综述：心脏修复中的乳酸化作用：关联与治疗机会

《Journal of Molecular and Cellular Cardiology Plus》：Lactylation in cardiac repair: Nexus and therapeutic opportunity

　　范国|玲梅李|舒娟徐|兰兰李|袁媛陈|嘉明高|泽鑫刘|静静赵|叶浩张|建华付
中国中医科学院西苑医院基础医学研究所，北京100091

**摘要**
乳酸化是一种由乳酸驱动的翻译后修饰，它直接修改组蛋白和非组蛋白上的赖氨酸残基，从而将能量代谢与表观遗传调控联系起来。其水平由细胞内乳酸的可用性以及特定的乳酸转移酶和去乳酸化酶动态调节，包括p300、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和sirtuin家族成员。乳酸化的功能意义在心血管疾病中日益受到重视，尤其是在心脏修复的背景下。乳酸化涉及心脏修复的多个方面，包括巨噬细胞极化、内皮-间充质转化、成纤维细胞激活和心肌细胞存活。心肌损伤后不同类型心肌细胞中乳酸化的失调表明，调节这一修饰途径的特定成分可能为影响修复结果提供治疗机会。本综述综合了目前关于乳酸化在心脏修复中细胞特异性功能及其调控网络的知识，旨在识别潜在的诊断标志物和治疗靶点。

**非标准缩写和首字母缩略词**
MCT（单羧酸转运蛋白）
lactyl-CoA（乳酸辅酶A）
AARS1/2（丙氨酰-tRNA合成酶1/2）
ATP（三磷酸腺苷）
AMP（一磷酸腺苷）
LDHA（乳酸脱氢酶）
APKM2（丙酮酸激酶M2）
CBP（CREB结合蛋白）
HBO1（组蛋白乙酰转移酶，结合ORC1）
HDACs（组蛋白去乙酰化酶）
NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）
SIRTs（sirtuin）
MI/R（心肌缺血/再灌注）
DPF2（双PHD指状结构2）
TRIM33（三部分基序含蛋白33）
BRG1（Brahma相关基因1）
α-MHC（α-肌球蛋白重链）
TGF-β（转化生长因子β）
EndoMT（内皮-间充质转化）
eNO（一氧化氮）
Cav1（Caveolin-1）

**1. 引言**
乳酸化是一种新的翻译后修饰，最初由赵等人发现在巨噬细胞中，其中乳酸驱动组蛋白修饰以调节细胞极化过程中的基因表达[1]。这一开创性发现从根本上将乳酸从一个单纯的糖酵解副产品转变为一种关键的信号分子，它协调转录程序[2]，从而确立了乳酸化作为连接糖酵解与细胞功能的代谢-表观遗传枢纽。随着高分辨率质谱技术的发展[3]、泛特异性和位点特异性乳酸化抗体的开发以及多组学技术的应用[4]，乳酸化已在多种组织和病理环境中被系统地识别出来。新兴证据表明，乳酸化在组织修复和再生中起着关键作用，特别是在心血管系统中[5]。在心肌梗死后微环境中，乳酸化已被证明参与巨噬细胞极化、内皮-间充质转化和成纤维细胞激活。

**2. 乳酸化的生化基础和调控网络**
乳酸化的特征是乳酸基团共价连接到底物蛋白的赖氨酸残基上。这种修饰通过两种不同的机制发生：酶促和非酶促途径，其水平动态响应细胞内乳酸浓度，从而将能量代谢与表观遗传调控直接联系起来[5]。乳酸化景观由三个核心组分决定：乳酸供体（主要是乳酸及其衍生物）、乳酸转移酶和去乳酸化酶。此外，称为“读取器”的效应蛋白能够特异性识别乳酸化残基，并通过调节染色质结构或蛋白质-蛋白质相互作用将这种修饰转化为功能结果（见图1）。这种“写入-擦除-读取”的模式已为其他组蛋白酰化所建立，为理解乳酸化在多种生物学环境中的动态调控和功能解码提供了概念框架。这些调控元素之间的平衡决定了乳酸化的位点特异性、化学计量比和动态性，从而将细胞代谢状态与下游生物过程联系起来。

