通过单萜类和单萜醇类的转化及生物转化来制备高价值化学品的可持续方法

《ACS Sustainable Resource Management》：Sustainable Approaches toward Valuable Chemicals by Transformation and Biotransformation of Monoterpenes and Monoterpenoids

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生物质为生产燃料和化学品提供了可再生的替代方案，特别是当催化技术能够减少废物和能源投入时。萜烯和萜类化合物——精油和树脂中的丰富成分——是具有吸引力的生物基平台，因为它们结合了结构多样性、高功能性和内在的手性，使得可以通过更少的合成步骤获得高附加值产品。本综述总结了通过催化转化丰富的单萜烯和单萜类化合物来生产有价值化学品的最新进展，重点关注异构化、基于氢甲酰化的过程以及氧化反应。特别关注绿色和可持续策略，尤其是非均相催化和生物催化。

1. 引言
大宗和精细化学品的制造仍然严重依赖化石原料，这导致了二氧化碳排放，并需要多步骤、高能耗的过程，同时产生大量废物。
(1) 将可再生碳源转化为化学品——特别是通过最小化化学计量试剂的催化途径——仍然是可持续化学品生产的核心。
(2?6) 来自生物质的平台分子已经含有功能基团，可以缩短合成序列并减少副产品的形成，相对于从烷烃开始的途径而言。
(2) 使用可再生资源，并结合绿色技术，包括使用非均相催化剂和生物催化剂，是一种可持续化学品生产的方法。
(7?12) 特别是，非均相催化提供了关键优势，如催化剂回收和再利用、简化产品分离、与连续流处理的兼容性以及减少废物和能源消耗。
催化剂设计的进步扩展了生物质的增值利用，超出了传统的热催化过程，涵盖了高度工程化的非均相系统，用于光催化、电催化和级联转化。
(13?15) 这些发展突显了催化剂设计、结构-活性关系和反应工程的重要性。然而，诸如原料变异性、与食物资源的竞争以及高成本等问题仍然是大规模实施的障碍。
(2) 尽管如此，利用丰富的农业、林业和食品加工残渣生产高附加值化学品提供了可行的机会。
(16)
大量的努力集中在将可再生原料（如碳水化合物、木质素、脂肪和萜烯）转化为有价值的化学品上。
(4,5,17,18) 其中，萜烯和萜类化合物（氧功能化的萜烯）特别有吸引力。它们是精油和树脂中丰富的植物次级代谢物，已经在香料和香水行业中大规模使用。
从结构上看，萜烯由两个或多个异戊二烯单元头对尾连接而成，根据异戊二烯单元的数量被分类为单萜烯（C10H16）、倍半萜烯（C15H24）、二萜烯（C20H32）等。
(19,20) 它们可能是非环状的或环状的，并且通常含有有趣的功能基团（例如醇、醚、酯、醛或酮官能团）和立体中心，从而能够获得手性构建块。
(19,21,22) 此外，它们表现出生物活性（例如抗菌、抗病毒、抗氧化），使其在制药和精细化学品应用中具有重要意义。
(23) 从实际角度来看，一些富含萜烯的流可以从现有的工业价值链中获得。例如，α-蒎烯和β-蒎烯是从树脂蒸馏中获得的松节油的主要成分，或者是硫酸盐制浆过程的副产品，而(+)-柠檬烯是柑橘汁工业中橙皮油中最丰富的单萜烯。
它们的可用性、结构多样性、功能基团的丰富性以及内在的手性使得单萜烯和萜类化合物成为生产高价值化学品的有前景的可再生平台分子。
本综述重点介绍了丰富单萜烯（如α-蒎烯、β-蒎烯和柠檬烯）以及选定的单萜类化合物（包括芳樟醇、香叶醇和橙花醇）的催化转化。此外，还选了一些相关化合物的转化示例，如莰烯、橙花醇、异蒲勒醇、二氢茉莉醇和香叶酸。主要涵盖的转化包括异构化、基于氢甲酰化的过程以及氧化反应，特别强调绿色和可持续的方法——尤其是涉及非均相催化和生物催化的方法。虽然特别关注了最近的文献，但在适当的情况下也引用了早期的研究以提供背景和连贯性。为了清晰和一致性，每种类型的反应都参考了具体的单萜烯或单萜类化合物进行讨论。

