在不考虑放射性碘在格雷夫斯病（Graves’ disease）患者体内吸收的情况下，基于体积的初步优化方法用于计算放射性碘的剂量

《Frontiers in Endocrinology》：Preliminary volume?based optimization of radioactive iodine dose without radioactive iodine uptake in Graves’ disease

　　**摘要**

**背景**：格雷夫斯病（Graves’ disease）的最佳放射性碘（RAI）剂量仍然存在争议。传统的计算剂量方案需要放射性碘摄取（RAIU）检测，而经验性的固定剂量策略则可能导致治疗不足或过度治疗。尽管每克甲状腺组织的活性提供了一种与摄取无关的方法，但体积特定的最低有效剂量和功能结果尚未得到充分定义。本研究旨在确定在不同甲状腺体积分类中实现≥75%缓解所需的最小RAI活性，识别与最高甲状腺功能正常缓解相关的活性，并评估剂量增加是否会导致治疗相关不良事件。

**方法**：这项回顾性研究包括了2022年8月至2024年8月期间在泰国一家三级医院接受初次单次剂量RAI治疗的236名格雷夫斯病患者。通过超声检查将甲状腺体积分为<25克、25–49.9克、50–74.9克和≥75克三组。给予的活性被分为<0.30 mCi/g、0.30–0.39 mCi/g、0.40–0.49 mCi/g、0.50–0.59 mCi/g和≥0.60 mCi/g五组。在6个月时评估治疗结果和不良事件。

**结果**：实现≥75%缓解所需的最小活性随甲状腺体积增加而增加：对于<25克的甲状腺，需要0.30–0.39 mCi/g（90%），对于25–49.9克的甲状腺，需要0.40–0.49 mCi/g（77%），对于50–74.9克的甲状腺，需要0.50–0.59 mCi/g（100%）。在≥75克的甲状腺中，没有活性能够实现≥75%的缓解，最高仅为45%。在所有体积组中，最低活性下的甲状腺功能正常率最高，而剂量增加反而增加了甲状腺功能减退的发生率，同时并未改善总体缓解率。不良事件较少见（5.5–7.6%），且大多较轻微。较高的活性与更频繁的中度颈部疼痛相关，给予的活性与总不良事件之间有强烈的正相关（r = 0.82, p = 0.089）。

**结论**：本研究表明，基于体积分层的放射性碘剂量是一种有效且实用的方法，可以替代传统的24小时RAIU剂量测定方法。根据甲状腺体积调整活性可以预测缓解率，同时避免了摄取检测的繁琐程序。剂量-反应关系也强调了在疗效与避免过量毒性之间取得平衡的必要性。总体而言，这种个性化的、基于体积的策略为优化放射性碘治疗提供了一个可扩展且高效的框架，特别是在资源有限的情况下。

**引言**
格雷夫斯病是全球最常见的甲状腺功能亢进症原因，也是心血管疾病、代谢功能障碍和生活质量下降的重要因素。其主要治疗策略包括抗甲状腺药物、甲状腺切除术和放射性碘（RAI）治疗（1），其中RAI在许多地区是一种广泛使用、成本效益高且持久的治疗选择（1, 2）。尽管已经临床应用了几十年，但确定RAI活性的最佳方法仍存在争议。传统的计算剂量协议结合了24小时放射性碘摄取（RAIU）检测和甲状腺大小估计来个性化治疗（1, 3）。然而，基于RAIU的剂量估计因操作复杂性、机构间差异和缓解率不稳定而受到限制（4–6）。相比之下，经验性的固定剂量策略（通常为10–15 mCi）虽然操作简单，但经常导致治疗效果不一，可能对大型甲状腺治疗不足或对小型甲状腺治疗过度，从而增加永久性甲状腺功能减退和其他辐射相关不良事件的风险（7–10）。新兴证据表明，根据每克甲状腺组织计算的RAI活性提供了一种基于生理学的剂量策略，无需进行RAIU检测即可实施。最近的回顾性研究确定了与超过85%缓解率相关的普遍阈值（例如≥0.4 mCi/g）（11）。然而，对所有患者应用统一的每克活性阈值可能无法充分考虑到基线甲状腺体积的差异，特别是在甲状腺明显增大的患者中，这些患者的治疗反应性较低（12, 13）。此外，尽管缓解通常通过生化指标定义，但甲状腺功能正常与医源性甲状腺功能减退的功能结果在临床上非常重要，因为过高的活性可能增加永久性甲状腺功能减退和终身甲状腺激素替代的风险。关于不同甲状腺体积类别下最低有效RAI活性的证据仍然有限，目前尚不清楚超出治疗阈值的剂量是否有助于优化缓解率或反而会增加治疗相关不良事件。