**2.1. 乳酸代谢和乳酸辅酶A作为直接供体**
乳酸是乳酸化的主要前体。心肌梗死后，尽管通过经皮冠状动脉介入实现了心外膜再灌注，但微血管阻塞和无复流现象可能导致局部组织持续缺氧，使心肌细胞即使在再灌注后仍保持糖酵解代谢并产生乳酸。此外，边界区域的间歇性缺氧会进一步加剧这种代谢模式[6]。因此，即使在血管重建后，心肌细胞本身仍然是乳酸的重要来源。
在再灌注后的炎症阶段，大量 immune 细胞（尤其是中性粒细胞和炎症巨噬细胞）渗入受损的心肌，并表现出强烈的糖酵解依赖性。即使氧气相对充足，这些细胞也往往优先通过糖酵解产生 ATP，这种现象通常被称为有氧糖酵解或 Warburg 效应[7]。这种代谢偏向会在局部微环境中形成明显的乳酸梯度。因此，渗入的 immune 细胞不仅是炎症的关键介质，也是乳酸的主要来源，从而支持乳酸的积累并可能促进下游蛋白质的乳酸化[8],[9]。

细胞内乳酸池部分由单羧酸转运蛋白（MCTs）调节。MCT4 主要介导来自糖酵解细胞（包括激活的 immune 细胞和缺氧心肌细胞）的乳酸排出[10]，而 MCT1 有助于更多氧化型细胞（如存活的心肌细胞）吸收乳酸[11]。通过这种细胞间的乳酸穿梭，建立了代谢耦合，以支持能量代谢并增加底物可用性，进而可能促进蛋白质的乳酸化。
对于酶促乳酸化，乳酸必须转化为乳酸辅酶 A（lactyl-CoA），作为乳酸转移酶的直接供体。最近的研究已鉴定出能够催化这种转化的酶[12]。乳酸辅酶 A 的水平由乳酸的可用性和 CoA 代谢之间的平衡决定，并在丙酮酸分支点与乙酰辅酶 A 竞争。这种竞争将细胞能量状态与乳酸化动态联系起来：在糖酵解条件下，丙酮酸优先转化为乳酸，增加乳酸辅酶 A 的可用性；在氧化条件下，丙酮酸以乙酰辅酶 A 的形式进入线粒体，限制乳酸辅酶 A 的产生[13]。值得注意的是，丙氨酰-tRNA 合成酶1/2（AARS1/2）被证明具有全局赖氨酸乳酸转移酶功能，利用乳酸和三磷酸腺苷（ATP）生成乳酸-一磷酸腺苷（lactyl-AMP），然后将其乳酸基团转移到赖氨酸残基上[14]。这一发现建立了乳酸代谢与蛋白质乳酸化之间的直接酶促联系，与 CoA 无关。同时，其他具有乳酸辅酶 A 合成酶活性的酶也被报道，尽管它们在心脏中的身份和组织特异性表达模式仍有待进一步研究[15]。
值得注意的是，包括乳酸脱氢酶 A（LDHA）和丙酮酸激酶 M2（PKM2）在内的多种调控乳酸生产和利用的代谢酶在非心脏环境中也被报道发生乳酸化[16],[17]。这一观察提出了反馈调节回路的可能性，这一想法仍有待在心脏中进行验证。

