核磁共振（NMR）调谐套件的小型化与优化技术实现了高效的地磁场校正

《Analytical Chemistry》：Miniaturization and Optimization of NMR Shimsets Allow Efficient Field Shimming

　　### 引言
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商用核磁共振（NMR）光谱仪通常配备一个探测器，每次只能测量一个样品，这使得NMR光谱技术的通量相对较低。为了提高NMR实验的通量，人们尝试了多种方法，以实现多个样品的同时测量。(1?7) 在这一领域早期的努力之一是Fisher等人的工作(1)，他们开发了一种配备两个射频（RF）线圈的NMR探头，可以在300 MHz的NMR光谱仪中同时测量两个样品的13C NMR信号。实现的线宽约为9.2 Hz，足以分辨J耦合。MacNamara在1999年进一步改进了这种探头，引入了一个四线圈探头，能够同时获取四个样品的信号(3)。这四个线圈在单个共振电路中并联连接，通过沿z轴施加梯度场为每个信号分配频率偏移，从而通过单个RF接收器同时采集四个信号。2004年，Wang等人(8)展示了一个由微螺旋线圈组成的八通道NMR阵列。这些微线圈彼此紧密排列，可以全部置于均匀的磁场区域内，因此可以通过一套调节装置进行整体调谐。为了减少磁化率跳跃的影响，从而便于调谐，微线圈被浸入FC-43（一种非导电的全氟化液体）容器中。尽管这些改进取得了成功并显示出潜力，但由于缺乏与每个微线圈集成的局部调谐装置，它们缺乏通用性。商用光谱仪中的调谐系统旨在其中心周围的有限体积内均匀磁场，而调谐效果是对称的，这限制了可使用的NMR线圈数量，并要求线圈相互靠近，从而引发了射频耦合和信号串扰问题。局部集成调谐装置(9?12)为解决这一通用性问题提供了有希望的方案。通过针对每个探测器体积定制磁场校正，局部调谐装置使得设计具有许多独立线圈的NMR阵列成为可能，主要受限于磁体孔径大小而不是调谐系统的限制。早期尝试将调谐装置与RF线圈集成的是Van Meerten等人的工作(9)，他们使用了一个16通道的1D调谐系统，在144 MHz的NMR磁体中实现了2.2 Hz的线宽。该调谐系统非常适合校正沿z轴延伸的长样品的静态场B0的非均匀性。然而，如果B0在其他轴上存在梯度，1D调谐系统将不足以应对。此外，由于需要大量调谐电流，该系统的可扩展性也受到限制。在最近的一项工作中，Cheng等人(10)展示了一个带有局部集成线性调谐装置的双腔NMR阵列，能够同时测量两个样品，突显了局部调谐装置在实现高通量NMR中的重要性。在作者之前的工作中(12)，通过构建一个具有三个线性调谐装置(x、y和z)的NMR样品池，展示了优化NMR样品池（包括样品几何形状、RF线圈和集成调谐装置）作为一个统一单元的潜力，该样品池在1.05 T的临床前成像磁体中实现了4 Hz的线宽，从而分辨了J耦合。在这项工作中，我们通过引入基于有限元方法（FEM）的优化框架来推进这一概念，该框架与相应的RF线圈共同设计。基于FEM的优化能够系统地调整调谐装置几何形状，以最小化系统复杂性的同时保持高线圈灵敏度和低通道间耦合。这种方法确立了局部调谐装置作为将NMR技术扩展为高通量技术的关键因素。作为该方法的应用，我们展示了一个在15.2 T下运行的四通道NMR阵列，能够同时分析四个样品。该探头仅使用三个一级调谐元件就实现了亚10 ppb的谱分辨率，同时通过使用屏蔽型带状线探测器和对采集到的光谱进行后处理来减少串扰。这一展示突显了FEM优化局部调谐装置在实现先进并行NMR光谱学方面的变革潜力。

