综述：肠道菌群及其代谢物在尿酸相关代谢疾病中的作用：机制与治疗靶点

《Frontiers in Microbiology》：The roles of gut microbiota and their metabolites in uric acid–related metabolic diseases: mechanisms and therapeutic targets

　　

肠道菌群及其代谢物在尿酸相关代谢疾病中发挥着核心调节作用，是连接嘌呤代谢与宿主炎症反应的关键界面。本综述整合了当前关于高尿酸血症、痛风及尿酸性肾病中微生物群落改变、代谢功能转变及受体介导的信号传导机制的证据。研究表明，肠道微生物可直接降解嘌呤底物，调节尿酸转运体（如URAT1、GLUT9、ABCG2）及代谢酶（如黄嘌呤氧化酶XO）的活性，并通过短链脂肪酸（SCFA）、胆汁酸（BA）和吲哚衍生物等代谢物作用于GPR41、GPR43等受体来调控宿主通路，从而共同塑造尿酸产生与排泄之间的动态平衡。益生菌和益生元干预，例如发酵乳杆菌（Lactobacillus fermentum）GR-3、约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）YH1136和高加索乳杆菌（Lactobacillus gasseri）PA-3，可通过肠-肾轴和肠-肝轴有效改善尿酸失调，突显了其治疗潜力。与此同时，新兴的以代谢物和受体为靶点的策略为尿酸相关代谢紊乱的精准干预提供了新机遇。未来的工作应强调微生物-代谢物-宿主信号网络中的机制因果关系和个体化的宿主-微生物相互作用，以支持基于菌群疗法的临床转化。

论文主体部分内容总结如下：

1 引言

近年来，高尿酸血症（HUA）及相关疾病（包括痛风、尿酸性肾病以及与代谢综合征相关的并发症）的全球患病率持续上升，成为紧迫的公共卫生问题。血液中高水平的尿酸与痛风发作风险增加，以及高血压、慢性肾脏病（CKD）、心血管疾病和2型糖尿病密切相关。在生理浓度下尿酸具有抗氧化特性，但过量时则具有促氧化和促炎作用。尿酸是嘌呤分解代谢的最终产物，在人体自身的产生和清除中起着关键作用。尿酸通过次黄嘌呤和黄嘌呤的氧化生成，该过程由黄嘌呤脱氢酶（XDH）和黄嘌呤氧化酶（XO）催化。在肾脏中，URAT1（SLC22A12）和GLUT9（SLC2A9）是负责重吸收血清尿酸的主要转运体，而ABCG2等转运体则促进肠道和肾脏的尿酸分泌。这些通路的失调可导致尿酸积累和高尿酸血症，进而促进尿酸盐（MSU）晶体在关节中形成和沉积，引发痛风发作。从系统生理学角度看，尿酸稳态涉及肝脏嘌呤代谢的协调以及肾脏、肠道和关节等多个组织中尿酸转运的调节，构成了一个连接信号通路、代谢反应和转运体活性以维持体内尿酸平衡的调控网络。

肠道微生物群通常被称为“第二基因组”，代表与宿主基因组共存的庞大微生物基因库，并日益被认为是代谢性疾病的关键贡献者。除了发酵和代谢膳食残留物外，肠道微生物群落还参与涉及氨基酸、脂质和胆汁酸的多条生化途径。通过影响宿主免疫、能量代谢和肠道屏障完整性，肠道微生物群对代谢健康产生深远影响。最近的研究揭示了HUA和痛风个体肠道微生物生态系统的显著改变，包括总体微生物多样性降低、产短链脂肪酸（SCFA）类群（如粪杆菌属Faecalibacterium和罗氏菌属Roseburia）的耗竭，以及促炎菌属（如普雷沃菌属Prevotella、大肠杆菌Escherichia/志贺菌Shigella和肠杆菌科Enterobacteriaceae成员）的富集。同时也有肠道通透性增加和上皮屏障功能受损的报道。这些变化表明，肠道微生物群可能通过调节嘌呤降解、肠道尿酸排泄和宿主炎症反应来影响尿酸代谢，从而在菌群失调和尿酸相关疾病之间形成机制联系。