2. 异构化
2.1. α-蒎烯和β-蒎烯
α-蒎烯和β-蒎烯是存在于松脂中的丰富双环单萜烯。在酸催化条件下，两者都会发生C=C键的质子化，形成蒎基碳正离子，然后重排生成单环产物（例如柠檬烯、萜品烯）和双环/多环产物（例如莰烯、三环烯、Bornylene）的混合物（图1）。
(17,24,25)
它们的异构化通常会产生大量的莰烯和柠檬烯。莰烯被用作生产香料、丙烯酸酯、树脂和食品添加剂的中间体，也是广泛用于香料、化工和制药行业的樟脑的中间体。
(17) 柠檬烯本身是一种具有商业相关性和多功能性的平台分子，可以转化为各种精细化学品、溶剂和功能化衍生物。
控制莰烯与柠檬烯的形成对于蒎烯异构化的实际价值至关重要。
工业上的α-蒎烯异构化传统上是在423 K下使用弱酸性的TiO2催化剂进行的，但转化速率相对较低，
(26) 这促使了更活性非均相催化剂的发展。
(17,25?28)
Volzone等人使用了经过酸处理和热处理的高岭石粘土，实现了67?94%的转化率，其中莰烯和柠檬烯的选择性分别为65%和23%。
(29) 酸处理使柠檬烯的选择性提高了四倍。
(29)
图1. 通过酸催化异构化α-蒎烯和β-蒎烯通常获得的主要产物
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改编自参考文献(17,24,25)
其他经过酸改性的粘土（蒙脱石、高岭石和伊利石）也表现出高活性，在优化条件下莰烯为主要产物（50?54%）。
(30) 产物分布受酸度的影响：路易斯酸位点有利于生成双环产物如莰烯，而布伦斯特德酸位点则促进生成单环产物如柠檬烯。
(31,32) 两种类型的酸位点的存在对于最佳活性至关重要。
(33)
Liu等人通过碱处理和微波辐照制备了分级莫尔登石。所得材料显著提高了转化率（高达约95%），但由于酸位点的可访问性增强，莰烯的产率增加，但柠檬烯的选择性提高有限。
(34)
Comelli等人表明，硫酸化氧化锆的热处理会影响布伦斯特德/路易斯酸位点的比例，从而影响催化性能。
(33) 在250 °C下的热处理略微提高了α-蒎烯和莰烯的转化选择性，而更高的温度则降低了活性。
(33)
Rabee等人制备了硫酸化和铝取代的氧化锆催化剂，并研究了它们的结构和酸性特性对催化性能的影响。
(35) 主要产物是莰烯（50.8?56.0%）和柠檬烯（17.0?22.3%）。铝取代量低于2.45 wt%时活性增强；更高的负载量增加了路易斯酸度并使选择性偏向多环产物。
(35)
介孔催化剂表现出有希望的活性和选择性。Launay等人研究了通过直接合成或后合成接枝制备的Ga-SBA-15催化剂。
(36) 通过直接合成的Ga-SBA-15在温和条件下（80 °C, 1 h）实现了高达90%的转化率，优于基于铝的类似物。
(36)
Wu等人在水热条件下制备了负载在SBA-15上的磷钨酸（PW）催化剂，并调整了pH值。
(37) PW/SBA-15催化剂在优化条件下（130 °C, 2 wt %催化剂, 2 h）实现了约95%的转化率，且对莰烯的选择性良好。
(37)
Wróblewska等人研究了用于α-蒎烯异构化的多孔催化剂，包括含钛的介孔二氧化硅。Ti-SBA-15在15 wt % Ti、140 °C、48 h的条件下实现了60%的转化率，
(38) 而后来的Ti负载量优化使得在180 °C下6小时内几乎实现了完全转化（约100%）。
(39) Ti-MCM-41（12.1 wt % Ti）也实现了完全转化，莰烯的选择性为35%，柠檬烯的选择性为21%。
(40) 最近，同一团队探索了来自生物质的低成本、可持续催化剂。由咖啡渣和橙皮制备的活性炭在温和条件下（160 °C, 5 wt %催化剂, 3 h）表现出显著的活性，其性能更多地与孔结构和表面组成有关，而非酸度。
(41) 在另一种绿色方法中，使用了酸改性的天然沸石斜发沸石作为可重复使用的催化剂进行无溶剂α-蒎烯异构化，在70 °C下仅4分钟即可实现完全转化，并且对莰烯和柠檬烯的选择性良好。
(42)
Rachwalik等人用盐酸对费里尔石型沸石进行了脱铝处理，并测试了所得材料在α-蒎烯异构化中的应用。
(43) 随着nSi/nAl比的增加，选择性从莰烯偏向柠檬烯，因为布伦斯特德酸位点的强度增强。所有费里尔石样品的对莰烯和柠檬烯的综合选择性接近85%。
(43)
Akgül等人研究了不同百分比的Fe3+和Cr3+负载在斜发沸石（CL）上的效果。
(24) 对莰烯的选择性取决于金属含量，但α-蒎烯的转化率没有受到显著影响。最佳的选择性是在0.7Fe-CL和0.4Cr-CL下获得的。
(24)
Huang等人在无溶剂条件下使用钛酸盐纳米管，在120 °C下实现了97.8%的转化率和78.5%的莰烯选择性，且具有良好的可重复性。
(44)
也应用了杂多酸（HPA）。Rocha等人使用二氧化硅负载的H3PW12O40进行无溶剂α-蒎烯异构化，实现了低负载（0.15?5 wt %）下的高活性、高周转数和优异的可回收性。
(45)
Alsalme等人在固定床反应器（200 °C, 常压）中进行了气相异构化，获得莰烯为主要产物，H3PW12O40/TiO2的性能最佳。
(46)
2020年，早期过渡金属碳化物（如多层和剥离的Ti3C2（MXene材料）在7小时反应后实现了100%的转化率，并具有高莰烯选择性。
(47)
Ma等人报道了分级MCM-22沸石，在7次重复使用后仍保持了总β-蒎烯转化率，柠檬烯和莰烯分别为76.2%和17.5%，且转化率和选择性没有显著损失。
(48)
最近的研究强调了可持续性和提高生物质利用率。2025年，一种从桉木中制备的生物质基固体酸表现出优异的性能，实现了99.8%的α-蒎烯转化率和51.2%的莰烯选择性。
(49) 同一年，一种使用可重复使用的Pd@TiO2催化剂在紫外光照射下的选择性光催化途径将β-蒎烯转化为α-蒎烯，提供了一种快速且更清洁的替代传统分离密集型过程的方法，提高了松节油原料的整体利用率。
(50)
2.2. α-蒎烯氧化物
蒎烯氧化物可以异构化为有价值的中间体，主要是醛和醇。早期研究集中在均相催化剂（BF3、ZnBr2、HF和对甲苯磺酸）上，
(51?53) 但由于催化剂破坏、有毒废物和分离困难的问题，推动了更环保的非均相系统的发展。
(54) α-蒎烯氧化物异构化的一个主要挑战是形成复杂的产物混合物，包括莰烯醛、carveol、p-cymene、sobrerol和isopinocamphone（图2）。
(17,25,28) 其中，莰烯醛和trans-carveol最有价值。与α-蒎烯异构化类似，选择性强烈依赖于酸度：路易斯酸有利于莰烯醛，而布伦斯特德酸促进trans-carveol、trans-sobrerol和p-cymene。
(17,25,55,56) 莰烯醛对于檀香型香料尤为重要，也是比环境有害的合成麝香更安全的替代品。
(57) 工业上通常使用均相路易斯酸催化剂（如ZnBr2和ZnCl2）来生产它。
(54)
Jayasree和Narayanan是最早研究非均相系统的学者之一，他们使用了基于Al2O3的二元氧化物，虽然未讨论催化剂的稳定性。
(58)
Gusevskaya等人使用了二氧化硅负载的杂多酸H3PW12O40，实现了70%的莰烯醛选择性，并具有良好的可回收性。
(59)
Neri等人开发了双功能Pt?Sn/SiO2催化剂，促进了α-蒎烯氧化物向莰烯醛的异构化以及随后的氢化生成莰烯醇（naturanol），这是一种在食品和香水行业中有价值的化合物。
(60,61)
负载在纯二氧化硅和氧化锆改性二氧化硅上的Fe(III)实现了α-蒎烯氧化物的完全转化，并具有良好的莰烯醛选择性。
(57)
图2. 通过酸重排α-蒎烯氧化物通常获得的主要产物（未显示碳中心的手性）
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Pitínová-?tekrová等人报道了高效的钛硅酸盐（Ti-MCM-22），实现了完全转化和96%的莰烯醛选择性。
(62) Bruno等人报道了一种在离子液体中的钼茂催化剂，在1分钟内实现了87%的莰烯醛产率，并且具有优异的可回收性（第五循环后为98%）。
(63)
trans-carveol是另一种有价值的产物，不仅因其广泛应用于香料和食品行业，还因其潜在的乳腺癌预防作用而受到关注。尽管如此，通过非均相催化选择性合成trans-carveol仍然具有挑战性。
Motherwell等人使用了酸性分子印迹聚合物，在二甲亚酰胺（DMF）中实现了45%的trans-carveol产率。这项研究清楚地强调了溶剂性质在指导转化选择性方面的关键作用。
(64)
Costa等人报道了Ce/SiO2和Sn/SiO2催化剂在二甲乙酰胺（DMA）中的产率为约70%，尽管浸出导致了均相催化。
(65) 溶剂效应显著，DMA有利于trans-carveol，而丙酮有利于trans-sobrerol。
(65) Murzin等人进行了一系列重要的研究。2013年，经过铈改性的介孔材料表现出更高的反式 carveol 选择性，并且具有更多的 Br?nsted 和 Lewis 酸位点，尤其是在极性碱性溶剂（如 N-甲基吡咯烷酮）中。(66) 2014年，经过铁改性的 ZSM-5 纳米沸石由于孔径较小而导致的扩散限制，其转化率较低，这与 α-蒎烯氧化物的相对较大分子尺寸形成对比。(67) 因此，异构化似乎仅发生在催化剂的外表面，而不是在其孔内。(67) 2015年，在 DMA 中，150°C 下使用的铁改性沸石催化剂实现了总转化率，并且反式 carveol 的产率为 30-43%，且几乎没有浸出现象。(68) 2019年的一项研究使用不同的沸石发现，在非极性溶剂中 campholenic 醛占主导地位，而反式 carveol 的选择性不依赖于溶剂的极性，但在碱性溶剂中更受青睐。(69) HPA 催化剂和杂化铈及锡催化剂也观察到了类似的溶剂效应。(28,65) 使用环己烷等非极性溶剂时，HPA 催化的 α-蒎烯氧化物的异构化产生了 70% 的 campholenic 醛选择性；而在极性溶剂中，则获得了更多的反式 carveol 和反式 sobrerol。(28) 另一方面，当使用极性碱性溶剂（如 DMA）时，反式 carveol 更为优选；而在极性弱碱性溶剂（如丙酮）中，则反式 sobrerol 更受青睐。(28,65) 在使用不同量铁（0.625-20 wt%）改性的沸石时也观察到了类似的结果，其中铁的含量对选择性的影响较小，但溶剂对产物分布的影响非常显著。(70) Bruno 等人观察到，极性溶剂提高了钼(II)和钨(II)有机金属复合物催化的 α-蒎烯氧化物的异构化速率，而碱性溶剂则降低了速率。(71) 此外，较低的温度会降低反应速率并提高 campholenic 醛的选择性，而较高的温度则有利于反式 carveol 的生成。(54,71,72) Sidorenko 等人在温和条件下（20-50°C）使用商业和合成粘土获得了 campholenic 醛和 fencholenic 醛为主要产物。(73) 尽管进行了大量研究，但在大多数杂化系统中，反式 carveol 的选择性直到最近仍低于 50%。Ribeiro 等人使用杂多酸盐 Cs2.5H0.5PW12O40 (CsPW) 提高了性能，实现了高达 60% 的反式 carveol 产率。(74) 同一年，Advani 等人使用来自渔业废物的生物基氮掺杂碳催化剂，实现了完全转化和 85% 的反式 carveol 选择性，并具有良好的可回收性。(75) 同一团队还使用磷酸酯功能化的碳微球在 DMF 中实现了 α-蒎烯氧化物的完全转化，产率为 67%，在二甲基乙酰胺中的选择性为 64%，尽管由于磷的浸出导致活性有所损失，但选择性保持稳定。(76)