**2.2. 写入酶、擦除酶和读取器**
乳酸化的动态调控由一组作为写入酶、擦除酶和读取酶的酶和效应蛋白网络协调。p300 及其同源蛋白 CREB 结合蛋白（CBP）是最先被认为具有乳酸化酶活性的候选者之一。在首次系统识别组蛋白乳酸化的开创性研究中，细胞内乳酸水平升高与组蛋白乳酸化水平增加相关，且发现 p300 能够使用乳酸辅酶 A 作为酰基供体在体外系统中催化组蛋白乳酸化[1]。从功能关联到直接催化证据的关键步骤来自体外重组实验，确定了组蛋白乙酰转移酶结合 ORC1（HBO1）是一种真正的组蛋白乳酸转移酶。使用纯化的 HBO1、组蛋白底物和乳酸辅酶 A 作为供体，该研究表明 HBO1 直接催化乳酸基团转移到组蛋白 H3 的赖氨酸 9 上，这种活性可以通过催化位点突变被消除[18]。AARS1 和 AARS2 被鉴定为赖氨酸乳酸转移酶，通过依赖 ATP 的两步反应发挥作用，首先激活 L-乳酸形成乳酸-AMP 中间体，然后将乳酸基团转移到蛋白质底物的赖氨酸残基上[14]。独立的研究进一步将 AARS1 表征为乳酸响应型乳酸转移酶，提供了乳酸-AMP 中间体的证据，并证明了包括 p53 在内的底物蛋白的乳酸化[19]。这一平行途径提供了机制上的见解，说明在乳酸辅酶 A 供应有限的情况下如何发生强健的乳酸化，表明哺乳动物细胞采用多种酶促策略来安装乳酸化。
去乳酸化酶从修饰的赖氨酸上去除乳酸基团，使乳酸化能够动态且可逆地被调控。鉴于乳酸化与其他赖氨酸酰化的化学相似性，经典的赖氨酸去酰化酶家族（即组蛋白去乙酰化酶 HDACs 和 sirtuins）早期就被提出作为这种修饰的候选擦除酶。随后对整个 HDAC 家族的系统酶学筛选确定 I 类 HDACs（HDAC1、HDAC2 和 HDAC3）在体外具有最强的组蛋白去乳酸化活性，HDAC1 和 HDAC3 在细胞中表现出一定程度的位点选择性调控能力[20]。同时，多种依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的 sirtuins 在细胞水平上被验证为功能性去乳酸化酶，包括 sirtuin 2（SIRT2）和 sirtuin 1/sirtuin 3（SIRT1/SIRT3）轴，每种都显示出包含组蛋白和非组蛋白乳酸化靶点的不同底物谱[21],[22]。Sirtuin 6（SIRT6）也通过体外和细胞证据显示出组蛋白去乳酸化活性，表明核内去乳酸化酶网络仍在扩展[23]。值得注意的是，最近的生化研究表明某些 I 类 HDACs 在特定反应条件下可能表现出双向反应性，这意味着它们对乳酸化动态的净效应可能依赖于细胞环境[20]。

**3. 乳酸化在心脏修复中的细胞特异性功能**
由多种原因引起的心肌损伤会诱导代谢重编程，其中糖酵解通量的增加是一个一致观察到的特征。由此产生的乳酸积累驱动蛋白质乳酸化的增加，这种修饰最近被揭示为细胞代谢与功能结果之间的关键联系。通过其对基因表达、蛋白质功能和细胞间通信的影响，乳酸化参与了心肌修复过程的几乎所有方面，从最初的炎症反应到血管生成、纤维化和心肌细胞存活。不同细胞类型中的代谢重编程和乳酸积累模式不同，导致心肌细胞群体中形成不同的乳酸化景观，每种都以独特的方式促进心脏修复的协调进行。

**3.1. 心肌细胞**
在心肌缺血/再灌注（MI/R）中，糖酵解的上调和随后的乳酸积累已被证明可以促进组蛋白乳酸化，从而修复与损伤反应相关的基因表达程序。MI/R 诱导的糖酵解通过组蛋白乳酸化上调 TRPM7 通道的转录，这种效应可以通过糖酵解抑制来减弱，为代谢与应激基因激活之间的分子联系提供了机制证据[27]。同时，功能性蛋白质的乳酸化直接参与心肌细胞死亡的调控。LDHA 可以在 NLRP3 炎症小体的 K245 位点诱导乳酸化，增加其稳定性，从而在缺氧/复氧模型中加剧心肌细胞的焦亡，最终加重 MI/R 损伤[27]。然而，乳酸化不仅仅是病理信号；维持心肌细胞中的有氧糖酵解稳态和保持组蛋白 H3 乳酸化水平可能反而与减轻心肌 MI/R 损伤相关，突出了这种修饰的情境依赖性[28]。
降低乳酸化可缓解压力 overload 引起的心肌肥大和纤维化，而增强乳酸化则会加剧心室重塑。从机制上讲，乳酸依赖性富集 H3K18la 在 TGFB2 启动子区域可上调 TGFB2 表达并激活 PI3K/AKT/mTOR 信号轴，其中 p300 和 GCN5 在此过程中担任候选酰基转移酶[29]。同时，α-肌球蛋白重链（α-MHC）上的 K1897 位点乳酸化对于维持 α-MHC 与原肌球蛋白的相互作用以及肌节完整性至关重要[30]。该位点乳酸化的丧失会损害心肌结构和功能，加重心力衰竭，而通过钠乳酸补充或抑制乳酸输出增加细胞内乳酸水平可以促进这种修饰并改善心力衰竭表型，其中 p300 和 SIRT1 分别充当 α-MHC 的酰基转移酶和去乳酸化酶。
新兴证据表明，向糖酵解的代谢逆转——即从成熟的氧化表型转变——是心肌修复和再生的促进事件。这种代谢重塑不仅满足了增殖的生物合成和能量需求，还提高了乳酸的可用性，从而将乳酸化作为代谢-表观遗传的接口。来自成人心肌梗死模型的因果研究表明，琥珀酸脱氢酶抑制可以诱导代谢重编程并增强心肌细胞的增殖和再生[31]。类似地，HMGB2–MTA2–HIF-1α 轴通过增强糖酵解驱动细胞周期重新进入和心脏修复[32]。在表观遗传水平上，乳酸通过组蛋白乳酸化将代谢与转录联系起来，例如，12-HEPE 补充剂通过 Hippo 通路增强糖酵解并富集 H3K18la，从而激活细胞周期基因程序以促进心肌细胞增殖[33]。重要的是，乳酸化的功能结果取决于具体目标和环境背景：在有利条件下，它支持再生过程；而在病理重塑过程中，它则可能促进促肥大和纤维化转录网络的形成。这两种双重作用强调了在任何针对乳酸化的治疗策略中，实现时空精确、部位特异性的靶向的必要性（图2）。下载：下载高分辨率图像（176KB）下载：下载全尺寸图像