### 材料与方法
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#### 基准样品
用于基准测试和评估所提出硬件性能的样品包括乙醇、丙酮、DMSO（二甲基亚砜）和异丙醇。选择这些溶剂是为了获得足够高的信噪比（SNR），这对于可靠的调谐至关重要。为了展示我们的NMR传感器对实际生物样品的适用性，我们选取了一系列天然和生物学相关的材料。橙子和番茄提取物是从市售冻干粉末中制备的。对于橙子提取物，将50 mg橙子粉末溶解在含有100 mM 3-(三甲硅基)丙酸-2,2,3,3-d4酸钠盐（TSP-d4）的内标化学物质的1 mL D2O中。番茄提取物是通过将300 mg番茄粉末溶解在4 mL D2O中，以6000 rpm离心3分钟去除不溶性物质，然后加入TSP-d4至最终浓度50 mM来制备的。用于模拟样品池的缓冲液通过首先将86 mg TSP-d4溶解在5 mL D2O中制成100 mM的标准溶液，再加入D-(+)-葡萄糖至100 mM浓度来制备。最后，通过将50 mg冻干人尿溶解在含有100 mM TSP-d4的1 mL D2O中制备了基于尿液的样品，从而得到一个代表性的复杂生物混合物。

#### 基于FEM的调谐线圈优化
成功的调谐需要能够准确再现样品内磁场球谐展开项的调谐线圈。(13,14) 这要求精确定位和排列承载电流的线圈段相对于样品体积的位置。为应对这一挑战，我们使用COMSOL Multiphysics的优化模块进行了基于有限元方法（FEM）的仿真，旨在设计和优化调谐线圈的几何形状。图1展示了一个z轴调谐的FEM引导优化示例，其中反亥姆霍兹线圈被设计为产生沿z轴的线性梯度静态磁场。每个反亥姆霍兹线圈由两个线圈环组成，它们之间的间距α作为优化参数。导体宽度和环内间距均设置为200 微米，以确保与标准印刷电路板（PCB）制造的兼容性。同样，线圈导体与样品区域之间的y轴间距设置为1.5 毫米，对应于标准PCB基板的厚度。样品区域被建模为一个直径为1 毫米、长度为5 毫米的圆柱体，代表一个适合带状线RF探测器的毛细管样品。优化目标定义为最小化沿z轴的磁场二阶导数min(?2Bz(α)/?z2)，从而在样品体积内最大化磁场线性。二阶导数在略大于5 毫米的区域内进行评估，以确保任何剩余的非线性都落在样品边界之外。使用MATLAB中的归一化均方根误差（NRMSE）量化了?2.5 < z < + 2.5（样品区域）区间内的磁场线性。结果偏差仅为0.16%，表明优化的反亥姆霍兹线圈提供了高度线性的z轴调谐。