2.3. β-蒎烯氧化物
β-蒎烯氧化物的异构化可以生成 myrtenal、myrtenal、myrtenol 和 perillyl 醇（图 3），这些化合物具有有趣的医药和工业应用。例如，perillyl 醇具有抗肿瘤活性，(77) 而 myrtenal 具有抗乙酰胆碱酯酶活性。(78)
图 3. β-蒎烯氧化物酸重排通常获得的主要产物（立体化学未显示）
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早期研究表明，Al2O3 上的 β-蒎烯氧化物主要生成 myrtenal 和 myrtenol（比例为 3:1），(79) 而掺杂 NaOH 的 Al2O3 更倾向于生成 myrtenol，其次是较少的 myrtenal 和 myrtenal。(80) Al2O3 与稀土氧化物的二元氧化物也显示出催化活性，主要生成 myrtenal 或 myrtenol，转化率和选择性取决于温度。(58) Corma 及其同事开发了介孔 Lewis 酸催化剂（Sn、Ti、Zr），发现 Sn-MCM-41 非常高效，实现了接近完全的转化率和约 80% 的 myrtenal 选择性，并具有良好的可回收性。(81) 相比之下，通过质子化几种含氮树脂制备的弱 Br?nsted 酸性杂化催化剂更倾向于生成 perillyl 醇。用硝酸处理的材料获得了最佳结果，转化率始终高于 98%，perillyl 醇的选择性在 50% 到 59% 之间，myrtenol 的选择性在 9% 到 12% 之间。(81) 进一步的研究表明，含金属的 Beta 纳米沸石在乙腈中表现出高 myrtenal 选择性（>90%）和优异的可重复使用性，这归因于其强 Lewis 酸性，而 Al- 和 Ga- Beta 的性能较低。(82) 其他溶剂（丙酮、甲苯、硝基甲烷和 1,4-二氧环己烷）虽然转化率较高，但 myrtenal 的选择性较低。(82) M?ki-Arvela 等人也采用了类似的方法，但获得的 myrtenal 选择性较低。在酸性最低的 Sn 改性 Beta 纳米沸石催化剂中，myrtenal 的选择性最高，甲苯中的转化率为 72%。(83) 使用 FeCl3、USY（超稳定 Y 纳米沸石）和 Sn 改性的 MCM-41 的溶剂研究表明，随着溶剂碱性的增加，perillyl 醇的选择性提高，二甲基亚砜 (DMSO) 的选择性最高，而乙腈则更倾向于生成 myrtenal。(84) Salminen 等人使用负载在离子液体催化剂（SILCAs）上，在离子液体中的 ZnCl2 上实现了 68% 的 myrtenal 产率和总转化率，使用活性炭布 (ACC) 时也是如此。(85) 固载在富含 Mg 和 Li 的 hectorite 上的吡啶鎓盐几乎实现了 β-蒎烯氧化物的完全转化，perillyl 醇的选择性为 64%，添加硝酸对于最佳性能至关重要。(86) 经铁改性的 Beta 纳米沸石（1.25 wt% Fe）与硝酸（5 wt%）在 DMSO 中结合使用，可使 perillyl 醇的产率达到 65%。(87) 天然沸石也显示出有希望的结果；Sanchez-Velandia 等人报告了 97% 的转化率和中等选择性的 perillyl 醇、myrtenal 和 myrtenol，以及良好的催化剂可重复使用性。(88) 2025年，从矿业废弃物（“黑沙”）制备的杂化催化剂实现了 98% 的 β-蒎烯氧化物转化率和 92% 的 myrtenal 选择性。(89)

总之，蒎烯和蒎烯环氧物的异构化受到催化剂酸度、孔结构和溶剂效应的强烈影响。对于 α- 和 β-蒎烯，Lewis/Br?nsted 酸位点的平衡决定了 camphene 和 limonene 的形成。对于环氧物，催化剂类型和反应介质决定了 campholenic 醛、反式 carveol、myrtenal 或 perillyl 醇的选择性。最近的进展强调了使用可回收的杂化催化剂，包括天然矿物和废弃物衍生材料，将催化性能与可持续的萜烯增值相结合。