图2. 乳酸化在心肌细胞损伤和再生中的作用。

3.2. 成纤维细胞/肌纤维细胞
最近的进展形成了一个层次模型，指出损伤后的纤维化重塑不仅由炎症或转化生长因子-β（TGF-β）信号传导决定，还受到成纤维细胞内源性糖酵解重编程、富含乳酸的微环境以及通过乳酸化发生的表观遗传修饰的共同驱动（图3）。下载：下载高分辨率图像（108KB）下载：下载全尺寸图像

图3. 糖酵解重编程和乳酸化驱动纤维化过程中的成纤维细胞激活。
在成纤维细胞内部，PFKFB3同时扮演着启动子和维持者的角色。在心肌梗死早期，其表达水平升高，抑制该基因可减弱促纤维化表型[34]。从机制上讲，OTUD4通过去泛素化作用稳定PFKFB3，从而维持持续的糖酵解活性，巩固肌纤维细胞的纤化程序[35]。这一内在代谢途径与外源性乳酸供应相耦合。乳酸不一定来源于心肌纤维细胞本身；研究表明，暴露于锑等环境毒素可增强心肌细胞的糖酵解和乳酸积累，通过TGF-β/Smad2/3通路以旁分泌方式诱导成纤维细胞激活[36]。使用2-脱氧-D-葡萄糖系统性地抑制糖酵解进一步证实了糖酵解上调对梗死后纤维化的重要性[37]。
更为关键的是， atrial疾病模型的研究显示，PFKM驱动的乳酸过量产生会诱导心肌纤维细胞中p300依赖性的H3K18乳酸化，进而上调TGF-β1的转录[38]。这种机制将短暂的代谢应激转化为更稳定的染色质水平的变化。在系统层面，YAP驱动的糖酵解不仅促进纤维化，还通过CSF1介导的巨噬细胞扩增放大纤维炎性反应。这伴随着成纤维细胞谱系特异性的改变，以及向SOX9骨/软骨祖细胞状态的转变，表明糖酵解重编程可能同时促进免疫反应的放大和细胞状态的转变[39]。

3.3. 免疫细胞
在心肌损伤后的修复过程中，免疫细胞执行清除、炎症消退和组织重塑等多种功能。中性粒细胞主要在清除和炎症放大阶段发挥作用，决定了炎症的高峰、微血管损伤以及继发性损伤的风险；而单核细胞和巨噬细胞则贯穿整个过程，参与清噬作用和炎症消退，并通过促血管生成效应及调节成纤维细胞激活和细胞外基质沉积来影响瘢痕质量与长期重塑。
新兴证据表明，损伤后免疫细胞中的糖酵解重编程并非均匀发生。中性粒细胞本身具有较高的糖酵解活性；进一步增强糖酵解通常会伴随NETosis（中性粒细胞释放DNA和颗粒）的发生，可能导致炎症持续和微血管损伤。相比之下，巨噬细胞表现出更高的阶段性可塑性：在炎症阶段呈现糖酵解表型，在炎症消退和修复过程中逐渐重新平衡。其与乳酸相关的表观遗传变化主要表现为促进修复相关功能的转录程序，包括抗炎和促血管生成基因的激活。
多项心肌损伤模型一致显示，在急性炎症阶段，免疫细胞的糖酵解活性增强，乳酸化水平升高（表1）。表1中部分条目仅由一项研究支持，但目前已有更多研究同时量化了同一系统内的代谢流、内源性乳酸产生与外源性乳酸摄取的相对贡献，或建立了乳酸化动态与炎症消退、微血管灌注和纤维化等关键修复终点之间的因果关系。因此，不应简单概括乳酸或乳酸化的作用时间和方向性效应，而应从细胞类型和阶段角度进行分层分析，以明确其对特定修复过程的贡献。