### 系统设计
这里介绍的系统旨在同时执行四个通道的NMR光谱测量。它由四个样品池组成，每个样品池都包括一个RF部分，用于生成拉莫尔频率（Larmor frequency）下的共振射频磁场（B1），以及用于均化每个样品中B0的调谐线圈。首先，考虑RF部分，选择了带状线拓扑结构用于RF线圈。如多篇论文所述(9,15,16)，在带状线中，信号平面的狭窄部分增加了样品区域的电流密度和B1场强度，从而提高了灵敏度。尽管其他线圈拓扑结构（如螺旋线圈）也能产生强磁场，但由于它们相对于B0的对齐方式容易导致磁化率不匹配，尤其是在高场系统中，这些线圈的吸引力较低。相比之下，带状线由于其平面结构，减少了磁化率不匹配的问题，因为它能够使样品和线圈与B0平行对齐。带状线的另一个优点是其易于扩展，可以通过多层结构（包括调谐线圈和接地RF屏蔽层）轻松调整样品位置，确保最强的B1-样品相互作用和最大的填充因子。这种线圈的另一个关键特点是其平面形状，可以将其夹在多层结构之间，例如调谐线圈和接地RF屏蔽层之间，不仅可以防止不必要的RF噪声，还能减少相邻通道之间的RF耦合。
这里介绍的带状线结构与传统带状线结构不同。(15,17) 与传统带状线（其中一个信号平面夹在两个接地平面之间）不同，改进后的带状线由四层组成，外层是接地平面，内层是放置样品的信号平面。具有两个窄信号平面的设计增强了样品中的B1场强度，并由于对称性使其更加均匀，如图2所示。这种高B1场均匀性对于使用高级脉冲序列的实验非常有用。(18,19) 带状线的设计基于最初选择1毫米玻璃毛细管作为样品支架，确保样品足够小以最小化B0不均匀性，同时又足够大以保证所需的调谐高SNR。基于这一选择，带状线活性部分的宽度确定为2毫米，是毛细管直径的两倍，以确保高B1均匀性。(20) 尽管略低于Bart等人(20)展示的最佳长度与宽度比，但带状线活性部分的长度特意设置为5毫米，以确保足够的样品体积，从而实现高SNR，同时又不至于过长，以至于接近于一维结构，后者中的场不均匀性难以通过球谐展开来很好地分解。(13,14)
图2：(a) 传统带状线（顶部）探测器与本文使用的改进型带状线（底部）的比较。(b) 样品内的场分布显示了改进型带状线的更强场强度和更高的均匀性。(c) 调谐和匹配电容器的RF电路设计及其拓扑结构，以及改进型带状线在两种状态下的S11反射曲线，用于研究调谐线圈对S参数的影响。

### 基于FEM的调谐线圈优化**
成功的调谐需要能够准确再现样品内磁场球谐展开项的调谐线圈。(13,14) 这要求精确定位和排列承载电流的线圈段相对于样品体积的位置。为了解决这一问题，我们使用COMSOL Multiphysics的优化模块进行了基于有限元方法（FEM）的仿真，以设计和优化调谐线圈的几何形状。图1展示了z轴调谐的FEM引导优化示例，其中反亥姆霍兹线圈被设计为产生沿z轴的线性梯度磁场。每个反亥姆霍兹线圈由两个线圈环组成，它们之间的间距α作为优化参数。导体宽度和环内间距均设置为200 微米，以确保与标准PCB制造的兼容性。线圈导体与样品区域之间的y轴间距也设置为1.5 毫米。样品区域被建模为一个直径为1 毫米、长度为5 毫米的圆柱体，代表一个适合带状线RF探测器的毛细管样品。优化目标定义为最小化沿z轴的磁场二阶导数min(?2Bz(α)/?z2)，从而在样品体积内最大化磁场线性。二阶导数在略大于5 毫米的区域内进行评估，以确保任何残留的非线性都位于样品边界之外。使用MATLAB中的归一化均方根误差（NRMSE）量化了?2.5 < z < + 2.5（样品区域）区间内的磁场线性。结果偏差仅为0.16%，表明优化的反亥姆霍兹线圈提供了高度线性的z轴调谐。