因此，本研究旨在改进RAI剂量方案，以优化格雷夫斯病的最终治疗效果，特别是通过绕过RAIU测量的要求。主要目标是确定在不同甲状腺体积分类中维持≥75%缓解所需的最小RAI活性。次要目标是确定既能最大化甲状腺功能正常结果又能降低医源性甲状腺功能减退风险的最佳剂量。最后，本研究评估了给予的RAI活性与治疗相关不良事件发生率之间的剂量-反应关系。

**材料与方法**
**患者选择**
这项回顾性队列研究评估了2022年8月至2024年8月在泰国Burapha大学医院接受初次单次剂量放射性碘（RAI）治疗的格雷夫斯病患者的临床记录。从医院的电子健康记录系统中提取了包括基线人口统计学数据、甲状腺体积、给予的RAI活性、不良事件概况和治疗后缓解率在内的综合数据集。如果患者临床数据不完整、有既往RAI治疗或甲状腺切除术史、记录显示不依从、无法安全停用已知会影响RAI摄取的药物（1, 3）、同时患有甲状腺癌、在RAI治疗前接受过甲状腺手术，或接受过除抗甲状腺药物以外的辅助治疗（如草药或经皮乙醇注射），则将其排除在研究之外。该研究获得了Burapha大学伦理委员会的批准（标识符编号：HS099/2567）。

**甲状腺大小评估**
甲状腺尺寸通过颈部超声图像获取，并由经过认证的诊断放射科医生解读。甲状腺体积使用Chanoine等人（1991年）验证的标准椭球体公式计算（体积 = 深度 × 长度 × 宽度 × π/6），从而得出估计的甲状腺重量（14）。为了分析目的，甲状腺大小被分为<25克、25至50克、50至75克和≥75克四组。

**患者准备和治疗**
为了优化放射性示踪剂的摄取，所有患者都被要求在RAI治疗前3至5天内停止服用抗甲状腺药物（甲巯咪唑或丙硫氧嘧啶）。该队列中没有患者接受过碘化钾治疗。对于之前接触过高碘物质（包括卢戈尔溶液或含碘造影剂）的患者，RAI治疗至少推迟了4周。此外，所有患者都被要求在RAI治疗前至少一周严格遵守低碘饮食，避免食用高碘食物（如海鲜、鱼露和加碘盐）。对于疑似患有甲状腺相关眼病的患者，在治疗前接受了眼科医生的全面评估；所有绝经前的女性患者在治疗当天进行了常规妊娠检测。

**给予的RAI活性**
给予的RAI活性主要根据估计的甲状腺重量和临床紧急情况确定，未进行24小时RAIU检测。对于病情紧急的患者（如甲状腺危象、甲状腺毒性周期性麻痹或严重心血管疾病），优先选择较高的活性/克比率。对于甲状腺显著增大的患者，机构规定的最大剂量限制为30 mCi/g，这影响了实际可给予的剂量/克比率。为了评估剂量-反应关系，给予的每克甲状腺组织的活性被分为<0.30 mCi/g、0.30–0.39 mCi/g、0.40–0.49 mCi/g、0.50–0.59 mCi/g和≥0.60 mCi/g五组。治疗后，所有患者都被要求至少严格遵守标准的辐射安全协议一周。

**结果测量**
RAI治疗后6个月，通过面对面门诊访问或电话随访系统地评估了临床和生化治疗结果。治疗效果分为疾病持续存在或缓解。疾病持续存在的标准是促甲状腺激素（TSH）水平被抑制，同时血清游离甲状腺素（FT4）和游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）正常，以及仍需服用抗甲状腺药物（ATDs）。缓解定义为达到甲状腺功能正常或甲状腺功能减退状态。甲状腺功能正常的特点是TSH、FT4和FT3水平恢复正常，无需服用ATDs或甲状腺激素替代治疗；而甲状腺功能减退则表现为血清FT4和/或FT3水平低，同时TSH水平升高，或者患者已开始接受甲状腺激素替代治疗。为了优化剂量，定义了≥75%的缓解率为临床可接受的治疗效果基准。在每个甲状腺体积组内，达到这一阈值的最低活性被确定为最低有效剂量。

**不良事件**
不良事件（不包括预期的治疗引起的甲状腺功能减退）被系统记录并分为三个严重程度等级。轻度事件定义为轻微的症状，可在1至2天内自行缓解，无需药物干预。中度事件需要短期药物治疗（3至5天）或一次门诊检查；而重度事件则需要长期药物治疗、持续医疗监督或住院治疗。