2 肠道菌群与尿酸相关代谢疾病

2.1 高尿酸血症中肠道菌群失调的临床证据

近年来，大量基于人群的研究一致表明，HUA和痛风与肠道微生物群失调密切相关。总体模式包括：（i）α多样性显著降低，β多样性明显分离；（ii）产丁酸盐类群和经典益生菌属减少；（iii）与嘌呤-炎症通路相关的机会性病原菌富集。来自16S rRNA测序、宏基因组学、跨队列整合分析、机器学习模型和孟德尔随机化研究的证据表明，这些发现在不同人群和研究设计中具有高度可重复性，为“肠道菌群-尿酸稳态-炎症”框架提供了流行病学支持。

多项系统评价一致报告，HUA或痛风患者在肠道菌群（GM）群落结构、代谢功能和生态网络组织方面表现出显著改变。这些变化在不同的地理人群、测序平台和样本量中可重复。临床研究一致地将HUA与显著的肠道微生物群失调联系起来——多样性降低、促炎类群富集和产丁酸盐菌减少，并伴有嘌呤和能量代谢的功能紊乱以及尿酸排泄受损。这些发现表明微生物破坏是HUA的一个关键特征。

2.2 特定的微生物结构和功能特征

2.2.1 厚壁菌门/拟杆菌门比例的改变

在痛风和HUA中，肠道微生物群经常表现出厚壁菌门和拟杆菌门之间的失衡，最常见的是厚壁菌门/拟杆菌门比例降低。在亚洲人群中进行的研究一致报告，受影响个体的拟杆菌门升高，厚壁菌门减少。痛风患者表现出厚壁菌门减少和拟杆菌门增加，导致厚壁菌门/拟杆菌门比例降低。值得注意的是，在30天降尿酸治疗后，厚壁菌门/拟杆菌门比例有所增加，表明其与疾病活动度和微生物稳态的相关性。该失衡通常伴随着肠道微生物多样性降低。在属水平上，健康个体中常见的产丁酸盐类群（如粪杆菌属Faecalibacterium、粪球菌属Coprococcus和罗氏菌属Roseburia）在HUA或痛风患者中显著减少，而促炎菌属（包括普雷沃菌属Prevotella、拟杆菌属Bacteroides和肠杆菌科Enterobacteriaceae成员）则相对富集。总体而言，痛风和HUA表现出一种一致的肠道微生物群失调模式，其特征是厚壁菌门/拟杆菌门比例改变、多样性降低、产丁酸盐类群丢失和促炎微生物富集。这一特征在不同人群、平台和疾病阶段中被广泛观察到，并与尿酸代谢紊乱、肠道屏障功能受损和炎症加剧密切相关。

2.2.2 HUA和痛风中嘌呤代谢的微生物功能特征

肠道微生物群通过参与嘌呤降解和补救途径，以及嘌呤代谢的相关方面，帮助调节宿主尿酸稳态。多组学研究表明，痛风和HUA的特征是微生物嘌呤代谢紊乱，包括嘌呤氧化上调、补救和分解代谢活性降低、尿酸氧化酶（UOX）相关功能丧失以及代谢通量的单向转变。血清代谢组学支持这一模式，揭示了嘌呤氧化相关代谢物的积累以及能量和氨基酸代谢的更广泛紊乱。这种氧化转变在尿酸控制不佳的患者中尤其明显。

2.3 尿酸性肾病和代谢综合征中的肠道菌群改变

在高尿酸血症相关疾病如尿酸性肾病（UAN）和代谢综合征（MetS）中，肠道微生物群失调是肠道-肾脏-代谢轴紊乱的核心特征。患者通常表现出多样性降低、关键代谢类群丢失以及促炎和产毒素细菌富集。这种微生态变化加剧了尿酸代谢异常、炎症和能量失衡，可能导致加速肾脏和代谢恶化的病理级联反应。综合证据表明，尿酸性肾病和代谢综合征具有一致的肠道微生物功能障碍模式，包括多样性降低、蛋白水解和产毒素类群扩张以及产短链脂肪酸（SCFA）菌减少。这些变化与嘌呤和氮代谢途径的广泛上调同时发生。这种以变形菌门Proteobacteria增殖、SCFA相关类群丢失以及嘌呤和毒素代谢增强为特征的微生态状态，通过增加毒素负荷、炎症和破坏能量代谢，促进尿酸积累并加速肾损伤。