表1. 研究免疫细胞在心脏修复过程中乳酸化作用的研究总结

| 损伤类型 | 免疫细胞类型 | 机制 | 反映的心肌修复方面 |
|------------------|------------------|--------------------------------------|
| 心肌梗死（MI）/ 心肌损伤后 | 单核细胞/巨噬细胞 | 早期AMI后，远端单核细胞中组蛋白乳酸化升高，促进修复/促血管生成基因转录程序的激活 |
| 心肌梗死/ 心肌损伤后 | 中性粒细胞 | 损伤后中性粒细胞中蛋白质乳酸化增加，关键位点为S100a9K26la；DLAT被认为直接催化S100a9乳酸化，增强中性粒细胞迁移/炎症效应，加剧心脏功能障碍 |
| 心肌梗死/ 心肌损伤后 | 中性粒细胞 | 乳酸驱动中性粒细胞中MICU3转录激活/稳定，促进NETosis；NETs进一步损伤冠状微血管内皮 |
| 微血管损伤 | PLOS ONE | PFKFB3介导的糖酵解重编程促进CXCR4高表达中性粒细胞的动员/招募，加剧心肌梗死炎症性心肌损伤 |
| 糖尿病性心肌病 | 心血管糖尿病病学 | 增强的心肌细胞MCT4相关乳酸外排促进促炎渗透和心肌损伤；MCT4抑制可逆转这一效应 |
| 脓毒症诱导的心肌病 | 自然通讯 | 运动诱导的乳酸通过p300/HDAC2调控的单核细胞中H3K18la升高，建立训练有素的免疫表型，恢复心脏免疫稳态，改善心脏功能 |
| 心肌梗死/ 心肌损伤后 | 心血管治疗 | 外源性乳酸促进巨噬细胞向M2抗炎/修复表型极化，改善心肌梗死后的心脏功能 |
| 心肌梗死/ 心肌损伤后 | 欧洲心脏杂志 | MI/R诱导单核细胞/骨髓来源巨噬细胞的先天免疫，维持对后续脂质刺激的高反应性，加速动脉粥样硬化；提示心肌梗死后存在炎症记忆 |

3.4. 内皮细胞
心肌损伤后的内皮修复是一个动态过程，受到微血管灌注、组织水肿和免疫细胞迁移的相互作用影响。内皮细胞不仅是结构上的通道，还作为代谢转换器，将局部应激信号转化为修复结果。与其他大多数细胞类型相比，内皮细胞更依赖糖酵解来满足快速激活和迁移的需求，因此糖酵解上调是应对缺血或炎症的适应性反应的标志。
与内皮功能相关的代谢输入可分为三类：首先，内皮细胞糖酵解流的变化为迁移、新生血管 sprouting 和管腔形成提供能量和生物合成支持，从而塑造缺血边缘区的血管空间结构[46]；其次，受伤微环境中外源性乳酸的可用性及其通过单羧酸转运蛋白的摄取使乳酸不仅作为代谢副产物，还作为能够重编程内皮转录的信号分子[47]；最后，乳酸化事件的沉积和放大将短暂的乳酸暴露转化为蛋白质功能或表观遗传状态的持久改变[48]。
这些输入共同影响三个可跨不同损伤环境传递的修复结果：首先是内皮屏障和炎症调控，决定了渗漏程度、水肿和白细胞迁移[6]；其次是血管生成和成熟，决定了血管密度增加是否转化为具有功能的、可灌注的微血管[48]；最后是内皮向间充质转变（EndoMT），这一过程将毛细血管稀疏与纤维化联系起来，使内皮从修复促进者转变为不良修复的参与者[49]。
重要的是，相同的代谢输入在不同的微环境下可能导致相反的结果：在低氧边缘区，增强糖酵解可能主要促进血管生成[50]；而在TGF-β、机械应力或慢性炎症主导的条件下，同样的糖酵解变化可能伴随内皮向间充质转变[51]（图4）。同样，乳酸的摄取可能通过重塑内皮炎症和屏障行为影响免疫细胞谱系的分化及微血栓形成的风险，或作为乳酸化的底物，影响信号向转录因子或关键功能蛋白的传递，导致促血管生成与促纤维化路径的分化[52][53]。