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#### 系统设计
这里介绍的系统旨在同时执行四个通道的NMR光谱测量。因此，它由四个样品池组成，每个样品池包括一个RF部分，用于生成拉莫尔频率下的共振射频磁场（B1），以及用于均化每个样品中B0的调谐线圈。首先，考虑RF部分，选择了带状线拓扑结构用于RF线圈。如多篇论文所述(9,15,16)，在带状线中，信号平面的狭窄部分增加了样品区域的电流密度和B1场强度，从而提高了灵敏度。尽管其他线圈拓扑结构（如螺旋线圈）也能产生强磁场，但由于它们相对于B0的对齐方式容易导致磁化率不匹配，因此在高场系统中吸引力较低。相比之下，带状线由于样品和线圈与B0的平行对齐，磁化率不匹配的问题较小。带状线的另一个优点是其平面结构使其易于扩展，可以方便地限制样品位置，确保最强的B1-样品相互作用和最大的填充因子。这种线圈的另一个关键特性是因其平面形状，可以将其夹在多层结构之间，例如调谐线圈和接地RF屏蔽层之间，这不仅防止了不必要的RF噪声，还减少了相邻通道之间的RF耦合。
这里引入的带状线结构与传统带状线结构不同。(15,17) 与传统带状线不同，传统带状线中有一个信号平面夹在两个接地平面之间，而改进型带状线由四层组成，外层是接地平面，内层是放置样品的信号平面。两个具有窄部分的信号平面增强了样品中的B1场强度，并且由于对称性而更加均匀，如图2所示。这种高B1场均匀性对于使用高级脉冲序列的实验非常有用。(18,19) 带状线的设计基于最初选择1毫米玻璃毛细管作为样品支架，确保样品足够小以最小化B0不均匀性，同时又足够大以保证所需的调谐高SNR。基于这一选择，带状线活性部分的宽度确定为2毫米，是毛细管直径的两倍，以确保高B1均匀性。(20) 尽管略低于Bart等人(20)展示的最佳长度与宽度比，但带状线活性部分的长度故意设置为5毫米，以确保足够的样品体积，从而实现高SNR，同时又不会过长，使其类似于可以很好地通过球谐展开分解场不均匀性的非球形结构。(13,14)
图2：(a) 传统带状线（顶部）探测器与本文中使用的改进型带状线（底部）的比较。(b) 样品内的场分布显示了改进型带状线的更强场强度和更高均匀性。(c) 调谐和匹配电路的设计，以及改进型带状线在两种状态下的S11反射曲线，用于研究调谐线圈对S参数的影响。

### 比较传统带状线线圈与本文提出的改进设计
为了比较传统带状线线圈与本研究中提出的改进设计的性能，图2展示了使用COMSOL Multiphysics（Electromagnetic Waves, Frequency Domain）进行的有限元建模（FEM）仿真结果，突出了B1场强度和均匀性的差异。仿真结果显示，与传统的带状线相比，灵敏度提高了1.47倍，场均匀性提高了1.23倍。该图还展示了所使用的调谐和匹配电路以及所制造带状线的S11反射曲线。
然而，真正的挑战在于调谐。在每个NMR样品池内，磁场不均匀性可以表示为球谐展开，这是一种正交基，允许独立校正各个项而不会相互干扰。(13,14) 虽然需要无限多的调谐线圈来校正所有项，但实际上场不均匀性主要由低阶变化主导。因此，我们原型中的每个单元都包含了四个垫片元件：三个线性项（x、y 和 z）和一个二次项（z^2）。这种设置通过在所需的垫片驱动器和馈通数量上加以限制，在校正性能和系统复杂性之间取得了平衡。垫片的几何形状首先在 SolidWorks 中绘制，然后使用 COMSOL Multiphysics 进行基于 FEM 的优化。通过多次设计迭代来最大化场的一致性，其中走线宽度固定为 200 微米，厚度固定为 35 微米，这与标准 PCB 铜层一致。优化的目标是使线圈段垂直于 B0，因为这些线圈段直接贡献于沿 B0 的场生成。一个关键的设计标准是确保在样品区域内其他轴上的偏移量下，所需的场剖面（线性或抛物线形）仍然保持不变。确定了最佳段位置后，通过平行于 B0 的回线完成了线圈环的连接，从而确保垫片剖面不受显著干扰。图 S1 总结了完整垫片组的 FEM 仿真结果，显示了在 1 A 直流激励下 x、y、z 和 z2 线圈生成的场分布。这些结果验证了 FEM 优化垫片组能够高保真地生成所需的谐波剖面，从而使得局部垫片成为并行高通量 NMR 光谱学的核心实现方式。