3 肠道菌群介导的尿酸调节机制

肠道微生物群对宿主尿酸代谢的调节已成为HUA和痛风研究的一个重要前沿。从机制上讲，主要涉及两条途径。第一条途径是通过微生物调节嘌呤底物转化、氧化和尿酸降解，从而直接影响尿酸产生与清除之间的平衡。第二条途径涉及代谢物介导的信号网络，其中短链脂肪酸（SCFA）、吲哚衍生物、胆汁酸（BA）和其他微生物产物调节肝脏嘌呤代谢、肾脏尿酸排泄和炎症相关通路。

3.1 嘌呤代谢的微生物调节

肠道微生物群在宿主的嘌呤代谢网络中起着直接而积极的作用。它既作为嘌呤底物的消耗者，也作为降解者，调节关键代谢酶的活性，从而影响尿酸产生的速率和通量。最近的宏基因组学、代谢组学和无菌动物研究一致表明，肠道微生物群是尿酸稳态的关键内源性决定因素。肾脏和肠道分别负责约三分之二和三分之一的尿酸总清除。肠道微生物群可以水解核苷酸、降解核酸或重新利用核苷中间体，与宿主自身的嘌呤代谢一起形成一个“肠-肝嘌呤循环”。一个主要的机制突破来自于研究，该研究首次提供了系统性证据，证明厌氧肠道细菌中存在一条独立于经典氧化途径的“还原性尿酸降解途径”。研究人员在大肠杆菌Escherichia coli中发现了一个完整的尿酸降解基因簇，可将尿酸依次转化为2,8-二氧嘌呤（黄嘌呤）、2,3-二脲基丙酸，最终转化为丙酮酸和氨。将该基因簇导入益生菌大肠杆菌Nissle并给予尿酸酶缺乏的高尿酸血症小鼠，可显著降低血清尿酸并减轻肾损伤，证明了能够降解尿酸的工程化肠道细菌的治疗潜力。根据现有研究，肠道微生物群在嘌呤代谢中的功能分化显示，不同的细菌属在产生和抑制尿酸产生方面表现出显著的代谢偏好。

3.2 影响尿酸产生和排泄的微生物代谢物

最近的多组学研究日益揭示，肠道微生物群不仅通过物种组成的变化影响嘌呤代谢，还通过直接调节宿主尿酸产生和排泄的微生物代谢物产生影响。在这些代谢物中，短链脂肪酸（SCFA），特别是丁酸盐和乙酸盐，发挥多方面的调节作用。它们增强肠上皮能量供应和屏障完整性，促进ABCG2等尿酸转运体的表达，抑制黄嘌呤氧化酶（XO）活性，并减少全身或粘膜炎症，所有这些都有助于降低尿酸水平。丁酸盐在尿酸排泄中的作用在机制上与Wnt5a/b–β-catenin信号通路和ABCG2上调有关。在高尿酸血症小鼠中，丁酸盐水平降低与尿酸排泄受损相关。恢复丁酸盐的干预措施（如补充约氏乳杆菌Lactobacillus johnsonii）可激活该通路，增强ABCG2表达，并显著提高肠道尿酸盐转运效率。更广泛地说，肠道微生物群通过至少四种相互关联的机制调节尿酸稳态：促进嘌呤和尿酸的肠道分解代谢；通过SCFA增强肠道尿酸排泄；调节包括ABCG2在内的尿酸转运体；以及介导影响尿酸平衡的肠道炎症反应。总之，微生物代谢物，特别是丁酸盐，通过增强ABCG2表达、抑制黄嘌呤氧化酶（XO）活性和维持肠道粘膜屏障完整性，协同调节尿酸的产生和排泄。