因此，现有证据并不支持将乳酸或乳酸化简单地视为单一的有益或有害因素。实际上，修复的方向取决于特定时间窗口内哪些分子靶点接受了代谢输入，以及这些靶点如何整合到更广泛的细胞命运程序中。更细致的分析需要区分不同细胞类型和阶段下的代谢输入对具体修复过程的贡献。

图4. 乳酸化在心脏修复中的内皮响应

目前的研究并不支持乳酸或乳酸化具有单一的、普遍的有益或有害效果。相反，修复方向由特定时间窗口内哪些分子靶点接受代谢输入以及这些靶点如何整合到更广泛的细胞命运程序中决定。在更细致的层面上，最大的挑战在于缺乏直接证明代谢输入与内皮细胞尖端（tip）与基底（stalk）细胞命运决策之间因果关系的证据。大多数研究依赖于血管密度或内皮面积等终点指标，这些指标无法区分代谢重编程是增强了尖端细胞的导向、改变了基底细胞的增殖和管腔扩张，还是破坏了周细胞覆盖，从而产生了功能不良的血管[54][55][56][57]。一个更紧迫的问题是：在相同的乳酸负荷下，是什么决定了内皮细胞是趋向于尖端-基底分化并完成血管生成，还是走向内皮向间充质转变并加速纤维化？这种命运分叉是否受到乳酸摄取强度、糖酵解流以及具体乳酸化靶点的组合效应的调控？本质上，尖端-基底研究中的空白反映了血管质量的问题，需要在同一系统中进行综合评估，并明确内皮代谢状态、乳酸化图谱和功能结果的动态变化。只有通过针对内皮细胞的遗传或药理学干预，才能确立这种因果关系。理解心肌修复中的代谢-乳酸-乳酸化轴，需要将这些信号与最终的血管灌注和稳定微循环结果联系起来。

4. 乳酸化与其他翻译后修饰（PTMs）之间的相互作用
新兴证据表明，乳酸化存在于一个复杂的翻译后修饰网络中，这些修饰共同协调细胞对心肌损伤的反应。乳酸化并非孤立存在，而是通过共享的底物位点、共同的酶机制和相互连接的代谢池与其他修饰相互作用。
4.1. 与乙酰化、磷酸化和泛素化的相互作用
结构限制意味着乳酸化和其他赖氨酸酰化（尤其是乙酰化）会竞争相同的赖氨酸残基[58]。在心肌修复过程中，代谢底物池在损伤后会发生剧烈变化，这种竞争会重新分配整个酰化格局，而不仅仅是改变个别修饰[58]。乳酸化和乙酰化常常在同一位置发生，共同影响蛋白质构象和相互作用。经典乙酰化调节因子（如p300和sirtuin家族成员）也是乳酸化途径的重要组成部分[30]，这表明历史上归因于乙酰化的表型可能部分反映了乳酸化机制的并行重塑。因此，在心脏修复模型中针对HDAC/sirtuin或p300/CBP轴的干预不应仅视为对乙酰化的改变，而应理解为对多种酰化标记的联合调控[20]。
乳酸化与磷酸化信号存在时间上的互补关系[47]：虽然磷酸化级联能快速且可逆地放大信号，但乳酸化似乎将短暂的代谢和信号变化转化为更持久的转录因子状态或蛋白质构象改变。这种时间上的差异可能解释了为什么在不同的微环境下，相同的乳酸输入会导致不同的细胞命运。尽管乳酸化和泛素化不可避免地竞争相同的赖氨酸残基，但它们之间的机制相互作用仍不明确[40]。直接证明特定乳酸化位点与心肌修复中蛋白质周转和功能表型变化之间关系的证据尚缺乏。在心肌修复的关键分叉点建立这种位点-周转-表型关联是未来研究的重点——需要确定乳酸化是否通过位点占据或构象重塑重新编程关键蛋白质的泛素化和稳定性，从而将代谢应激转化为持续的修复或不良修复结果。

