综述：细胞衰老作为心血管系统老化的系统级驱动因素

《Ageing Research Reviews》：Cellular Senescence as a Systems-Level Driver of Cardiovascular Ageing

王淼淼|刘涛|徐晨琴|钟一朗|梁志强|李吉|曹永兵|陈健
上海中医药大学附属上海中医医院血管畸形研究所，上海200082，中国

**摘要**
细胞衰老越来越被认为是心血管衰老的根本驱动因素；然而，其分子异质性、细胞类型特异性及其转化相关性仍不完全清楚。越来越多的证据表明，心血管衰老并非一个均匀或细胞自主的过程，而是由内皮细胞、血管平滑肌细胞、免疫细胞和基质细胞网络相互作用形成的特性，这些网络受到代谢压力、免疫失调和染色质重组的影响。在这篇综述中，我们总结了心血管衰老的分子特征的最新进展，包括DNA损伤反应、端粒缩短、线粒体功能障碍、衰老相关分泌蛋白（SASP）和表观遗传重塑，并重点讨论了这些特征在不同心血管细胞类型中的差异。我们强调了关键的转录和转录后调节因子在氧化应激、炎症和代谢重编程中的作用。在系统层面，我们提出了一个“炎症-凝血-衰老”轴，以解释慢性炎症负担、免疫血栓形成、动脉硬化和心力衰竭之间的相互关系。此外，我们还讨论了血管平滑肌细胞衰老中的新兴代谢检查点，这些检查点作为衰老启动和进展的调节因子。最后，我们批判性地评估了当前的针对衰老的策略，指出其有效性受到衰老异质性、疾病阶段和细胞间相互作用的影响。越来越多的证据表明，需要精确指导的干预措施，这些措施应考虑时间层次、细胞类型特异性和代谢状态，而不是采用统一的抗衰老方法。我们认为，将单细胞和空间多组学与生物年龄指标和机器学习相结合，对于定义生物学上的脆弱状态、识别可操作的治疗窗口以及将衰老生物学转化为针对特定阶段和细胞的策略以促进更健康的心血管衰老至关重要。

**引言**
心血管衰老是全球发病率和死亡率的主要决定因素，导致老年人中动脉粥样硬化、心力衰竭、动脉硬化和血栓事件的增加（López-Otín等人，2013年）。虽然生理年龄仍然是主要的临床风险因素，但越来越明显的是，生物衰老过程而非单纯的时间是驱动心血管脆弱性的关键因素。在这些过程中，细胞衰老已成为心血管衰老的一个核心但尚未完全理解的标志（Sikora等人，2021年）。

细胞衰老传统上被定义为稳定的、通常是不可逆的细胞周期停滞（Di Micco等人，2021年）。这种状态通常伴随着显著的表型重塑，包括代谢、转录和分泌变化，尤其是衰老相关分泌蛋白（SASP）。细胞衰老可以由多种细胞应激诱导，并与广泛的与年龄相关的病理生理过程相关（Gorgoulis等人，2019年）。在心血管系统中，衰老细胞逐渐在内皮层、血管平滑肌、免疫细胞群和基质微环境中积累，通过慢性炎症、细胞外基质重塑和再生能力下降来破坏组织稳态（Childs等人，2017年）。SASP以释放促炎细胞因子、趋化因子、蛋白酶和促凝介质为特征（Shakeri等人，2018年），越来越被认为是局部和全身功能障碍的关键驱动因素（Giroud等人，2023年）。然而，心血管组织中的衰老具有高度异质性，其病理影响取决于细胞类型、环境应激和细胞间通讯（Princilly等人，2023年）。