3. 氢甲酰化及相关反应
氢甲酰化（“Oxo 过程”）是一种重要的工业方法，用于将萜烯转化为具有宝贵感官特性的醛类。(90,91) 该方法由 Otto Roelen 于 1938 年发现，涉及将合成气中的 CO 和 H2 加到烯烃的碳-碳双键上，生成线性和支链醛类。(92-94) 通常使用的催化剂包括均相的 Co、Rh 或 Pt/Sn 复合物以及磷(III) 助剂。一个主要缺点是由于醛类的高沸点导致催化剂分离困难，这可能引起副反应和催化剂降解。(95) 双相系统（如 Ruhrchemie/Rh?ne-Poulenc 工艺）通过将催化剂溶解在水中来解决这一问题，从而可以通过倾析进行分离。(96) 最近，生物来源的烯烃（包括萜烯）的氢甲酰化受到了关注，特别强调了催化剂回收、串联转化和更环保的反应介质的使用。(97)
图 4. 金属催化的烯烃氢甲酰化
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已经广泛研究了 limonene、camphene 和 α-及 β-蒎烯的氢甲酰化，主要使用 Rh 或 Co 催化剂。(98-103) 通常，这些反应对线性醛类具有区域选择性，(99-101) 尽管未经改性的催化剂可能会促进异构化，产生复杂的混合物。(98,102)
图 5. 某些萜烯（即 limonene、camphene 和 α-及 β-蒎烯）的氢甲酰化
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Barros 等人表明，磷配体可以提高 Rh 催化的 β-蒎烯和 camphene 氢甲酰化的化学选择性，有利于生成顺式醛类。(99) 使用更碱性配体的系统降低了活性，但提高了化学选择性和立体选择性。对于 camphene，辅助配体的存在对立体选择性没有显著影响。(99) 具有外环末端双键的单萜（例如 limonene、β-蒎烯和 camphene）比内环单萜（例如 α-蒎烯、2-carene 和 3-carene）更具反应性。(104) 这种低反应性是由于从“顶部”进攻的立体阻碍以及从“底部”进攻时甲基团的立体压缩所致。(98) Silva 等人证明，使用 P(O-o-tBuPh)3 作为配体可以减少异构化并提高 α-蒎烯、2-carene 和 3-carene 的反应速率，实现了高化学选择性和接近完全的立体选择性，同时对线性醛类具有区域选择性。(104) 双相氢甲酰化在短链烯烃中已经得到广泛应用；然而，对于长链烯烃（>C5），这仍然是一个挑战。长链烯烃的低溶解度（>C5）和由此产生的传质限制限制了广泛底物的双相氢甲酰化。克服这一问题的策略包括使用添加剂（共溶剂、表面活性剂、反相转移催化剂或活性炭）、配体变化（两亲配体或含有环糊精或杯芳烃的配体）以及使用聚合物负载的配体。(105,106) Gorbunov 等人将 Rh 复合物固定在硅胺复合体上，在 limonene 氢甲酰化中实现了 26% 的线性醛类产率和 100% 的区域选择性，并且催化剂在重复使用时具有良好的稳定性。(107) 单萜的氢甲酰化产物是有价值的构建块。例如，从 limonene 衍生的醛类被转化为二醇和二胺，用于聚碳酸酯和聚氨酯的合成，这两种聚合物在工业应用中非常常见。(109-111) 醛类经过氢硼化-氧化反应转化为二醇，随后通过两种不同的途径用于合成相应的二胺。(108)
图 6. 从 limonene 开始获得聚碳酸酯和聚氨酯二醇及二胺的途径
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出于合成目的，通常需要通过将醛类转化为缩醛来保护羰基。缩醛有多种应用，广泛用作有机溶剂和燃料添加剂，并且是制药、香料和农业行业的常见中间体。(112) 由于氢甲酰化和缩醛化的催化要求不同（氢甲酰化需要碱性条件，而缩醛化需要酸性条件），直接将烯烃转化为缩醛具有挑战性。(112) Gusevskaya 等人在非酸性条件下使用 tris(O-tert-butylphenyl)phosphate [P(O-o-tBuPh)3] 在乙醇中实现了这一转化，特别是对于空间受阻的萜烯。(112,113) β-香叶烯的氢甲酰化几乎只生成两种醛类异构体 (2R,3R) 和 (2S,3R) 的混合物，同时生成具有显著感官特性的缩醛。(114) 这一结果受到反应温度和所用膦配体 [PPh3 或 P(O-o-tBuPh)3] 的强烈影响。(114)
图 7. 乙醇中 β-香叶烯的氢甲酰化
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萜烯烯丙基醇（例如 linalool 和 nerolidol）的氢甲酰化生成羟基醛类，这些羟基醛类通过分子内环化生成五元半缩醛，然后可以很容易地转化为缩醛。Gusevskaya 及其同事报告说，使用膦配体的 Rh 催化剂生成顺式/反式半缩醛的混合物，选择性强烈依赖于温度、配体类型和氢压。(114-117) P(O-o-tBuPh)3 比 PPh3 加速了反应，并影响了立体选择性，而较高的氢压有利于生成反式异构体。(114)
图 8. 茴烯烯丙基醇 linalool 和 nerolidol 的氢甲酰化
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Gusevskaya 及其同事报告说，nerolidol 的氢甲酰化生成了四种异构体的半缩醛混合物，反映了其几何异构性。(116,117) 氢氨甲基化是一种涉及氢甲酰化、缩合和氢化的串联反应，提供了一种原子经济的胺类合成途径。(118,119) 常使用铑和钌催化剂。(119)在仲胺存在下，烯烃串联羟胺甲基化的三个连续步骤
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单萜类化合物因其能够生成通过传统方法难以获得的复杂胺类而受到关注。(120?122) 其中一些胺类显示出有希望的药理特性。(123) 柠檬烯在这方面被广泛研究。(123?130) Kranemann和Eilbracht使用[Rh(cod)Cl]2催化剂成功选择了性地合成了三级胺(表1，条目1和2)。(124) Graebin等人扩展了这项工作，使用HRhCO(PPh3)3合成了各种二级和三级胺(表1，条目3?14)，(123,125) 并通过分两步进行氢甲酰化(CO/H2 40 bar)和氢化(H2, 40 bar)减少了反应时间。(125) 另一项研究使用二丁胺和丁胺，在有或没有三苯基膦配体的情况下，使用[Rh(cod)(OMe)]2也获得了中等产率(表1，条目17和18)。(126) 4-甲基哌啶和1,2,3,4-四氢异喹啉也被用作胺类前体(表1，条目19和20)。(127) 使用(2,4-di-tBuPhO)3P作为配体并使用乙醇作为溶剂，获得了所需胺类的优异产率，这为其他常用溶剂（如甲苯、四氢呋喃或1,4-二氧环己烷）提供了一种更环保的替代方案。(127) 使用氨进行羟胺甲基化以生成一级胺仍然具有挑战性，通常导致产率低且选择性差。(131) Behr和Wintzer在[Rh(cod)Cl]2/三苯基膦三磺酸盐存在下使用柠檬烯获得了中等产率。(128) 其他方法包括结合水-气转移、氢甲酰化和还原胺化的多米诺过程(129)，以及在Ru3(CO)12/咪唑盐离子液体催化系统存在下使用CO2作为CO来源的方法。(130) 尽管较少有研究探索其他单萜类化合物，但β-蒎烯已被用于一些羟胺甲基化反应中。(126,127)

表1. 在不同胺类存在下(R)-(+)-柠檬烯的羟胺甲基化

相关的羰基化反应也提供了有价值的产品。钯催化的单萜醇环羰基化可以高效生成内酯。Kalck及其同事在CO和[HPd(SnCl3)L2]催化剂存在下研究了异戊子醇、二氢茉莉醇和香叶醇的环羰基化(方案10)。(132) 异戊子醇和二氢茉莉醇获得了良好的产率和选择性；然而，香叶醇的产率较低。配体的选择显著影响选择性。(132)

方案10. 异戊子醇、二氢茉莉醇和香叶醇的环羰基化
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改编自参考文献(132)

Busch等人报道了一种通过异构化-甲氧羰基化方法选择性催化香叶酸三取代双键的方法(方案11)。(133) 该反应在甲醇中进行，一氧化碳加压下，使用[(dtbpx)Pd(OTf)](OTf)作为催化剂，几乎完全转化为了二甲基-3,7-二甲基壬二酸酯，选择性高达73%（80 °C, 30 bar, 4天）。所得产物通过与3,7-二甲基壬烷-1,9-二醇（比例1:1.1）在四氧化钛催化下缩聚，制备了一种新型聚酯。(133)

方案11. 香叶酸的异构化-甲氧羰基化及随后聚酯的制备
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改编自参考文献(133)

总之，氢甲酰化及相关反应突显了萜类化合物作为生产醛类、缩醛类、胺类和内酯类可再生底物的潜力。产物选择性取决于底物结构、催化剂/配体设计以及反应介质，最近的进展集中在催化剂回收、串联转化和更环保的反应条件上。

4. 氧化
氧化反应在化学过程中至关重要，可以将简单分子转化为高价值的官能化衍生物，在工业中起着关键作用。然而，传统方法通常依赖于高剂量的危险氧化剂（如高锰酸钾、二氧化锰、六价铬或HNO3），产生大量废物。(134) 用更清洁的催化替代品（尤其是使用O2、空气或H2O2的异相催化系统）以及良性溶剂和可再生原料，可以支持更可持续的工艺。(135) 最近的进展强调了催化剂设计、氧化剂选择和工艺强化对于提高萜类氧化的可持续性和选择性的重要性。(136) 由于萜类化合物含有多个C=C双键，它们是生产高价值氧化衍生物的有用底物。氧功能化通常会产生具有理想感官特性的化合物，在香料、风味剂、聚合物、药品和农用化学品中具有应用价值。然而，副反应（如环开环、重排和水解）以及多重不饱和性往往降低选择性，阻碍了大规模应用。尽管在多克级别取得了进展，但开发高效且可持续的萜类氧化工艺仍然具有挑战性。(137)