4.2. 共享的乳酸化和乙酰化修饰的转录学影响
p300、HDACs和sirtuins是乳酸化和乙酰化的共同酶机制。这在转录学上具有重要的意义，取决于这两种修饰在同一底物上的功能关系。当乳酸化和乙酰化产生相似或相同的结果（例如都稳定促纤维化转录因子或都阻断相同的抑制性相互作用）时，靶向共享酶可能会产生叠加或协同效果。在这种情况下，即使是非选择性的干预也能达到预期的治疗效果。然而，将效果归因于单一修饰可能会误导对机制的理解。功能冗余也意味着如果另一种修饰得以保留，细胞可能能够容忍一种修饰的丧失，从而减少对选择性的要求。相反，当乳酸化和乙酰化产生相反的功能效果时，共享酶可能导致矛盾的调控结果。非选择性调节可能会产生混合甚至相反的表型。
几种方法提供了选择性地调节乳酸化的途径。代谢干预利用底物竞争和局部浓度梯度，通过靶向LDHA或MCTs调节乳酸酰-CoA/乙酰-CoA的比例，可以在不直接抑制酶核心的情况下改变酰化平衡[60]。结构引导的药物设计针对“写入器”或“擦除器”的酰基结合口袋是另一种策略。尽管乙酰基和乳酸基在结构上相似，但乳酸中额外的羟基可能有助于开发针对特定异构体或酰基的抑制剂。针对蛋白水解的嵌合体（PROTACs）可以降解特定的“写入器”或“擦除器”异构体，从而提供时间和底物选择性，这一点最近在HDAC3的研究中得到了证明[61], [62], [63]。利用基于抗体的识别或基于CRISPR的表观基因组编辑技术（如dCas9与乳酸转移酶或脱乳酸酶的融合体）可以精准地定位到特定的基因组位点或蛋白质底物上进行修饰[64]，尽管这些工具仍处于早期开发阶段。

5. 糖酵解-乳酸化轴的治疗靶向
心脏修复的主要目标是降低心力衰竭的发生率并改善结构重塑，因此临床最为成熟的策略主要集中在预防重塑和减轻心力衰竭上。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2Is）已成为适用于不同射血分数范围的心力衰竭治疗的基石，专家共识强调了早期使用该类药物以降低心力衰竭住院的风险[65]。这些强有力的临床证据使SGLT2Is成为目前最具转化应用前景的代谢靶向药物类别之一。同时，心肌梗死（MI）后的修复窗口已成为SGLT2Is扩展的关键领域。EMPATH-MI试验表明empagliflozin可以减少心力衰竭住院次数，而DAPA-MI研究则显示其对心脏代谢结果的改善作用，这些结果共同指向早期使用SGLT2Is能够主要 benefiting 心力衰竭相关事件和代谢-结构轨迹，同时也强调了需要精细的风险分层来选择最佳药物[66]。由于SGLT2Is调节葡萄糖和乳酸代谢，目前尚不清楚其心脏保护作用是否至少部分通过糖酵解-乳酸化轴来实现。然而，直接将SGLT2Is的益处与乳酸化改变联系起来的临床证据仍然缺乏。

第二个目标集中在功能性血管重建和微循环灌注恢复上——这一终点在临床环境中较难直接评估。因此，尽管其潜在机制已逐渐明朗，但在这一领域的临床转化仍处于积极开发阶段。临床前研究已经开始探索这一可能性。在糖尿病性心肌梗死模型中，IDH2第272位的乳酸化通过调节caveolin-1（Cav1）-eNOS相互作用来保持内皮一氧化氮合酶（eNOS）的活性，从而促进心脏微血管内皮细胞的增殖、迁移和血管生成[48]。值得注意的是，empagliflozin被报道可以增强该位点的乳酸化，改善血管生成和重塑（心脏修复中已知的非组蛋白乳酸化底物见表2）[48]。这些发现表明SGLT2Is的益处可能不仅限于传统的利尿和心脏-肾脏轴，还可能涉及到微血管质量。