3.3 微生物-代谢物-宿主信号网络

肠道微生物群通过一个多层次网络调节宿主嘌呤代谢、炎症反应和尿酸排泄，这是高尿酸血症和痛风发病机制研究的一个关键焦点。最近的研究建立了一个包含微生物类群、微生物代谢物、宿主受体和下游代谢反应的四级机制框架。在此框架内，短链脂肪酸（SCFA）、吲哚衍生物、胆汁酸（BA）和脂多糖（LPS）等代谢物构成了一个核心信号轴，共同调节尿酸的产生、排泄和炎症过程。从特定微生物类群水平的研究发现，痛风患者肠道中富集的普雷沃菌Prevotella copri（P. copri）菌株具有高度的基因组可塑性，可显著上调IL-6、IL-17和Th17相关炎症通路。进一步证实，普雷沃菌P. copri通过产生琥珀酸和富马酸促进巨噬细胞炎症反应并加剧关节炎症。关于产SCFA细菌的研究呈现出一致的模式。研究证实，痛风和高尿酸血症患者中产SCFA细菌（如乳杆菌属Lactobacillus和粪杆菌属Faecalibacterium）的数量显著减少，而产毒素或促炎细菌的比例增加。这种转变导致黄嘌呤氧化酶（XO）抑制信号减弱、肠道屏障功能降低以及宿主免疫持续激活。这些研究共同表明，肠道微生物群通过其代谢物（如SCFA、琥珀酸和胆汁酸）和相关信号通路（如GPR43、NF-κB和Th17轴）与宿主相互作用，形成一个多层次的信号网络。基于现有研究，可以建立一个“微生物-代谢物-宿主受体-代谢反应”的四级框架。该图展示了肠道微生物群及其代谢物通过调节肠道信号、炎症反应和尿酸盐转运来控制高尿酸血症中尿酸积累的整合调控网络。有益类群（如发酵乳杆菌Lactobacillus fermentum、副干酪乳杆菌L. paracaseiX11和鼠李糖乳杆菌L. rhamnosus）与有害细菌（包括大肠杆菌Escherichia coli、变形杆菌属Proteus和志贺菌属Shigella）一同发挥作用。突出的代谢物包括SCFA、IPA、IAA和LPS。这些代谢物调节涉及PPARγ、NLRP3/MAPK、AhR和TLR4/MyD88/NF-κB的通路，从而影响ABCG2表达、肠道屏障完整性、炎症、抗氧化和线粒体活性、GLP-1、胰岛素抵抗以及尿酸的产生、排泄和重吸收。这些过程共同缓解或加剧尿酸的积累。