**统计分析**
使用标准描述性统计方法总结了本研究的基线人口统计学和临床特征。连续变量（如患者年龄、药物剂量、治疗持续时间、甲状腺体积和每克甲状腺组织的给予放射性碘活性）的分布是否正常，并以均值和标准差表示。分类变量（如患者性别、主要治疗指标、临床结果和不良事件发生率）以绝对频率和百分比表示。为了评估治疗效果，根据基线甲状腺体积和每克组织的给予活性将患者分为不同的亚组。使用皮尔逊卡方检验或费希尔精确检验分析了不同剂量组之间的缓解率、甲状腺功能正常率和不良事件发生率的差异。为所有比较分析，使用SPSS 28.0软件版本，双侧p值小于0.05被视为具有统计学意义。

**结果**
最初共评估了2022年8月至2024年8月期间就诊于核医学门诊部的268名甲状腺功能亢进患者。应用排除标准后，12名患者失访或联系不到，6名患者数据不足，5名患者无法停止影响RAI治疗的药物，5名患者曾接受过甲状腺手术，1名患者患有甲状腺癌。剩余的236名患者符合研究条件。患者平均年龄为39岁2个月，其中女性160名（67.8%），男性76名（32.2%）。211名患者（89.4%）被开具甲巯咪唑（MMI），平均剂量为每天13.6 ± 8.1毫克；25名患者（10.6%）被开具丙硫氧嘧啶（PTU），平均剂量为每天483.0 ± 303.0毫克。抗甲状腺药物治疗的平均持续时间为4年5个月。平均甲状腺体积为36.7 ± 27.1克。给予的RAI活性范围为每克甲状腺组织0.16至1.06 mCi，平均活性为0.42 mCi。患者平均随访时间为6个月15天。RAI治疗的主要指征包括药物无效（109名患者）、疾病复发（46名患者）、甲状腺毒性周期性麻痹（27名患者）、甲状腺危象（26名患者）、格雷夫斯眼病（5名患者）以及其他情况（如心脏病27名患者、中风5名患者、抗甲状腺药物副作用6名患者和 miscellaneous 原因2名患者）（表1）。

**表1**
| 特征 | 值 |
|--------------|-----------------------------|
| 年龄（岁：月） | 39:2 (12:5) |
| 性别，n (%) | 女性160 (67.5) | 男性77 (32.5) |
| RAI治疗前时间（年：月） | 4:5 (4:1) |
| 甲状腺体积（克） | 36.9 (27.2) |
| RAI活性（mCi/克） | 0.42 (0.14) |
| 随访时间（月） | 6:12 (0:23) |
| RAI治疗指征 | 药物无效109 | 疾病复发46 | 甲状腺毒性周期性麻痹27 |
| 甲状腺危象26 | 抗甲状腺药物副作用6 | 格雷夫斯眼病5 |
| 心脏病*27 | 中风5 | Miscellaneous 2 |
| # | 总计236 |

*心脏病包括心房颤动（AF）、Wolff–Parkinson–White综合征（WPW）、二联室性早搏、瓣膜性心脏病和单支冠状动脉疾病。 miscellaneous 指征包括肾梗死和肝硬化。中间体积（25.0–49.9克）的腺体需要更高的给药活性才能达到治疗效果，≥75%的治疗目标首先在0.40–0.49 mCi/g时实现（77%，26例中的20例），并在≥0.6 mCi/g时达到峰值（100%，3例中的3例）。在体积为50.0–74.9克的腺体中，最低有效活性进一步增加到0.50–0.59 mCi/g（100%，4例中的4例）。值得注意的是，在甲状腺肿大明显（≥75克）的患者中，治疗效果减弱，因为没有评估的放射性碘（RAI）活性达到≥75%的阈值；这一组中观察到的最大缓解率为45%（11例中的5例），在<0.3 mCi/g时（图1）。

图1：根据给药活性（mCi/g）和甲状腺大小类别分层的放射性碘（RAI）治疗后缓解率：（A）< 25.0克，（B）25.0–49.9克，（C）50.0–74.9克，以及（D）≥ 75.0克。