4.1. α-蒎烯和β-蒎烯
α-蒎烯氧化的主要产物是香叶醇、香叶酮和α-蒎烯氧化物(方案12)，这些是药品、香料和风味剂中的重要中间体。α-蒎烯氧化的进一步转化可以生成1,2-蒎二醇、反式索布雷醇和蒎烯醛。(26) 通过烯丙基氧化获得的香叶酮广泛用于紫杉醇的合成，紫杉醇是一种重要的治疗剂。(138) 对于β-蒎烯，典型的氧化产物包括香叶醇、香叶酸、蒎卡韦醇、蒎卡韦酮和β-蒎烯氧化物(方案13)。尽管由于其高反应性而较少报道，β-蒎烯氧化物是香料和药品中的重要中间体，可以转化为生物相关的化合物，如佩里醇和香叶醛。(139?142) 例如，MgO催化剂实现了β-蒎烯的完全转化，产率为74%，选择性为环氧酯，且多次循环后仍保持活性。(142)

方案12. α-蒎烯氧化通常获得的主要产物
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方案13. β-蒎烯氧化通常获得的主要产物
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α-蒎烯选择性氧化为α-蒎烯氧化物也很重要，因为它是蒎烯醛的前体，而蒎烯醛是制备檀香香味的重要前体。Sundaravel等人使用含镨的铝磷酸盐实现了α-蒎烯向蒎烯醛的直接转化，其中氧化和异构化依次发生。(143) 在70 °C下使用非极性溶剂时获得了高选择性，且催化剂具有良好的回收性。(143) 含钒的分子筛在H2O2存在下催化α-蒎烯氧化，生成香叶醇、反式索布雷醇和蒎烯醛(方案12)。产物分布取决于钒含量和溶剂，较低的金属负载量有利于香叶醇的形成，而非质子溶剂可提高活性。(144) 用H2O2活化的Nb-MCM材料在β-蒎烯氧化中显示出高转化率（93?97%），氧化产物的选择性高达85%，即蒎卡韦酮、蒎卡韦醇、香叶醇和香叶酸(方案13)，重复使用后仍保持活性。(145) 含铬的MCM-41催化剂在温和条件下实现了无溶剂氧化。(146) 对于β-蒎烯，烯丙基氧化产物占主导(反式蒎卡韦醇、蒎卡韦酮、香叶醛和香叶醇)，而α-蒎烯则生成环氧酯和烯丙基产物。(146) 铂族金属催化剂（Pd、Pt、Ru、Rh、Ir）负载在碳上也表现出活性，选择性受金属类型和促进剂的影响；基于Pt的系统有利于香叶醇和香叶酮的形成。(147) 钌纳米颗粒实现了α-蒎烯的完全转化，香叶醇产率为中等，且具有良好的回收性。(148) CuFe2O4纳米颗粒提供了高达80%的转化率，香叶醇/香叶酮的选择性为76%，且易于磁性回收。(149) 封装在沸石-Y [VO(IV), Mn(II), Fe(II), Co(II), Ni(II), Cu(II)]中的金属复合物也显示出对香叶醇和香叶酮的良好活性和选择性。(150) 在另一项研究中，同一团队将工作扩展到了Fe(III)和Ru(III)复合物，反应条件影响了环氧化与烯丙基氧化的比例。(151) 金属有机框架（MOFs）(MIL-100和MIL-101)已在无溶剂条件下被探索作为催化剂。(152,153) 含铁的MOFs有利于不饱和醇的氧化，而含铬的MOFs主要生成不饱和酮。(152,153) 在含锰的MOF催化剂存在下，α-蒎烯的好氧氧化主要产物是α-蒎烯氧化物（选择性为55%），DMF作为牺牲还原剂。(154) 金属卟啉在活性氧供体存在下能够模拟细胞色素P450酶，催化广泛的氧化反应。(155,156) 因此，金属卟啉已被广泛用作多种有机化合物和天然产物的均相氧化催化剂。(157?160) 最近，人们致力于通过将金属卟啉固定在固体载体上来开发异相催化剂。(161?170)

图1显示了本文中提到的一些卟啉的化学结构。

5,10,15,20-四(4-苄基吡啶)卟啉（MnTBzPyP）的Mn(III)复合物负载在沸石-Y上对α-蒎烯氧化表现出良好活性，但由于浸出作用，催化剂稳定性有限。(171) Guo等人研究了某些金属卟啉（MnTPPCl、CoTPPCl、FeTPPCl、NiTPP、CuTPP和ZnTPP）在无溶剂、温和条件下使用空气氧化α-蒎烯的催化性能。(172) 产物的选择性取决于反应温度、金属核以及金属卟啉的 peripheral取代基，MnTPPCl有利于双键的氧化，而FeTPPCl促进烯丙基氧化。作者注意到，使用MnTPPCl时，双键氧化的选择性随温度降低而增加，而MnT(p-X)PPCl（X = Cl、CH3、OCH3、OH）中外围取代基的电子供体能力增加时选择性降低。(172) 5,10,15,20-四(4-氯苯基)卟啉（MnT(p-Cl)PPCl）的Mn(III)复合物负载在纳米TiO2上实现了α-蒎烯的好氧氧化，转化率约为39%，α-蒎烯氧化物为主要产物（选择性约为33%）。(173) 铜卟啉复合物固定在磁性纳米材料上用于α-蒎烯和β-蒎烯的氧化。(174) 通过卟啉的硝基与载体上的氨基之间的亲核取代，将β-硝基金属卟啉固定在氨基丙基功能化的磁性纳米颗粒上制备了这些杂化物。(162,175) 在无溶剂条件下和分子氧存在下，这些材料对α-蒎烯的氧化表现出更高的催化效率。(174) Trytek等人将一系列卟啉（包括水不溶性（H2TPP和H2OEP）和水溶性类型（H2TTMePP、H2TMePyP、H2TCPP、CuTMePyPOAc和CuTTMePPOAc）固定在硅胶上，用于α-蒎烯的光氧化。(176) H2TPP表现出最高的α-蒎烯转化率（20%）；然而，这种卟啉在反应过程中被质子化，催化剂无法重复使用。(176) 固定在Merrifield树脂上的卟啉通过α-蒎烯和β-蒎烯的光氧化生成了反式蒎卡韦醇和香叶醇。(177)

图1. 本文中描述的一些卟啉及其类似物的化学结构，用于催化单萜类的氧化。
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结构相关的金属酞菁也是氧化反应的有希望的催化剂。(178) Becerra等人将十六氯酞菁的铁(III)复合物（FePcCl16）固定在氨基修饰的硅胶载体上，并使用该材料作为催化剂氧化α-蒎烯，实现了高转化率（83.7%）和23%的香叶醇选择性，且多次循环后稳定性良好。(179)

4.2. 柠檬烯
柠檬烯的氧功能化产生了对香料、制药和农用化学品行业重要的中间体。由于含有两个双键（1,2和8,9），柠檬烯可以在两个位置发生环氧化，以及在C-3、C-6和C-7发生烯丙基氧化，从而产生多种产物(方案14)。这种复杂性使得开发选择性异相催化剂尤为重要。

基于锌的分子筛与H2O2结合使用，生成了柠檬烯1,2-环氧酯、蒎酮、蒎卡韦醇和柠檬烯二醇，其中使用锌铬酸盐催化剂获得了最佳结果（转化率30%，环氧酯选择性23%）。(180)