随着预期寿命的增加和老龄化社会的不断增长，人口老龄化成为一个日益严重的全球挑战，因为生活水平和医疗标准得到了改善（Zheng等人，2024年）。预计从2015年到2050年，60岁及以上的成年人数量将翻倍，达到约21亿。到2050年，全球五分之一的人口将达到60岁或以上。尽管预期寿命大幅增加，但神经退行性和脑血管疾病的患病率仍在上升，给老年人带来经济困难和痛苦（Chen等人，2020年）。令人担忧的统计数据表明，心血管疾病在老年人中的死亡率占很大比例（Partridge等人，2020年），突显了心血管衰老的临床重要性。例如，统计数据显示，65岁及以上人群中近40%的死亡是由心血管疾病引起的，这强调了有效预防和治疗措施的迫切需求（Yang等人，2023年）。许多过程，包括氧化应激、炎症和代谢功能障碍，参与了心血管衰老与细胞衰老之间的复杂关系（Cai等人，2024年）。衰老细胞通过引起持续的炎症状态，有助于动脉粥样硬化、心力衰竭和其他心血管疾病的病理生理过程（Canale和Borghini，2024年；Zhang等人，2023a）。此外，心血管系统受到与细胞衰老相关的分子损伤的显著影响，如线粒体功能障碍、基因组不稳定性和慢性炎症（Chu和Raju，2022年）。线粒体功能障碍是衰老和心血管疾病出现的主要原因之一（Tyrrell等人，2020年）。衰老细胞的线粒体活性受损，可能导致活性氧（ROS）的产生增加，从而加剧炎症和细胞损伤（Ali等人，2023年）。

开发改善老年人心血管结局的治疗策略需要理解细胞衰老与线粒体健康之间的关系。尽管对衰老生物学有浓厚的兴趣，但几个基本挑战限制了其在心血管疾病中的转化应用（Hu等人，2022年）。首先，经典的衰老标志物如p16INK4a和p21CIP1无法捕捉到不同心血管细胞群体中衰老状态的功能多样性。其次，衰老细胞可以产生有害和依赖环境的保护作用，使治疗靶向变得复杂（Evangelou等人，2023年）。第三，新兴的衰老清除和衰老模拟策略在临床前模型中显示出潜力，但面临与时机、组织特异性、免疫监视和长期安全性相关的问题（Kirkland和Tchkonia，2020年）。这些限制强调了需要从系统层面理解心血管衰老，而不仅仅是单一标志物或途径。

最近在单细胞转录组学、表观基因组学、空间生物学和蛋白质组学方面的进展开始将心血管衰老重新定义为一种由转录调节因子、染色质结构、代谢重编程和免疫-血管相互作用驱动的网络过程（Bilal）。值得注意的是，越来越多的证据将慢性炎症、凝血激活和衰老细胞积累联系到一个自我强化的病理循环中，表明在与年龄相关的心血管疾病中存在一个“炎症-凝血-衰老”轴（Wagner等人，2023年）。同时，包括线粒体功能障碍、脂肪酸氧化失衡和NAD?稳态在内的代谢途径已成为衰老启动和持续的关键调节因子（Ungvari等人，2020年）。

在这篇综述中，我们总结了心血管衰老的分子和细胞机制的最新进展，重点关注转录和表观遗传调控、免疫-代谢相互作用以及细胞间信号网络。我们批判性地评估了当前和新兴的针对衰老细胞及其下游效应的治疗策略，指出了未解决的争议和转化障碍。为了弥合描述性生物学和预测性理解之间的差距，这篇综述强调了综合数学建模的独特价值。这项工作的主要结论是：细胞衰老高度依赖于环境和细胞类型；由SASP介导的反馈机制可以产生非线性和涌现的组织水平动态；数学建模提供了一个定量和预测性的框架，以整合这些过程并指导治疗设计。在接下来的部分中，我们首先总结了衰老的核心分子驱动因素和细胞类型特异性程序，然后讨论了计算模型如何重建细胞间动态、纳入空间异质性，并实现靶向干预的计算机模拟评估。最后，我们讨论了生物年龄指标、多组学整合和机器学习引导的分层如何实现精确的方法来延缓心血管衰老并延长健康寿命（Luo等人，2024年）。