最佳放射性碘活性以实现甲状腺功能正常缓解

在对达到≥75%缓解率的患者进行二次分析时，功能结果根据给药放射性碘（RAI）活性而有所不同。在所有评估的腺体体积中，维持甲状腺功能正常的患者比例最高的是在最低有效RAI剂量下。在小腺体（<25.0克）中，甲状腺功能正常最为常见（44%，9例中的4例），在最低有效活性0.30–0.39 mCi/g时。剂量增加与甲状腺功能减退的发生率上升相关，相应的甲状腺功能正常率下降到0.40–0.49 mCi/g时为17%（24例中的4例），0.50–0.59 mCi/g时为31%（16例中的5例），以及≥0.60 mCi/g时为24%（21例中的5例）。同样，在中等体积（25.0–49.9克）的腺体中，最低有效剂量（0.40–0.49 mCi/g）使得25%（20例中的5例）的患者甲状腺功能正常，而增加到≥0.60 mCi/g则导致所有患者甲状腺功能减退。在大腺体（50.0–74.9克）中，唯一的有效活性水平（0.50–0.59 mCi/g）导致90%（10例中的9例）的患者甲状腺功能减退，只有10%（10例中的1例）保持甲状腺功能正常（图2）。

图2：根据给药RAI活性在每个甲状腺大小类别中的治疗后甲状腺功能结果（甲状腺功能减退和甲状腺功能正常）：（A）< 25.0克，（B）25.0–49.9克，以及（C）50–74.9克。

安全性和不良事件

所有剂量组中，治疗耐受性良好，不良事件的发生率始终较低。总不良事件的发生率从5.5%到7.6%不等，不同剂量组之间没有显著差异。大多数报告的事件轻微，分别发生在接受<0.30、0.30–0.39、0.40–0.49、0.50–0.59和≥0.60 mCi/g的患者中，比例为5.5%、5.7%、4.1%、3.3%和3.8%。中度不良事件较为罕见，仅在≥0.40 mCi/g的剂量下观察到一个。中度不良事件非常罕见，仅在≥0.40 mCi/g的剂量下发生，分别在0.40–0.49（1.4%）、0.50–0.59（3.3%）和≥0.60（3.8%）组中各报告了一例，而在<0.40 mCi/g的剂量组中没有观察到。没有任何剂量组记录到严重不良事件。不良事件的严重程度和具体类型根据剂量组的分布总结在表2中。

表2：不良事件

放射性碘活性（mCi/g）< 0.30 0.30-0.39 0.40-0.49 0.50-0.59 ≥ 0.60
轻度，N (%) 2 (3.7) 3 (5.7) 3 (4.1) 1 (3.3) 1 (3.8)
?颈部疼痛 12 10 1
?口干 10 20 0
?头痛 10 0 0
?加重甲状腺毒症 0 10 0
?颈部肿胀 0 0 10

RAI治疗后Graves病的不良事件

使用Spearman等级相关系数评估了RAI活性与不良事件百分比之间的关系。尽管观察到强烈的正相关（r = 0.82），但相关性未达到统计学显著性（p = 0.089，N = 5）。这些发现表明，更高的RAI剂量与不良事件率增加有关（图3）。

讨论

这项研究表明，通过严格根据体积分层来计算RAI活性，可以在不需要传统24小时RAIU测试的情况下实现高度可预测的缓解率。通过将最低有效活性与基线甲状腺体积相对应，我们建立了一个细致的剂量层次结构：0.30–0.39 mCi/g对于小于25.0克的腺体足够，可以实现>90%的缓解率，而中等（25.0–49.9克）和大（50.0–74.9克）腺体分别需要0.40–0.49 mCi/g和0.50–0.59 mCi/g的逐渐增加的活性，以可靠地超过75%的缓解率阈值。与此效果驱动的剂量增加相对应，我们的相关分析显示给药RAI剂量与治疗相关不良事件的发生率之间存在强烈的正相关（r = 0.82），尽管这未达到传统统计学显著性（p = 0.089）。

我们的发现为逐渐减少常规24小时RAIU研究的文献提供了重要的补充。最近的证据，特别是Mihailescu等人的2024年分析表明，可以在不进行预先摄取测试的情况下有效施用RAI，并确定0.4 mCi/g作为一个独立的治疗成功预测因子（85.9%的缓解率）（11）。同样，不依赖于甲状腺摄取的个性化剂量概念也实现了超过86%的缓解率（15）。虽然我们的数据支持这些方法的基本前提，但我们的体积分层结果表明，一个普遍的阈值可能缺乏针对异质性甲状腺体积所需的细致精度。通过实施基于体积的滑动比例，我们的方法防止了小腺体患者不必要的辐射暴露——这些患者在>0.3 mCi/g时就能实现优异的缓解率——同时减轻了大腺体（50.0–74.9克）的系统治疗不足，我们的数据表明这些腺体严格需要≥0.5 mCi/g才能确保治疗效果。