制造的系统：探针头的设计可以容纳四个单独的 NMR 单元并排排列，并且能够适应磁体的孔径（直径 = 60 毫米）。在所有的制造和组装阶段，我们都非常小心地使用非磁性材料和组件，以避免对 B0 产生任何潜在的干扰。因此，探针头的主框架是使用 PLA 打印机（Ultimaker 3）3D 打印的，而带状线支撑和对齐结构则是使用 SLA 打印机（Prusa）3D 打印的。此外，PCB 选择了银的表面处理方式，以避免通常与金基表面处理方式一起使用的顺磁性镍。在组装带状线探测器后，进行了 ADS（高级设计系统）仿真，根据图 2 所示的电路拓扑计算电子调节和匹配电容器的值。仿真针对的是 650 MHz 的 1H Larmor 频率，因为探针设计用于在 15.2 T 磁体中工作。由于空间限制，我们决定使用离散的固定值电容器来进行调整和匹配，以避免使用笨重的非磁性微调电容器。因此，仿真结果作为起点已经足够准确，我们只需要进行几次焊接迭代就可以调整和匹配四个通道。之后，将垫片 PCB 安装在带状线的上方和下方，并使用外径为 5.4 毫米的非磁性以太网电缆来连接垫片。

作为垫片驱动器，我们使用了一个自制的电流源，该电流源具有 28 个通道，每个通道能够提供 ±300 mA 的电流，具有 16 位的高调整分辨率和非常低的长期热漂移（450 nA/°C）。关于垫片驱动器的更多细节可以在 Becker 等人的论文（21）中找到。为了通过 1H NMR 光谱实验评估并行探针的性能，使用了常见的含氢化合物作为测试样品。乙醇、丙酮、DMSO（二甲基亚砜）和异丙醇样品分别被加载到通道 1 到 4 中，通过填充 1 毫米的玻璃样品架进行。为了防止蒸发，在样品注入后用单独的注射器密封毛细管。在毛细管的两端涂上了紫外线固化的粘合剂，以确保样品和粘合剂之间有足够的空气间隙，以避免任何相互作用。然后通过紫外线照射使粘合剂固化。图 3a 显示了带有 RF 和垫片电缆的四通道探针的组装图，而图 c 展示了一个 NMR 单元的爆炸视图，显示了带状线和垫片线圈的不同层及其堆叠方式。图 3b 展示了用于垫片的自制电流源以及控制软件。

图 3：
(a) 带有 RF 和垫片电缆的四通道 NMR 探针。
(b) 用于驱动垫片线圈的自制多通道电流源。
(c) 探针的 CAD 模型的爆炸视图，突出了形成 NMR 单元的各种金属和介电层。

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在组装了 4 通道探针后，我们首先通过测量反射参数（S 参数）来表征通道之间的 RF 耦合。对于这些测量，我们使用了一个四端口矢量网络分析仪（Keysight E5071C ENA）。对于耦合特性表征，可以执行六种可能的 S 参数测量，代表所有可能的组合；然而，由于对称性，这里我们只报告了三种情况，即水平相邻的线圈、垂直相邻的线圈和对角线的线圈。图 S2 显示了线圈的配置以及相应的反射参数 Sii 和传输参数 Sij，分别为 S23、S24 和 S34 的 ?30 dB（3%）、?68 dB（0.04%）和 ?19 dB（11%）。

所有在本研究中呈现的 NMR 测量都是使用 15.2 T 临床前 MRI 扫描仪（Bruker BioSpec）进行的，对应于 650 MHz 的 1H Larmor 频率，并配备了四个 1H/19F 和四个宽带 RF 收发器通道。该磁体提供了高信噪比（SNR），但同时对磁化率变化更为敏感。数据采集使用 Bruker 的标准 NMR 成像软件 ParaVision 360 进行，而信号处理和数据可视化在 MATLAB 中完成。对于 NMR 实验，采用了 85 微秒的激励脉冲，对应于 15 kHz 的带宽。采集带宽设置为 15 kHz，总采集时间为 1 秒。RF 激励功率手动调整为 2.5 W 以实现 90° 的翻转角度。