方案14. 柠檬烯氧化通常获得的主要产物
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负载在硅胶上的钛基催化剂被广泛研究，通常能实现高转化率和环氧酯的选择性。(181?187) 例如，Ti-MCM-41与TBHP结合使用时，转化率为86%，柠檬烯1,2-环氧酯的选择性为85%。(181) Ti-SBA-16的转化率为80%，柠檬烯1,2-环氧酯的选择性为85%，重复使用后仍保持活性；(188) 然而，经常生成烯丙基氧化产物，如蒎酮和蒎卡韦醇。(184,186,187) 使用硅烷化的TiO2在模拟太阳光下的光催化氧化实现了54%的转化率，柠檬烯1,2-环氧酯的选择性约为90%，但较长的反应时间降低了选择性。(189) 氧化铝催化的H2O2氧化实现了可调的选择性，根据条件可达到>99%的转化率和二环氧酯选择性或高选择性的内环氧酯。(190) 使用原位生成的二甲二氧环己烷的Jacobsen型催化剂主要生成二环氧酯和柠檬烯1,2-环氧酯。(191) 发现催化剂的手性中心对转化率和选择性没有影响；然而，(R,R)-Jacobsen催化剂对氧化降解非常稳定。(191) 无催化剂系统使用原位生成的二甲二氧环己烷实现了接近定量的转化率和高达100%的二环氧酯产率，且在超声条件下反应时间缩短。(192,193) 原位生成的二甲二氧环己烷方法与其他氧化剂相比具有优势：它稳定，不需要稳定剂，并避免了自由基的形成，限制了副产物的生成。然而，pH值必须保持在8.0到9.0之间，以避免KHSO5的分解，并且需要严格控制KHSO5的流量和化学计量比。基于MOF的催化剂，如含有Mo复合物的UiO-67，在转化率67%的情况下，对柠檬烯1,2-环氧体的选择性达到了88%。(194)含有氧化钒(IV)复合物的沸石及其相应的纯金属复合物更有利于生成柠檬烯1,2-二醇（柠檬烯甘油）、香叶醇和香叶醛，对二醇的选择性更高。(195)TBHP的效率高于H2O2，而基于Zeolite-Y的包覆复合物比纯VO(IV)复合物表现出更高的活性。(195)当使用Schiff碱配体的VO(IV)和Cu(II)复合物时也得到了类似的结果。(196)负载型金属卟啉也是研究的重点。负载在Zeolite-Y上的MnTBzPyP在H2O2的作用下，柠檬烯的转化率为21%，对柠檬烯1,2-环氧体的选择性为58%。(171)使用过氧化钠时，5,10,15,20-四吡啶卟啉的锰(III)复合物的转化率更高（高达92%），生成了柠檬烯1,2-环氧体（产率为55%）和柠檬烯8,9-环氧体（产率为37%），并且具有良好的稳定性和可重复使用性。(197)含有肽连接剂的聚合物负载型Mn卟啉在使用过氧化钠时也表现出高稳定性和催化活性（柠檬烯1,2-环氧体的转化率为85%，柠檬烯8,9-环氧体的转化率分别为70%和15%）。(198)无论是自由状态还是封装在Zeolite-Y中的5,10,15,20-四(4-甲氧基苯)卟啉的锰(III)、铁(III)和钴(III)复合物，在使用H2O2和醋酸铵作为共催化剂的情况下，主要产物都是1,2-和8,9-环氧体。(199)封装的铁(III)复合物的转化率最高，达到81%，对柠檬烯1,2-环氧体的选择性为64%。最后，基于酞菁的催化剂，如固定在氨基修饰的二氧化硅上的FePcCl16，在使用TBHP作为氧化剂的情况下，转化率为74%，对香叶醛的选择性为10%，并且具有良好的可回收性。(200)4.3. 格兰醇和橙花醇格兰醇和橙花醇是含有一个羟基和两个双键的单萜类化合物，这使得它们成为选择性氧化研究的理想模型，例如环氧化和羟基氧化（图15）。一个重要的产物是香叶醛，它是格兰醇（反式异构体）和橙花醇（顺式异构体的混合物），广泛用于香料和制药领域。Burgener等人研究了在超临界CO2中的负载型Pd催化剂，对香叶醛的选择性高达90%，但由于催化剂失活，转化率较低（20%）。(201)Dapurkar等人使用了含有铬的中孔分子筛，转化率为53%，选择性为98%。(202)Cavaleiro及其同事使用了负载在APTES功能化的SBA-15上的磷钨酸盐和H2O2，实现了接近完全的氧化，并对环氧体具有高选择性。(203)还测试了固定在二氧化硅纳米颗粒上的Fe(III)取代体系（Keggin型和夹心型磷钨酸盐），其中Keggin/SiO2纳米复合体的转化率高达96%，对2,3-环氧格兰醇的区域选择性为88-91%。(204)负载在碳材料CMK-3上的氧化钒(IV)乙酰丙酮酸盐([VO(acac)2])在使用TBHP的情况下，几乎实现了完全的氧化，对2,3-环氧格兰醇的选择性为98-99%。(205)图15图15. 格兰醇和橙花醇氧化通常获得的主要产物高分辨率图像下载MS PowerPoint幻灯片离子液体中的甲基三氧铼(MTO)体系更倾向于在电子丰富的6,7双键处发生氧化，这突显了双键电子密度作为预测该氧化选择性的有用工具的作用。(206)负载在MCM-41上的Mo(II)复合物也显示出高效率（转化率>90%，选择性高），尽管使用了不太可持续的溶剂。(207)在同一研究组的其他研究中，他们还将Mo(II)复合物固定在MCM-41、硅胶和多面体寡聚硅氧烷载体上，并测试了它们对多种烯烃的氧化效果。(208)使用MCM-41固定的催化剂氧化格兰醇时，通常会产生格兰醇、2,3-环氧格兰醇和6,7-环氧格兰醇的混合物；而在同时存在多面体寡聚硅氧烷和硅胶的情况下，只检测到2,3-环氧格兰醇。(208)基于钒的MOF催化剂实现了总转化率和对2,3-环氧格兰醇的100%选择性，并具有良好的可回收性。(209)使用H2O2和醋酸铵作为共催化剂时，固定在Merrifield树脂上的咪唑基锰卟啉使格兰醇的转化率为72.7%，主要生成环氧体。在第二次运行中，转化率降至约50%，但催化剂可以回收四次，且这一值几乎保持不变。铌氧化物也适用于橙花醇的选择性氧化（对2,3-环氧橙花醇的选择性高达94%），即使重复使用也能保持选择性，尽管转化率有所下降。(210)总之，萜类的氧化可以生成高价值的含氧衍生物，如环氧体、烯丙基醇、酮和醛。选择性和效率受到萜类结构、氧化剂类型以及催化剂设计（包括异相系统、MOFs和负载型金属卟啉或酞菁）的强烈影响。最近的进展强调了使用O2、H2O2和良性溶剂的更环保方法，以及可回收的催化剂，从而实现选择性和可扩展的萜类氧化。5. 茶萜类的生物转化生物催化剂是绿色化学中的宝贵工具，(211,212)相比传统合成方法具有优势，如温和的条件（水相介质、<40°C、中性pH值、常压）、高特异性和出色的立体选择性。(213)萜类可以通过细菌、真菌、酵母、植物或分离的酶进行转化。(214)酶可以自由使用或固定使用，但分离/纯化可能困难且成本较高。整个细胞（悬浮或固定）更便宜，能够进行级联反应，并通常避免添加外部辅因子；然而，它们可能会引入杂质，使控制/重复性复杂化，有时还会促进副反应。(215)萜类的生物转化常常受到低水溶性、高挥发性和偶尔的底物/产物细胞毒性的限制，这可能会抑制传统生物过程并需要额外的策略。(216)常见的生物转化包括立体选择性羟基化、环氧化、Baeyer-Villiger氧化、酮的立体和对映选择性还原为仲醇以及醛的还原为伯醇、醇的氧化为醛和酸，以及动力学拆分。(212,217,218)5.1. 松油的生物转化松油是广泛研究的廉价底物。(219)主要产物包括香叶醇和香叶酮。Rottava等人从柑橘残渣中分离出真菌、酵母和细菌，并将(?)-α-松油转化为香叶醇。(220)使用橙汁残渣中的酵母获得了最佳结果（125.6 mg/L香叶醇）。