**2.1 细胞衰老作为心血管衰老的分层驱动因素**
细胞衰老是由多种应激因素（包括氧化应激和DNA损伤）引起的稳定增殖停滞状态，是心血管衰老的基本生物学驱动因素（Chen和Dugas，2019年；Childs等人，2017年）。经典的衰老标志物，如周期依赖性激酶抑制剂p21和p16，在强制细胞周期停滞和维持衰老细胞命运中起着重要作用（Herman等人，2023年）。虽然衰老主要由经典的DDR-p53/p21和p16/pRB途径驱动，但额外的依赖环境的调节机制可能会以组织特异性的方式微调这些反应。例如，在血管细胞中，ATM信号通路通过LARP7影响p53活性，在特定条件下促进衰老相关的血管功能障碍（Yan等人，2021年）。端粒功能障碍是衰老启动的另一个主要触发因素（Adwan Shekhidem等人，2023年；Eppard等人，2024年）。在反复细胞分裂过程中，端粒逐渐缩短会激活ATM和ATR依赖的DDR信号通路，导致下游目标如p53的磷酸化以及随后p21和p16的表达。这种端粒驱动的衰老程序在暴露于慢性复制和氧化应激的血管细胞中尤为重要。同时，线粒体功能障碍通过增加ROS的产生，从而放大DNA损伤并增强衰老信号（Han等人，2024a）。mtDNA的损伤已被证明将线粒体功能障碍与衰老表型的启动和维持联系起来（Camacho-Encina等人，2024年）。

衰老细胞的另一个重要特征是SASP。衰老细胞分泌的一系列促炎细胞因子、趋化因子和生长因子能够影响周围微环境并引发炎症，这些因子被称为SASP（Stojanovi?等人，2025年）。白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是重要的SASP因子，已被证明可以促进慢性炎症并导致与年龄相关的疾病（如心血管疾病）中的组织功能障碍（Ha等人，2024年）。例如，衰老的血管平滑肌细胞释放的SASP因子通过增加炎症反应和细胞向动脉壁的募集，可以促进动脉粥样硬化（Lekva等人，2022年）。此外，人们对表观遗传变化如何控制细胞衰老越来越感兴趣。DNA甲基化的变化可以影响衰老标志物和SASP的表达，尤其是在与衰老表型相关的基因中。表观遗传控制可能是逆转或缓解衰老的治疗靶点，因为最近的研究发现了与衰老状态一致的特定甲基化模式（Deng等人，2024年）。

细胞衰老影响心血管系统中的多种细胞群体，但它们的功能后果并不相同（Kovacic等人，2011年；Pyo等人，2020年）。作为心脏的主要收缩细胞，心肌细胞在出生后不久就退出细胞周期，并在整个生命过程中保持终末分化状态，因此端粒缩短作为这一群体的衰老触发因素基本上无关紧要（Anderson等人，2019年）。相反，由线粒体活性氧产生的持续DNA双链断裂激活了ATM-p53-p21^Cip1轴，而p16^INK4a的同时上调增强了细胞周期独立的生长停滞并维持功能休眠（Anderson等人，2019年；Maejima等人，2013年；Redgrave等人，2023年；Zhai和Sadoshima，2024年）。这种类似衰老的状态伴随着明显的心肌肥大重塑、肌节紊乱、病理性胎儿基因重新表达以及从脂肪酸氧化向低效糖酵解的转变，共同损害了收缩性能（Ames等人，2013年）。衰老心肌细胞产生的SASP在质量上不同于增殖细胞类型，富含TGF-β1、CTGF和MMP-2/9，这些因子以旁分泌方式激活驻留的心脏纤维细胞，促进间质纤维化并损害舒张功能（Anderson等人，2019年）。此外，这些终末分化细胞中脂褐素的逐渐积累损害了晚期自噬并破坏了兴奋-收缩耦合，延续了维持衰老表型的mtROS-DNA损伤循环（Walter等人，2025年）。这种心肌细胞-纤维细胞的衰老相互作用构成了一个机械上自主的放大循环，仅通过研究血管细胞衰老无法捕捉到，这突显了在有全面的心脏衰老模型中考虑有丝分裂后心肌细胞衰老的必要性（Anderson等人，2019年）。