为了评估局部垫片线圈相对于商业系统提供的全局垫片的性能，我们首先在关闭所有局部垫片线圈的情况下对每个通道进行了 NMR 实验。然后使用全局垫片集（包括一阶和二阶垫片线圈）执行了自动垫片程序，以优化每个通道中样品的磁场均匀性。一旦全局自动垫片程序收敛完成，我们就获取了 NMR 光谱，随后将所有全局垫片电流设置为零。然后使用由自制电流源供电的局部垫片线圈手动对同一通道中的样品进行了垫片调整。例如，图 S3 显示了使用全局垫片和局部垫片获得的结果比较，显示出几乎相同的垫片性能和实现的线宽。在两种情况下，样品中 CH3 组的 J-耦合都得到了清晰的解析。此外，图 S4 比较了使用 FEM 优化的 NMR 单元与使用相同样品和相同数量垫片的商业 500 MHz NMR 光谱仪的性能，展示了 NMR 单元的优越性。

为了确定 NMR 传感器的检测限（LoD），我们在 D2O 中溶解的 4 微升吡嗪样品上进行了系列 NMR 光谱实验，浓度分别为 100 mM、50 mM、20 mM 和 10 mM。所有测量都使用 2.5 W 的发射功率、260 毫秒的采集时间和 64 个信号平均值进行。图 4 中显示的结果谱显示，吡嗪在 8.66 ppm 处的信噪比（SNR）分别为 85、47、20 和 12。

对于 4 微升的样品体积，这个浓度对应的物质量为 n = 30×10^-3·4×10^-6 = 120 nmol。

在仅使用局部垫片对单个通道成功进行 NMR 测量后，我们将实验扩展到同时容纳四个通道，每个通道包含不同的样品：乙醇、丙酮、DMSO 和异丙醇。我们首先在 ParaVision 中配置了一个新的探针设置，将四个 NMR 单元连接到 Bruker 光谱仪的四个窄带 1H/19F 收发器通道。该设置使我们能够在整个通道中同步运行相同的 NMR 序列。随后，我们在同时进行单脉冲实验的同时，对所有四个通道的局部垫片线圈进行了手动垫片调整。所有通道的手动垫片过程大约花费了 90 分钟。当我们在单通道上使用全局垫片获得了与全局垫片相当的光谱分辨率后，我们结束了垫片调整。图 5 的上部显示了同时获取的四个 NMR 光谱。使用局部垫片获得的单线宽度范围从 2.8 到 4.5 Hz，使得乙醇和异丙醇样品中的 J-耦合清晰可辨。图 5 的下部则展示了关闭局部垫片对同时获取的 NMR 光谱的影响。

图 5：
上部：同时测量四种不同样品的并行 NMR 实验结果。此实验中的垫片仅使用局部垫片（全局垫片关闭）。
下部：关闭局部垫片的效果。

图 6 展示了四种天然和生物样本的 NMR 光谱示例，这些样品包括从冻干粉末制备的橙子和番茄提取物、一个模拟细胞缓冲液的样本以及一个基于尿液的样本。样品制备步骤在“基准样本”部分有详细说明。

图 6：
四种样品的 1H NMR 光谱：从冻干粉末制备的重组橙子和番茄提取物、一个模拟细胞缓冲液的样本以及一个基于尿液的样本。光谱是使用 2.5 W 90° 的激励脉冲、260 毫秒的采集时间、15 kHz 的光谱带宽和 256 个信号平均值获得的。

