疗疗效与生存情况。

免疫检查点抑制剂（ICIs）是当前肿瘤免疫治疗的重要方向，现有文献显示多种自身抗体与PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗的疗效及预后相关，在非小细胞肺癌中尤为突出。多项研究表明，NY-ESO-1、X抗原家族成员1（XAGE1）、p53的肿瘤相关自身抗体阳性，与接受纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌患者更长的无进展生存期、更高的客观缓解率相关。针对CTLA-4单克隆抗体治疗的疗效评估与预后预测研究，目前主要关注NY-ESO-1自身抗体，该抗体可能是晚期黑色素瘤患者CTLA-4单克隆抗体治疗反应的重要预测指标。

近五年实体瘤研究中，TAAbs在早期诊断、预后预测、疗效评估中的应用占比最高，肺癌相关研究最为成熟，多数聚焦于由p53、蛋白基因产物9.5（PGP9.5）、性别决定区Y框蛋白2（SOX2）、G抗原7（GAGE7）、GAGE家族成员U4-5（GUB4-5）、黑色素瘤抗原家族A1（MAGEA1）、癌/睾丸抗原（CAGE）组成的7种TAAbs组合，也有研究报道TAAbs与其他肿瘤标志物联合的诊断效能。当前研究热点还包括将年龄、性别或其他高危因素与TAAs、TAAbs等生物标志物结合，利用机器学习算法构建各类诊断风险模型。此外，除IgG类自身抗体外，IgM等其他免疫球蛋白类型及IgG亚型在肿瘤诊疗中的应用也逐渐受到关注。

5 TAAbs的发展前景与挑战

TAAbs在肿瘤早期诊断、动态监测、预后评估中具有高特异性、长期稳定性、可早期检出等独特优势，但临床转化仍受限于灵敏度有限、肿瘤特异性不足、个体异质性影响大、实时疗效评估与复发监测难度大等问题。另一方面，受检测方法、样本量、研究终点选择、患者及肿瘤异质性的差异影响，当前TAAbs研究结果异质性显著，缺乏标准化解读与大规模多样人群的前瞻性验证研究。基于对TAAbs生物学特征、检测技术及临床研究现状的系统分析，研究人员提出以下三个最具前景且可行的未来研究方向：

5.1 构建多组学整合的TAAbs图谱，实现精准肿瘤分型与预警

不同肿瘤类型中TAAbs的阳性率普遍仅为10%-30%，多项研究证实自身抗体联合检测（包括自身抗体组合或与其他肿瘤标志物联合）可显著提升灵敏度。此外多数TAAbs不具有肿瘤特异性，阳性仅提示肿瘤存在，无法实现精确定位与分型，仍需影像学检查、病理活检等确认。受自身免疫性疾病具有特征性自身抗体谱的启发，不同肿瘤类型甚至同一肿瘤的不同分子亚型，应呈现特定的TAAbs组合谱。未来研究可整合高通量蛋白芯片、噬菌体展示技术与临床多组学数据（基因组、转录组、蛋白质组），构建覆盖多种肿瘤的TAAbs“超级图谱”，通过筛选大样本队列（包括前瞻性筛查队列）鉴定高灵敏度、高特异度的TAAbs组合，用于早期预警、肿瘤定位与分子分型，突破当前TAAbs方法无法精确定位的局限，开发基于外周血的无创、低成本、高覆盖早期筛查工具，尤其适用于无症状高危人群的定期筛查。

5.2 分析TAAbs亚型的动态演变，提升治疗监测与免疫干预价值

当前自身抗体亚型研究主要聚焦于IgG，但有文献显示IgA是早期卵巢癌最常见的亚型，IgG与IgM更多见于晚期阶段。不同抗体亚型在黏膜免疫、补体激活、ADCC效应、半衰期方面存在显著差异，可能反映肿瘤进展过程中免疫应答类型的转变。鉴于TAAbs半衰期较长（7-30天），其对肿瘤负荷短期变化的反映不够敏感，而亚型转换可能提供更动态的信息。因此未来可开展前瞻性纵向研究，系统分析不同肿瘤类型、不同分期中TAAbs的亚型分布（IgA、IgG1-4、IgM、IgE等）及其与肿瘤负荷、治疗反应的相关性，建立基于亚型比例或转换时间的动态监测模型，用于实时疗效评估与复发预测；同时探索诱导或阻断特定TAAbs亚型的免疫干预策略（如疫苗或抗体治疗），为靶向B细胞或浆细胞的新型免疫治疗提供生物标志物与靶点。

5.3 探索TAAbs-抗原免疫复合物及其与肿瘤微环境的相互作用，揭示其在疾病进展与保护中的双重角色

当前研究主要关注游离TAAbs，而肿瘤抗原与自身抗体形成的免疫复合物可通过Fc受体介导的信号通路影响肿瘤相关巨噬细胞、树突状细胞及补体系统，发挥促肿瘤与抗肿瘤双重效应。通过研究TAAbs-抗原免疫复合物，阐明其对抗原提呈、免疫细胞极化、肿瘤血管生成的特异性影响，有望发现新的治疗靶点。同时TAAbs-抗原免疫复合物整合了自身抗体与抗原的双重信息，可同时反映免疫应答状态与肿瘤负荷，有望克服TAAbs在实时监测中的局限性。

综上，TAAbs检测是肿瘤诊疗中具有潜力的辅助工具，但其临床应用仍面临诸多障碍，需进一步深入研究。