内皮细胞（EC）衰老是血管衰老的主要驱动因素，因为内皮功能障碍通常先于明显的心血管病理（Jia等人，2015年）。衰老的内皮细胞表现出一氧化氮（NO）生物利用度降低、氧化应激增加和炎症反应增强，损害血管稳态并促进动脉粥样硬化和高血压（Rossman等人，2017年）。内皮细胞在循环血液和血管壁之间形成关键界面，并通过平衡释放血管活性介质（如血管紧张素II和NO）来调节血管张力（Jia等人，2019年）。衰老对这些功能的破坏使内皮细胞成为心血管疾病发生的核心（Tian和Li，2014年）。最近的证据进一步支持了通过新识别的信号通路证明的内皮细胞衰老的因果作用（North和Sinclair，2012年）。例如，GIGYF2–STAU1轴的激活通过LAMTOR4–mTORC1–S6K1途径招募mTORC1到溶酶体膜，从而加剧血管功能障碍。这些发现不仅将内皮细胞衰老确定为血管老化和与老化相关的心血管疾病的标志物，还揭示了其作为机制驱动因素的作用（Niu等人，2023年）。相比之下，血管平滑肌细胞（VSMC）的衰老主要作为结构驱动因素，影响疾病的发展过程而非起始阶段（Sun等人，2024年）。衰老的VSMC会失去收缩能力，并呈现出分泌表型，从而导致血管钙化、动脉硬化和斑块不稳定（Raberin等人，2023年）。慢性炎症和氧化应激会促进VSMC的细胞周期停滞和衰老，使其在动脉壁内积聚（Barbé-Tuana等人，2020年）。尽管VSMC的衰老可能发生在内皮功能障碍之后，但它对血管重塑和晚期心血管病理的不可逆性起着关键作用（Dhakal等人，2023年）。纤维母细胞也是心血管系统中的一种重要细胞类型，它们在长期受到炎症和机械应力等刺激时也会发生衰老。衰老的纤维母细胞会改变细胞外基质的性质，从而导致纤维化和心脏功能受损（Meyer等人，2016年；Schafer等人，2017年）。p16水平升高（一种典型的衰老标志物）以及CDK抑制剂p21与这些多倍体纤维母细胞的衰老有关。此外，衰老纤维母细胞分泌的SASP（衰老相关分泌蛋白）会影响心肌细胞，创造一个促炎环境，进一步加重心脏功能障碍（Abdellatif等人，2023年）。衰老还影响免疫细胞，如T细胞和巨噬细胞，并对心血管系统的炎症环境产生重大影响（Barbé-Tuana等人，2020年）。衰老的巨噬细胞可引起慢性炎症和组织损伤，表现出代谢谱的变化和增强的炎症反应（Franceschi和Campisi，2014年）。T细胞的衰老表现为抑制性受体（如PD-1）表达升高，这会削弱免疫监视能力并促进炎症状态，从而加剧心血管疾病（De Man等人，2023年）。衰老的免疫细胞与其他心血管细胞类型之间的相互作用突显了心血管系统中复杂的细胞联系（Frasca等人，2020年）。表1总结了不同细胞类型在细胞衰老过程中的作用，详细介绍了四种关键细胞类型（内皮细胞、血管平滑肌细胞、纤维母细胞和免疫细胞）的衰老特征、潜在治疗靶点及相关参考文献。除了疾病起始阶段外，衰老细胞还会通过放大炎症和改变组织重塑在已建立的心血管疾病中产生深远的病理效应（Childs等人，2016年；Childs等人，2017年）。随着年龄的增长，衰老的内皮细胞和VSMC会积累，导致动脉粥样硬化中的斑块不稳定和慢性炎症信号传导（Bonello-Palot等人，2014年；Chi等人，2019年；Hou等人，2023年；Narasimhan等人，2021年）。线粒体质量控制机制在此过程中起调节作用；例如，线粒体自噬调节因子Parkin已被证明可以对抗IL-6诱导的斑块不稳定，突显了线粒体途径在改变衰老驱动的血管病理中的重要性（Manakanatas等人，2022年；Song等人，2020年）。衰老还影响非血管细胞群体，主要作为疾病修饰因子。由慢性炎症和机械应力诱导的衰老心脏纤维母细胞会改变细胞外基质组成，并通过增加p16和p21的表达促进心肌纤维化（Hall和Lesniewski，2024年；Picos等人，2025年）。它们分泌的SASP会影响邻近的心肌细胞，创造一个促纤维化和促炎的微环境，从而加重心脏功能障碍。在心肌细胞中，衰老与收缩力下降和纤维化增强有关，部分原因是TGF-β/Smad3信号通路和Piezo1等机械敏感通路的激活（Hu等人，2022年；Lushchak等人，2023年）。免疫细胞的衰老主要作为心血管老化的放大器。衰老的巨噬细胞表现出代谢状态改变和炎症反应增强，维持心血管组织内的慢性炎症。同样，衰老的T细胞（其特征是抑制性受体PD-1表达升高）表现出免疫监视能力受损，并促进炎症环境。衰老的免疫细胞与血管或基质细胞之间的相互作用加剧了炎症和继发性衰老的自我循环。衰老细胞参与了一个恶性循环：SASP驱动的炎症会诱导周围细胞的进一步衰老，从而维持心血管功能障碍。这种分层组织结构——启动病理的驱动因素、维持炎症的放大器以及改变组织重塑的修饰因子——为理解衰老在心血管疾病中的多方面作用提供了概念框架，并强调了选择性减少衰老细胞负担的senolytic策略的治疗潜力。图1、图2、图3、图4、图5、图6展示了细胞衰老的关键分子特征，并说明了它们在心血管系统中的具体作用和影响。