尽管我们采取了所有措施来确保单元之间的最小耦合，在实验过程中仍然可以观察到通道之间的显著耦合，范围从 ?19 dB 到 ?68 dB。为了消除这种串扰，我们开发了一个基于优化的算法，用于处理收集的数据以确定 NMR 实验期间的互耦系数。该算法使用单独收集的四个 NMR 光谱的参考数据集，代表理想情况。为了简化，我们首先考虑了 NMR 光谱的幅度（如图 S3 所示）。算法的工作原理如下：设 Si（i ∈ [1, 4]）为第 i 个理想光谱的幅度，并假设 Si′（i ∈ [1, 4]）为与其它三个光谱同时收集的第 i 个光谱的幅度。然后计算校正后的第 i 个光谱 Si″，如下所示：
Si″ = Si′ - ∑kck·Sk′，
其中 k ∈ [1,4] 且 k≠i (1)，
ck 是表示第 i 个光谱和第 k 个光谱之间耦合系数的优化变量。

将后处理解耦方法扩展到实际光谱（R），如图 5 所示，使得优化问题变得更加复杂，因为需要包括六个额外的优化变量，代表耦合光谱的零阶和一阶相位。在这种情况下，如果 Si 是第 i 个理想光谱的复数形式，Si′ 是与其它三个光谱同时收集的第 i 个光谱的复数形式，那么第 i 个校正后的光谱 Si″ 的复数形式计算如下：
Si″ = Si′ - ∑kck·Sk′·ej(?0,k+?1,k·f)，
其中 k ∈ [1,4] 且 k≠i (3)，
?0,k 和 ?1,k 分别是第 k 个光谱的零阶和一阶相位。优化目标变为：
min{∑(Si″ - Si)2}

图 S5 展示了在通道 4 的光谱上应用解耦算法的情况，显示出耦合峰的幅度显著减少（超过 70%）。 shim杂散场的影响
另一个评估的关键方面是局部垫片组产生的杂散场对相邻样品的影响。最小化这种影响至关重要，以确保每个样品的垫片调整独立于相邻样品的条件，从而加快整体的垫片调整过程。图S6展示了垫片线圈在水平和垂直方向上对相邻通道的影响。在水平方向上，第2通道的垫片线圈对第1通道的谱分辨率几乎没有任何影响，两者显示出相似的线宽和J耦合分辨率。唯一的可观察差异是大约3赫兹的微小频率偏移。在垂直方向上，也检查了第2通道垫片线圈对第3通道光谱的影响。同样，谱分辨率未受影响（两种情况下的全宽半高：2.8赫兹），仅有约6赫兹的轻微频率偏移。这些结果突显了垫片线圈的高度局部性及其与各自样品的紧密接近性，这有效地将其影响限制在一个小区域内，使得杂散场几乎可以忽略不计。最后，图S7和S8展示了集成在NMR样品池中的局部垫片在保持高质量垫片调整方面的有效性，这种调整独立于样品位置。

讨论与结论
此处展示的结果表明，基于FEM的射频线圈和垫片组优化的方法能够实现高场平行NMR光谱学，并具备J耦合分辨率。通过将修改后的带状线检测器与局部垫片组集成，并将NMR样品池视为一个单一优化单元，系统实现了强且均匀的B1场以及有效的B0场均匀化。这种基于FEM的优化是在COMSOL Multiphysics中进行的，仅使用x、y、z和z2这三个方向上的智能且高效的垫片调整，就足以解析样品中的J耦合。尽管每个检测器都集成了四个局部垫片（x、y、z和z2），但实验结果表明，只有线性垫片能够有效纠正大部分场不均匀性并实现J耦合分辨率。尽管我们没有对光谱进行后处理以改善其线宽，但可以使用参考反卷积（4,22）或最近开发的基于AI的方法（23,24）来进一步提高谱分辨率。这一贡献为高通量NMR光谱学的发展迈出了重要一步。它具有进一步的扩展潜力。虽然在本研究中我们使用了1毫米的样品毛细管以确保强大的信噪比和利用商用PCB技术便于样品池的制作，但通过应用洁净室和微制造技术，样品池可以很容易地进一步小型化，从而实现更大的扩展。垫片的局部性使其产生的杂散场非常小，从而增加了样品池之间的正交性，进而加快了垫片调整过程。这极大地有利于进一步的扩展和更高的吞吐量。我们团队最近开发的基于深度学习的垫片方法（21,25）可以用来自动化平行垫片调整过程，显著减少垫片调整时间。本文部分解决了样品池之间的串扰问题，但仍存在这一挑战。我们通过两种方法解决了这个问题：首先采用硬件方法，将带状线检测器夹在两个接地平面之间，以最小化检测器外的B1场，从而减少射频耦合；其次采用基于软件的方法，使用基于优化的后处理算法通过与参考光谱集的比较来量化通道间的耦合，然后减去这种耦合。通过应用场梯度来改变样品池的频率，使它们彼此处于不同的频段，正如Hou等人（4）所展示的那样，可以进一步改进这一方法。与高通量多线圈NMR相关的硬件复杂性，即需要多个射频收发器的问题，可以通过我们团队早先描述过的数字锁相检测技术轻松克服。（12）如果线圈调整为针对不同的核素，可以直接应用这种数字多频率锁相技术。否则，如果所有线圈都调谐到相同的拉莫频率，则可以通过单个数字锁相通道采集信号之前对其进行频率复用（26）。