(220)Limberger等人使用Psychotria brachyceras和Rauvolfia sellowii植物细胞培养物生产了对映纯的香叶酮。(221)R. sellowii对(?)-α-松油和(+)?α-松油都有中等产率（7天后产生37.6%的(?)-香叶醇；10天后产生32.2%的(+)?香叶醇）。P. brachyceras对(?)-α-松油具有选择性，在10天后产生80.9%的(?)-香叶醇，但无法生物转化(+)?α-松油。在这两种系统中，主要产物都是反式香叶醇，随后被氧化成香叶醇。(221)图16图16. (?)-α-松油和(+)?α-松油的生物转化高分辨率图像下载MS PowerPoint幻灯片改编自参考文献(221)。假单胞菌菌株将α-松油转化为香料分子，如异壬醛和壬酸。(222?225)该途径首先通过NADH依赖的单加氧酶将α-松油氧化为α-松油氧化物，然后通过α-松油氧化物裂解酶的作用脱环生成异壬醛。(222,223)异壬醛的异构化以及随后的NAD+-依赖的脱氢酶氧化生成壬酸。(224)下游代谢产生3,4-二甲基戊酸和CO2。(225)使用Pseudomonas rhodesiae CIP-107491，Linares等人从α-松油和α-松油氧化物中生产了壬酸和异壬醛。(224,226)Aspergillus niger IOC-3913真菌被认为对有毒的单萜类底物具有高度抗性。(227)该物种分别将α-松油和β-松油转化为香叶醇和α-萜品醇；在α-松油转化过程中也检测到了香叶醇和α-萜品醇。(227)图17图17. 假单胞菌菌株对α-松油的降解途径高分辨率图像下载MS PowerPoint幻灯片预培养的细胞的使用提高了生物转化效率，而固定化提高了对单萜类毒性的抵抗力。(227)使用固定的细胞，β-松油的转化率达到了约0.160 g/L α-萜品醇。(227)经过优化后，Rottava等人使用A. niger ATCC 16404从β-松油中获得了15.5 g/L α-萜品醇。(228)图18图18. 使用Aspergillus niger IOC-3913真菌对α-松油和β-松油的生物转化高分辨率图像下载MS PowerPoint幻灯片改编自参考文献(227)。酶的固定化已被证明可以提高生物催化剂的活性和稳定性。Tzialla等人将Candida antarctica脂肪酶B固定在蒙脱石纳米粘土和改性粘土上，通过过氧羧酸的形成与H2O2一起间接氧化α-松油。(229)改性粘土对酶的二级结构进行了轻微改变，并在疏水介质中增强了催化性能；α-松油氧化的生成量超过了游离酶或未改性粘土上的酶。改性粘土生物催化剂即使在48小时后仍保持高达90%的活性，经过四个循环后仍保持高达60%的活性。(229)Tudorache等人使用交联的酶聚集体(Clea)和交联的酶聚集体(CLEMPA)在乙酸乙酯(溶剂)中与H2O2一起氧化α-松油。(230)在室温下24小时后，CLEA的转化率为60%，CLEMPA的转化率为65%；α-松油氧化物是主要产物，次要产物为樟脑、蒎二醇和樟脑醛。CLEMPA的生物催化剂可以通过磁力回收，CLEA的生物催化剂可以通过离心回收，并且可以连续使用六次，活性损失分别为25%和30%。(230)双相生物工艺通过将底物/产物溶解在有机相中而将生物催化剂保留在水相中，从而实现原位产物回收并提高生态效率。(231)Schewe等人使用过表达cytochrome P450BM-3变体V26T/R47F/A74G/F87V/L188K的重组大肠杆菌BL21在水-有机两相生物工艺中氧化α-松油，总产物（主要是α-松油氧化物、香叶醇和桃金娘醇）的产量超过1 g/L。(232)Negoi等人优化了一个双相系统，使用非特异性过氧化酶(UPO)、pH 4.8的H2O2酒石酸盐缓冲液和戊烷，在室温下24小时内实现了68%的α-松油转化率和44%的香叶醇产量；水相酶可以重复使用五次而不会失去活性。(233)为了减轻萜类的挥发性，可以使用适应低温(>10°C)的冷适应微生物(嗜冷和嗜冷菌)。(234,235)Trytek等人使用嗜冷Chrysosporium pannorum A-1在O2促进下氧化α-松油，主要生成香叶醇和香叶醇（总产量为1.33 g/L）。(236)产物分布取决于参数，如温度、α-松油浓度和底物添加的时间。使用72小时老化的菌丝体和含有1.5%(v/v)底物的培养基在10°C下可以获得更多的香叶醇；而在20°C下使用48小时老化的菌丝体和含有1.0%(v/v)底物的培养基可以获得最高的香叶醇产量。(236)在不同应力条件下的预培养改变了活性和产物比例：15分钟的二氧烷预处理提高了活性；在pH 2或pH 10下处理1小时提高了总产量；50°C的热应力降低了活性并改变了氧化产物比例。(237)2020年，适应的C. pannorum A-1突变体表现出增强的抗应力能力，并将β-松油转化为反式香叶醇，每克干重菌丝体每升水相的产量为147.2?314.7 mg。(238)5.2. 柠檬烯的生物转化经典的化学氧化方法在柠檬烯中引入羰基/羟基基团的区域选择性较低，因为烯丙基甲基(C-3, C-6)和烯丙基甲基(C-7, C-10)具有相似的电子性质，导致产物混合物的产生。生物催化剂是一个很好的替代方案，能够以高区域选择性和立体选择性生成醇、酮和醛。(239)Wang等人使用Cellulosimicrobium cellulans EB-对(R)-(+)-柠檬烯的C-6位进行烯丙基羟基化，对(+)-反式香叶醇的区域选择性/立体选择性超过99%。(240)Perillyl醇是一种潜在的抗癌化合物，在植物中含量较少。可以使用Bacillus stearothermophilus BR388以较低的区域选择性从(R)-(+)-柠檬烯中获得它。(241)末端烯丙基羟基化(C-7, C-10)较为困难，因为环状烯丙基位置(C-3, C-6)更具反应性，且双键容易发生环氧化。van Beilen等人筛选了1800种细菌菌株，发现烷烃降解菌（例如Mycobacterium sp. strain HXN-1500）可以通过CYP153家族的细胞色素P450氧化酶特异性地在C-7位置进行羟基化。(242)CYP102A1野生型不会氧化(R)-(+)-柠檬烯混合物。(243)F87A/A328F和F87V/A328F变体几乎专门在C8?C9位置氧化(R)-(+)-柠檬烯，分别产生94%和97%的(R)-(+)-柠檬烯8,9-环氧体。(243)Seifert等人确定三重突变体A264V/A328V/L437F可以将(R)-(+)-柠檬烯转化为perillyl醇，选择性为97%。(244)Perillic酸是另一种柠檬烯氧化产物，具有抗菌和抗癌活性。(245)由于其天然含量低，提取在经济上不具吸引力；从β-松油化学合成需要四个步骤，总产量低，且需要有毒试剂。(246)Speelmans等人描述了能够将(R)-(+)-柠檬烯转化为perillyl酸的Pseudomonas putida菌株，但转化率仅为30%。(247)该途径通过perillyl醇和perillaldehyde进行。Mirata等人认为，这三个氧化步骤是由一种单加氧酶、一种醇脱氢酶和一种醛脱氢酶依次催化的（图19）。(248) 使用P. putida DSM-12264的集成生物工艺在7天后达到了187 mM（31 g/L）的累积perillic酸产量，并通过原位产物回收获得了93%纯度的产品。(248) 通过筛选17种酵母菌株对(R)-(+)-limonene氧化为perillic酸的能力，发现Yarrowia lipolytica ATCC-18942最为有效，在pH 7.1、25°C、48小时的条件下可产生564 mg/L的产物。