表2. 心脏修复中的非组蛋白乳酸化底物

底物 | 修饰位点 | 在心脏修复中的功能效应 | 证据等级
--- | --- | --- | ---
α-MHC [30] | K1897p300/SIRT1 | 维持肌节完整性和α-MHC-肌动蛋白相互作用；乳酸化缺失会加重心力衰竭 | 动物（心力衰竭模型），细胞水平
NLRP3 [67] | K245LDHA/– | 增强NLRP3稳定性；加剧心肌细胞焦亡和MI/R损伤 | 细胞（心肌梗死/再灌注模型），动物水平
S100a9 [4] | K26DLAT/– | 促进中性粒细胞迁移和炎症反应，加重心肌梗死/再灌注后的心脏功能障碍 | 动物（心肌梗死/再灌注模型），细胞水平
IDH2 [48] | K272 | 通过阻断Cav1-eNOS相互作用促进血管生成；保护免受糖尿病性心肌梗死的影响 | 动物（糖尿病性心肌梗死模型）

第三个目标是限制纤维化、改善疤痕质量和抑制促纤维化进程。在这一领域，针对乳酸流或乳酸化的药物策略仍主要处于转化研究阶段，但已形成了一个清晰的概念框架。心肌梗死后，乳酸通过单羧酸转运蛋白进入细胞并诱导关键转录因子的乳酸化，驱动内质网金属硫蛋白酶（EndoMT）和纤维化过程，从而将短暂的代谢应激转化为持续的结构重塑。这意味着将代谢-乳酸化轴用于抗纤维化目的的临床应用需要精确的给药和精准的时间窗口，更适合于亚急性到慢性重塑阶段，而不是在急性缺血期间无差别地抑制代谢。这一观点与越来越多的证据一致，即乳酸化并不总是有害的，不同的靶点或位点可能会产生相反的效果。总体而言，这些见解表明最可行的临床转化形式不是全面抑制乳酸或乳酸化，而是选择性地阻断高风险重塑人群中的促纤维化分支。

6. 结论与展望
代谢重编程与翻译后修饰之间的相互作用已成为心血管修复研究的前沿领域。本综述系统地总结了关于心肌修复中乳酸化机制的理解进展，重点关注其细胞特异性功能、调控网络及其与病理生理过程的相关性。尽管乳酸化在心脏修复相关通路中普遍存在且具有可塑性，但关键的科学问题已从是否存在乳酸化转移到了它如何决定最终结果。目前最重要的空白包括：首先，特定细胞类型中乳酸化的时空动态尚未得到充分描述，尤其是缺乏涵盖急性炎症、血管重建和重塑阶段的综合性纵向研究框架；其次，具体位点与功能性表型之间的因果关系尚不充分，许多研究仅停留在泛乳酸化变化与终点表型之间的相关性层面，而实际决定不同结果的因素往往是少数关键底物和位点；第三，不同修饰之间的层级关系和分工尚不明确，特别是磷酸化是否触发乳酸化以及乳酸化是否锁定特定的生物学事件，或者整个酰基化格局的重编程是否主导了下游信号传导的灵活性。解决这些空白不仅仅是一个机制上的精细问题，它直接关系到在合适的时间窗口、合适的细胞和合适的位点实现精准干预的可行性，同时避免非选择性修饰带来的反效果。鉴于乳酸化的双重特性，未来的策略应该针对促纤维化或促重塑分支进行干预，同时保留或增强与灌注恢复和炎症消退相关的好处。随着单细胞和空间组学、位点分辨蛋白质组学以及空间代谢成像技术的成熟，乳酸化有望从一个机制线索发展成为可验证的分层标志物和可操作的干预靶点，从而为诊断和治疗优化提供更可行的转化途径。

**作者贡献声明**
郭 Fan：撰写 – 原始草稿、可视化、概念构思。
李凌梅：撰写 – 原始草稿。
徐书娟：撰写 – 审稿与编辑。
李兰兰：撰写 – 原始草稿。
陈圆圆：撰写 – 审稿与编辑。
高建明：撰写 – 审稿与编辑。
刘梓欣：撰写 – 审稿与编辑。
赵静静：撰写 – 原始草稿。
张业豪：撰写 – 审稿与编辑、监督、项目管理、概念构思。
傅建华：撰写 – 审稿与编辑、监督、项目管理、资金筹集、概念构思。