数据可用性
支持本研究发现的数据集可通过KITopen获取，网址为10.35097/9q4576u57a6ju51t。

支持信息
支持信息可在https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.analchem.5c06167免费获取。其中包含有关设计、仿真和局部垫片系统实验验证的详细信息，包括优化垫片线圈（X、Y、Z和Z2）的FEM模拟场剖面、探头的射频特性（匹配和通道间耦合）以及局部垫片与全局垫片性能的比较研究。进一步的结果包括与商用高场NMR光谱仪的基准测试、通道间信号耦合的分析及其缓解措施、相邻通道间杂散场效应的评估，以及位置和方向无关的垫片性能验证（PDF文件ac5c06167_si_001.pdf，大小3.8 MB）。

条款与条件
大多数电子支持信息文件无需订阅ACS Web Editions即可获取。这些文件可按文章下载供研究使用（如果相关文章有公共使用许可，则该许可可能允许其他用途）。如需其他用途的许可，可通过RightsLink许可系统向ACS申请：http://pubs.acs.org/page/copyright/permissions.html。

作者信息
Corresponding Authors：
Jan Korvink - 德国卡尔斯鲁厄理工学院微结构技术研究所，D-76344 Eggenstein-Leopoldshafen；https://orcid.org/0000-0003-4354-7295；电子邮件：[e-mail]
Mazin Jouda - 德国卡尔斯鲁厄理工学院微结构技术研究所，D-76344 Eggenstein-Leopoldshafen；https://orcid.org/0000-0002-1226-1174；电子邮件：[e-mail]
Hossein Esmaeilizadshali - 德国卡尔斯鲁厄理工学院微结构技术研究所，D-76344 Eggenstein-Leopoldshafen
Dominique Buyens - 德国卡尔斯鲁厄理工学院微结构技术研究所，D-76344 Eggenstein-Leopoldshafen

注意事项
作者声明以下竞争性财务利益：J.G.K.是Voxalytic GmbH的股东，该公司生产微尺度NMR设备。其他作者声明没有竞争性利益。

致谢
本工作得到了德国研究基金会（DFG）项目ID 454252029-SFB/CRC 1527（HyPERiON）的支持。此外，还得到了亥姆霍兹协会研究领域“信息、材料系统工程”项目（项目ID 459819582-SFB 1537（ECOSENSE）以及卡尔斯鲁厄理工学院的支持。作者衷心感谢Achim Voigt先生在垫片电流源方面的支持，以及Jing Yang博士、Sylwia Barker博士和Simon Fleischer先生在样品制备方面的协助。作者还感谢KIT出版基金的支持。

参考文献
本文引用了26篇其他出版物：
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