3.4 肠道菌群调节尿酸代谢的核心机制

肠道微生物群并非通过单一途径影响尿酸水平，而是通过包括酶降解、转运体调节和炎症信号阻断在内的多个层面构建了一个复杂的调控网络。微生物对尿酸水平最直接的影响在于肠腔内嘌呤碱基和尿酸的生物转化。许多益生菌可以直接水解嘌呤核苷，从而减少宿主对嘌呤的吸收。更重要的是，某些特定细菌含有一个完整的尿酸降解基因簇，其编码的酶可以利用尿酸作为氮源。相反，某些致病菌或机会性病原菌，如大肠杆菌Escherichia coli和变形杆菌属Proteus，可分泌黄嘌呤脱氢酶并参与嘌呤的氧化分解，这可能在特定条件下增加局部尿酸浓度。此外，大肠杆菌Escherichia和志贺菌Shigella可分泌黄嘌呤脱氨酶，将次黄嘌呤转化为尿酸，进一步加剧全身尿酸负荷。高尿酸血症常伴有肠道屏障损伤。尿酸及其衍生代谢物（如氨）下调紧密连接蛋白（如Claudin-1、Occludin、ZO-1）的表达。当肠道屏障受损时，细菌脂多糖（LPS）等促炎因子易位进入血液，引发全身性低度炎症。这种炎症状态通过以下途径加剧代谢：首先，IL-1β和TNF-α等炎性细胞因子通过NF-κB通路进一步抑制肾脏和肠道中尿酸转运体的活性；其次，LPS诱导的代谢性内毒素血症是胰岛素抵抗（IR）的关键触发因素，而胰岛素抵抗反过来又促进肾小管对尿酸的重吸收，从而形成恶性循环。研究发现，齐墩果酸或特定乳杆菌菌株的干预可以显著修复肠道屏障并降低血清LPS水平，从而打破这一致病环节。肠道中的尿酸排泄主要依赖于顶膜上的转运体，其中ATP结合盒转运体G2（ABCG2）最为关键。ABCG2功能缺陷已被证实是原发性高尿酸血症的重要遗传因素。然而，肠道微生物群及其代谢物可以显著调节ABCG2的表达。丁酸盐作为一种重要的微生物代谢物，通过激活肠上皮细胞中的过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）来诱导ABCG2的基因转录。此外，MAPK信号通路也参与微生物代谢物对转运体的调节。增加产丁酸盐细菌（如厌氧棍状菌属Anaerostipes和柯林斯菌属Collinsella）的丰度可以有效增强肠道“尿酸排泄能力”，这在肾功能不全患者中具有极其重要的临床价值。除了直接参与尿酸循环外，肠道微生物群还通过产生多种生物活性次级代谢物，充当微生物组与宿主器官之间的“信使”。短链脂肪酸（SCFA）是肠道细菌发酵膳食纤维的主要产物。除了丁酸盐在调节转运体中的作用外，乙酸盐和丙酸盐也显示出降尿酸潜力。乙酸盐可通过抑制肝脏黄嘌呤氧化酶（XO）的活性，从源头上减少尿酸的产生。此外，特定的益生菌干预可以调节肠道微生物群并增加SCFA的产生，这与高尿酸血症的缓解相关。在慢性肾脏病（CKD）患者中，产SCFA细菌（如乳杆菌科Lactobacillaceae和普雷沃菌科Prevotellaceae）的丢失导致肠道pH值升高和炎症加剧。补充这些细菌或其代谢物已被证明可以延缓肾纤维化的进展，部分是通过减少全身尿酸负荷实现的。色氨酸（Trp）的微生物代谢是调节代谢健康的另一重要途径。鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus和植物乳杆菌L. plantarum等益生菌可以将色氨酸转化为吲哚衍生物，包括吲哚-3-丙酸（IPA）和吲哚-3-乙酸（IAA）。这些分子是芳基烃受体（AhR）的内源性配体。AhR的激活对于维持肠道稳态至关重要，包括屏障修复、代谢调节和抗氧化应激。肠道微生物群通过脱羟基和解结合作用调节胆汁酸（BA）的组成。胆汁酸不仅参与脂肪吸收，还作为信号分子激活法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5）。这些受体的激活调节宿主能量代谢和炎症状态。研究表明，尿酸水平升高会干扰胆汁酸代谢，从而影响宿主脂质稳态，这解释了为什么高尿酸血症常与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）共存。

4 治疗靶点

肠道微生物群研究的最终目标是开发精确的诊断工具和有效的干预策略。通过对大规模中国队列的分析，研究人员已经确定了可以区分健康个体、高尿酸血症患者和痛风患者的特定微生物特征。此外，孟德尔随机化（MR）研究已证实某些类群（如瘤胃球菌属Ruminococcus和拟杆菌属Bacteroides）与痛风风险之间的因果关系。这些微生物标志物有望作为高尿酸血症早期筛查的非侵入性工具。该图总结了用于管理尿酸相关代谢疾病的主要基于微生物群的