(249)图19. 使用P. putida菌株将(R)-(+)-Limonene生物转化为Perillic Acid高分辨率图像下载MS PowerPoint幻灯片改编自参考文献(248)。α-terpineol是一种有价值的成分，用于香水、家用产品、化妆品、肥皂、消毒剂和香料中，同时也表现出广泛的生物活性。(250,251) 由于植物中的α-terpineol浓度通常较低，因此通常通过α-pinene或松节油与水溶性矿物酸的水合反应来化学合成。(251) 一种使用Sphingobium sp.细胞的高转化率生物工艺在30°C下可以将limonene转化为α-terpineol。(252) 参与此过程的氢化酶可以接受两种limonene对映体，从(R)-(+)-limonene中产生ee ≥ 99%的(R)-(+)-α-terpineol，而从(S)-(?)-limonene中产生ee约为60%的(S)-(?)-α-terpineol。该生物催化剂能够耐受底物抑制，并可接受高达180 g/L的初始底物浓度，产率约为130 g/L。(252) 在优化条件下，使用Sphingobium sp.在28°C、pH 7.0、200 rpm的条件下，以350 g/L的limonene在有机相中以及2.8 g/L的生物催化剂在水相中，可产生240 g/L的(R)-(+)-α-terpineol。(253) Tai等人使用Penicillium digitatum DSM 62840从(R)-(+)-limonene中生产α-terpineol，区域选择性高达833.93 mg/L。(254) 最佳条件是在24°C、150 rpm、pH 6.0的条件下，将(R)-(+)-limonene（840 mg/L）加入对数生长期培养基中12小时；在24小时时添加少量(R)-(+)-limonene可使产量增加1.5倍。(254) 休眠细胞也能产生类似的α-terpineol，但重复使用后会显著失去活性。(254) Bicas等人使用Fusarium oxysporum 152b产生胞外碱性脂肪酶并生物转化(R)-(+)-limonene。(255) 该酶不依赖辅因子，在厌氧条件下具有活性，并且具有对映选择性/对映特异性，分别将(R)-(+)-和(S)-(?)-limonene转化为(R)-(+)-和(S)-(?)-α-terpineol；对(R)-(+)-limonene的转化活性高出10倍以上，而limonene 1,2-diol作为副产物出现。(255) 使用同一菌株，从(S)-(?)-limonene中72小时后可获得3.7 g/L的limonene 1,2-diol。(256) 在这种情况下，所使用的酶（limonene 1,2-epoxide hydrolase）是细胞内的，显然依赖于辅因子，并且受好氧条件的影响较大。(256) Sales等人使用Colletotrichum nymphaeae和Colletotrichum acutatum从两种limonene对映体中获得了limonene 1,2-diol，分别在192小时后达到4 g/L和3 g/L的产量，且对(R)-(+)-或(S)-(?)-limonene的转化动力学几乎相同。(257) 使用C. nymphaeae CBMAI 0864进行优化后，分别在72小时内使用20 g/L的(R)-(+)-和(S)-(?)-limonene，产量分别提高到7.1 g/L和7.8 g/L。(258) 柑橘工业的副产品也被用作limonene的来源，使用C. acutatum和C. nymphae分别获得了1.54 g/L和3.34 g/L的diol，(257) 使用优化的C. nymphae CBMAI 0864则获得了5.6 g/L的diol。(258) Bier等人使用橙子废弃物提取物和一种内生Phomopsis sp.（来自Pinus taeda）在6天后获得了2.10 g/L的limonene 1,2-diol。(259) 环氧化是另一种常见的limonene生物转化途径。Xanthobacter sp. C20将(R)-(+)-limonene转化为唯一的产物(4R,8R)-limonene 8,9-epoxide，而(S)-(?)-limonene则产生(4S,8R)-和(4S,8S)-limonene 8,9-epoxide的78:22混合物（图20）。(260)图20. 使用Xanthobacter sp. C20生物转化(R)-(+)-Limonene和(S)-(?)-Limonene高分辨率图像下载MS PowerPoint幻灯片改编自参考文献(260)。Wiemann等人使用Candida antarctica lipase B在接近完全转化的情况下，以高化学选择性形成了limonene 1,2-epoxide和大量的limonene diepoxide（约30%）。(261) águila等人报道了使用Caldariomyces fumago中的氯过氧化物酶(CPO)对(R)-(+)-limonene进行区域和立体选择性氧化，在无氯条件下，(1S,2S,4R)-limonene 1,2-diol的差向异构体过量超过99%。(262) 氯化物提高了反应速率并保持了区域选择性，但降低了立体选择性，产生了(1S,2S,4R)-和(1R,2R,4R)-limonene 1,2-diol。(262)图21. 使用Caldariomyces fumago中的氯过氧化物酶氧化(R)-(+)-limonene高分辨率图像下载MS PowerPoint幻灯片改编自参考文献(262)。总之，使用生物催化剂的生物转化是萜烯化学中传统化学合成的可持续替代方案，具有多个优势：在温和条件下（水相、<40°C、中性pH）具有高反应速率、高特异性和立体选择性，通常能产生单一对映体。由于萜烯的水溶性低、挥发性高以及潜在的细胞毒性，它们可能是具有挑战性的底物，需要专门的生物技术策略。6. 结论用可再生资源替代化石燃料作为能源和化学品，使生物质成为增值产品平台化合物的重要来源。丰富的、廉价的单萜和单萜类化合物是很有前景的可持续原料。本综述强调了通过异构化、羟基化、氧化和生物转化将这些化合物转化为有价值的化学品，从而为香料、制药、食品、聚合物和农用化学品行业提供中间体和精细化学品。最近的文献反映了向更清洁工艺发展的进展，包括异相催化和生物催化，以及可回收催化剂、更安全的氧化剂（O2、H2O2）、更环保的溶剂、用可重复使用的固体替代均相系统，以及能够在温和条件下提供高化学选择性、区域选择性和立体选择性的生物催化工艺，这些工艺改进了分离效果，减少了废物并提高了安全性。尽管取得了这些进展，但要实现更广泛的工业应用，除了催化性能外，还需要注重可持续性的工艺设计。优先考虑的事项包括：(i) 来自丰富、低毒性的材料（最好是废弃物衍生材料）的稳健异相和混合催化剂；(ii) 更环保的氧化剂、溶剂和介质（无溶剂系统、水基溶剂、强化双相工艺）；(iii) 提高催化剂的稳定性、可回收性和在长时间运行中的抗失活/浸出能力；(iv) 减少纯化步骤、能源消耗和溶剂使用的串联或一锅法工艺。预计通过酶工程、菌株适应、固定化及反应器设计等方面的技术进步，可以克服萜烯底物的固有限制。同时，应进行更多研究，使用真实的工业原料（如粗松节油和柑橘加工残渣）来评估这些方法的实际潜力。总体而言，来自生物质的单萜和单萜类化合物为可持续生产增值化学品提供了非常有前景的平台。继续改进催化剂设计、工艺强化和全面的可持续性评估对于将这些实验室规模的方法转化为经济可行且环境友好的工业工艺至关重要。