此外，这项研究挑战了传统计算剂量的持续临床实用性。传统的剂量学依赖于需要24小时RAIU评估的公式，然而评估这种方法的文献一致报告了从60%到90%不等的广泛缓解率（5, 13, 16–18）。这种变化可能是由于摄取动态的波动、检测器校准不一致性和机构协议的差异造成的。绕过RAIU测试不仅消除了这些生理和技术变量，还显著减少了后勤负担和医疗成本。因此，我们的体积分层模型在资源有限的环境中具有高度适用性，提供了一种简化的工作流程，同时不牺牲治疗效果（4–6）。在泰国以及许多中等收入国家，核医学基础设施主要集中在城市三级中心，只有21家公共设施服务于全国所有区域的75个省份。这意味着大多数省份缺乏专门的核医学设施，患者需要跨省界进行RAI治疗（19）。在传统的基于RAIU的方案下，这个过程必须进行两次，一次用于摄取测量，另一次用于治疗，给患者带来巨大的时间和经济负担。通过体积分层的方法省略RAIU步骤，将护理合并为一次访问，降低了成本并提高了可及性。因此，这一框架在东南亚和其他核医学资源有限的地区广泛适用（20）。

重要的是，我们的数据强调了固定剂量经验方法的固有生理限制（通常为10–15 mCi）。尽管它们在后勤上便利，但与计算策略相比，固定剂量通常与较低的缓解率相关（8–10）。尽管将固定剂量增加到20 mCi可以改善结果，但多项研究显示剂量-反应平台期，进一步的活性带来的收益减少但毒性增加（7–9），同时多项研究显示剂量-反应平台期，进一步的活性带来的益处微小但毒性增加（21）。我们的数据证实了这一平台期：因为门诊监管限制通常将给药量控制在大约30 mCi，所以甲状腺明显增大的患者（>75克）本质上接受的剂量-克比不足。因此，我们的模型划定了RAI效力的上限；甲状腺明显增大的患者表现出缓解率仅为45%，这与最近观察结果一致（12, 13）。对于这些病例，应优先考虑其他确定性干预措施，如甲状腺切除术或分次治疗策略。在初次RAI治疗后未缓解的患者中，后续治疗非常有效。在我们的队列中，63名患者中有59名在第二次RAI治疗后实现了甲状腺功能减退。三名患者继续接受低剂量甲巯咪唑治疗，一名患者需要第三次RAI治疗。这些发现支持了重复RAI作为初次无反应患者的有效策略的作用。

最终，这项研究表明，根据特定腺体体积校准最低治疗活性可以优化风险-收益比。不必要的剂量增加会加剧医源性毒性，包括放射性甲状腺炎（9, 22）、Graves眼病的加重（23）和意外的唾液腺损伤（24）。在这项研究中，给药活性与不良事件之间存在强烈的正相关（r = 0.82），尽管这未达到传统统计学显著性（p = 0.089），这可能反映了统计功效的限制。尽管如此，关联的强度和方向表明了剂量-毒性关系的临床意义，并提出了可能超过某一阈值的剂量进一步增加会不成比例增加发病率的可能性。这些发现强调了个性化、基于体积的剂量的重要性，以在最小化剂量相关不良后果的同时保持治疗窗口。

几个限制因素需要考虑。首先，回顾性设计本质上是基于历史临床数据的，对潜在未测量混杂因素的控制有限。其次，通过超声波估计甲状腺体积依赖于操作者，且本研究中未正式评估观察者之间的差异和观察者内部的差异。第三，尽管总体队列规模相当大，但根据基线甲状腺体积和给药活性进行分层导致最大腺体体积组的样本量较小，从而限制了甲状腺显著增大的患者的统计功效。最后，系统症状如心悸、腹泻或发热未包含在常规不良事件评估清单中，因为这些事件在Graves病患者的RAI治疗后很少见，未来的前瞻性研究应包括更全面的症状评估。

结论

这项研究支持一种基于体积分层的放射性碘剂量策略，无需依赖RAIU，作为Graves病中传统24小时RAIU基础剂量估计的有效和实用的替代方案。根据甲状腺体积调整给药活性，在定义的腺体大小类别中实现了可预测的缓解率，同时避免了RAIU测试的后勤和经济限制。观察到的剂量-反应模式，包括较高给药活性与不良事件之间的正相关，强调了保持治疗窗口的重要性。尽管较大腺体需要更高的活性才能实现缓解，但仔细校准似乎对于最小化剂量相关毒性是必要的。总体而言，这些发现表明，基于体积的个性化剂量框架可以提高放射性碘治疗的精度、可行性和可扩展性，特别是在资源有限的环境中。