治疗策略及其潜在机制。当前临床和前瞻性研究指出以下干预方向：益生菌代表最直接的以微生物群为靶点的策略之一。如上所述，唾液乳杆菌L. salivariusCECT 30632等特定菌株在随机对照试验中已证明具有降低尿酸和减少痛风发作的功效。这些活体生物治疗产品的作用机制包括直接消耗肠腔内的嘌呤前体以及通过代谢物调节宿主生理机能。除了活菌，益生元和饮食干预也发挥作用。菊苣和菊粉等膳食纤维通过调节产丁酸盐细菌的比例间接增强肠道尿酸排泄。高纤维饮食被认为可以通过维持微生物多样性来保护宿主免受代谢紊乱。另一种方法，粪便微生物群移植（FMT），已在动物实验中得到测试：移植来自健康供体或经过特定制剂治疗的供体的粪便微生物群，显著改善了受体小鼠的高尿酸血症状态。虽然尚未广泛应用于人类痛风治疗，但FMT在严重尿酸结石或肾病中具有探索潜力。最后，工程菌株和精准酶替代提供了一个前沿方向。随着合成生物学的发展，科学家们正在开发能够高效表达尿酸酶的工程化肠道细菌，这可能为遗传性转运体缺陷患者提供一种长期的、系统性的无药物补充选择。

4.1 益生菌和益生元

益生菌和益生元作为调节肠道微生物群稳态的重要手段，已广泛用于尿酸代谢性疾病的干预研究。大量实验和临床证据表明，特定菌株通过多种途径发挥作用，包括直接降解嘌呤/尿酸、调节肝脏黄嘌呤氧化酶（XOD）和肾脏转运体，以及重塑肠道微生物群并产生抗炎作用。在肠道中直接分解嘌呤和尿酸。一项随机双盲安慰剂对照试验评估了高加索乳杆菌Lactobacillus gasseriPA-3酸奶对高尿酸血症和痛风患者的降尿酸效果。虽然全样本分析未显示显著差异，但在基线尿酸水平处于主要人群标准差范围内的亚组中，PA-3组的下降幅度显著大于对照组。PA-3以其利用嘌呤底物和减少肠道嘌呤吸收的能力而闻名，支持了“肠道嘌呤代谢途径”的重要性。另一项研究进一步调查了发酵粘液乳杆菌Limosilactobacillus fermentumGR-3，结果显示益生菌酸奶显著降低了血清尿酸，增强了尿液和粪便中的尿酸排泄，并改善了宿主的抗炎反应。代谢组学和微生物群分析进一步表明GR-3调节肠道微生物群并促进尿酸代谢。调节肝脏黄嘌呤氧化酶（XOD）活性和肾脏尿酸转运体。研究发现，高尿酸血症（HUA）显著降低了肠道微生物群的多样性，尤其是在盲肠和结肠段。通过16S rRNA测序，结肠中乳酸菌的丰度与模型组密切相关，表明它们在HUA中的重要作用。约氏乳杆菌Lactobacillus johnsoniiYH1136通过抑制肝脏黄嘌呤氧化酶（XOD）活性和促进肾脏ABCG2转运体表达，有效降低了血清尿酸，并显著改善了肾脏和肝脏的病理损伤，从而减少了尿酸积累。重塑肠道微生物群并减轻炎症。一项随机双盲安慰剂对照临床试验评估了三种益生菌菌株对代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）患者的影响。补充60天后，血清AST、ALT和尿酸显著降低，无不良事件。粪便微生物群分析显示共生微生物比例增加，机会性病原菌减少。体外实验进一步证实，这些菌株减少了HepG2细胞中的脂质积累和炎性细胞因子表达，并促进了Caco-2细胞中的尿酸外流。另一项研究调查了益生元菊粉联合低蛋白饮食对慢性肾脏病（CKD）患者的影响。结果显示，CKD患者的肠道微生物群与健康对照有显著差异。单独的低蛋白饮食增加了阿克曼菌科Akkermansiaceae和拟杆菌科Bacteroidaceae，同时减少了克里斯滕森菌科Christensenellaceae、梭菌科Clostridiaceae、乳杆菌属Lactobacillus和巴斯德菌科Pasteurellaceae。然而，当与菊粉联合时，双歧杆菌科Bifidobacteriaceae显著增加。联合干预组显示血清尿酸（SUA）、C反应蛋白（CRP）、血浆TNF-α和NADPH氧化酶（NOX2）显著降低，表明炎症减轻。因此，益生元可以通过调节肠道微生物群来改善尿酸代谢和炎症状态，为CKD和高尿酸血症相关疾病提供潜在的辅助策略。总体而言，益生菌通过多种机制干预尿酸代谢：（1）