BACH1作为内皮细胞衰老起始的转录驱动因子
在涉及心血管老化的转录调节因子中，BACH1已被确定为内皮细胞衰老起始的关键驱动因子。BACH1通过与编码周期依赖性激酶抑制剂p21的CDKN1A基因的增强子区域结合，直接促进衰老的人类内皮细胞和人脐静脉内皮细胞中p21的转录（Ge等人，2021年；Yusoff等人，2021年）。与此作用一致，BACH1在衰老过程中表达显著上调，作为心血管老化的主要放大器。

SASP作为连接局部衰老细胞积聚与心血管系统持续低度炎症的主要放大器
SASP由趋化因子、降解基质的酶和促炎细胞因子组成，这些因子会扰乱血管微环境，促进内皮功能障碍、动脉硬化和动脉粥样硬化（Ovadya和Krizhanovsky，2014年）。衰老的内皮细胞和血管平滑肌细胞会分泌IL-6等因子。

线粒体功能障碍和氧化应激
衰老的一个重要方面是线粒体功能障碍，这与心血管疾病的发生密切相关。呼吸能力下降、ROS生成增加和线粒体DNA损伤通常是线粒体功能恶化的指标（Ma等人，2022a）。由于线粒体是细胞的主要能量来源，其功能障碍会导致严重的能量短缺，从而加速心血管老化和细胞衰老（Putilina，2022年）。

miRNA调控衰老相关基因表达的机制
miRNA是基因表达的关键转录后调节因子，参与许多生物过程，包括衰老。最近的研究阐明了miRNA与衰老相关的重要生物过程（尤其是心血管健康）之间的复杂关系。通过参与炎症、线粒体功能和DNA损伤反应等途径，miRNA调节与衰老相关的基因表达。

药物干预：SGLT2抑制剂及其抗衰老机制
最初用于治疗2型糖尿病（T2DM）的钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂已成为预防和治疗心血管问题的重要工具，尤其是在人们年龄增长的情况下。研究表明，著名的SGLT2抑制剂达格列净通过阻断RXRA-PPARα-FABP4信号通路来减少血管细胞衰老，该通路对炎症和脂质代谢至关重要。修改这一通路可以改善心血管健康。

结论
心血管老化是全球发病率和死亡率上升的主要因素，目前对其病理生理学的理解正在经历重大转变。本综述综合了大量证据，表明细胞衰老不是衰老过程的被动结果，而是心血管功能下降的核心、动态和系统性驱动因素。我们认为，采用还原论的方法...

作者声明没有竞争利益。

资助
本研究得到了中国国家自然科学基金（82574906、82274408、82104873）、虹口区卫生委员会中医药研究项目（HKZYY-2025-12）、上海中医综合医院学科带头人培训计划（RCPY0071）以及安徽省乡村振兴协同技术服务中心（黄山大学）的开放研究项目（编号XCZXZD2403）的支持。

作者声明没有已知的竞争财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。