《Frontiers in Nutrition》：Nutritional redox reprogramming in cardiometabolic diseases: alpha-lipoic acid, urolithin A, and ergothioneine as modulators of the ferroptosis–mitophagy axis and mitochondrial metabolic remodeling
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心血管代谢性疾病，涵盖动脉粥样硬化、心肌缺血及心肌梗死，仍是全球发病与死亡的首要原因。越来越多的研究指出，氧化还原失衡、铁死亡、线粒体自噬受损及线粒体代谢功能障碍是心血管病理生理的关键决定因素。营养性氧化还原重编程作为一种新兴策略，通过生物活性膳食成分对上述相
心血管代谢性疾病，涵盖动脉粥样硬化、心肌缺血及心肌梗死，仍是全球发病与死亡的首要原因。越来越多的研究指出，氧化还原失衡、铁死亡、线粒体自噬受损及线粒体代谢功能障碍是心血管病理生理的关键决定因素。营养性氧化还原重编程作为一种新兴策略，通过生物活性膳食成分对上述相互关联的通路进行精准调控，展现出潜在疗效。本综述聚焦于三种新型营养调节剂——α-硫辛酸（ALA）、尿石素A（UA）及麦角硫因（EGT），系统阐述其在调控铁死亡、线粒体质量控制及心脏生物能量学中的作用。ALA通过降低氧化应激、抑制脂质过氧化、改善内皮功能及恢复动脉粥样硬化与缺血损伤背景下的线粒体代谢，发挥多效性心脏保护作用。UA作为肠道菌群衍生代谢产物，主要通过促进线粒体自噬与线粒体生物发生，增强代谢灵活性并提高对缺血应激的抵抗能力。EGT是一种经OCTN1转运蛋白介导摄取的膳食来源硫醇抗氧化剂，在减轻氧化应激与维持线粒体稳态方面展现出初步潜力，但其机制尚不明确。综上，这些化合物是靶向干预心血管代谢病理中氧化还原状态的候选分子。阐明其共性与特异性分子机制，将有助于制定精准营养干预策略，预防并延缓心血管疾病进展。
1 引言
心血管代谢性疾病，包括动脉粥样硬化、心肌缺血（MI）、2型糖尿病（T2DM）、肥胖及代谢综合征，仍是全球发病与死亡的主导因素。尽管降脂、抗栓、降糖药物及血运重建技术已取得显著进展，接受最佳治疗的患者仍存在残余心血管风险。这一挑战凸显出现有模式的核心缺陷：多数干预措施聚焦于下游临床结局，而未解决上游细胞与代谢层面的根本病因。大量证据指出，氧化还原失衡与线粒体功能障碍是连接代谢失调与血管炎症、斑块不稳定性、内皮功能障碍及缺血再灌注损伤的关键整合机制。活性氧（ROS）已不再被视为单纯的氧化代谢有害副产物，而是参数受到精细调控的重要信号分子。在心血管代谢疾病背景下，长期营养过剩、高血糖、血脂异常及系统性炎症改变氧化还原环境，导致持续性氧化应激。这种适应不良状态损害一氧化氮生物利用度，诱导低密度脂蛋白（LDL）氧化，激活NF-κB等氧化还原敏感性转录因子，并促进血管平滑肌增殖与泡沫细胞形成。线粒体既是过量ROS的主要来源，也是其主要靶点。线粒体DNA损伤、电子传递链效率下降、底物利用模式改变及线粒体质量控制受损共同加剧氧化应激，形成自我强化的恶性循环，加速心血管代谢疾病进展。在此框架下，铁死亡已成为内皮损伤、缺血再灌注事件中心肌细胞死亡及动脉粥样硬化斑块易损性的关键机制。与此同时，线粒体自噬受损阻碍线粒体更新，导致功能失调、ROS持续生成的线粒体堆积，使细胞易于发生铁死亡与凋亡。铁死亡、线粒体自噬与线粒体代谢重编程的交汇，构成了心血管代谢研究中一个重要但尚未充分整合的轴心。“营养性氧化还原重编程”概念超越了传统抗氧化剂补充模式。以往维生素C与维生素E的临床研究大多未能一致证实心血管获益，部分原因在于其无差别清除ROS，干扰生理性氧化还原信号，且未能纠正潜在的线粒体功能障碍。相比之下，营养性氧化还原重编程是指通过生物活性膳食化合物，对氧化还原敏感性信号级联、线粒体生物发生、铁稳态、脂质过氧化通路及内源性抗氧化机制进行精准调控，这些化合物作为激效调节剂而非被动的自由基清除剂发挥作用。该框架与当前对代谢适应性、免疫代谢及精准营养的理解相一致。在此演变范式中，α-硫辛酸（ALA）、尿石素A（UA）与麦角硫因（EGT）成为机制趋同但在生物学上各异的候选分子。ALA是一种具有氧化还原循环能力的线粒体辅因子，可调控AMPK、Nrf2及胰岛素信号等关键通路，同时促进谷胱甘肽（GSH）等内源性抗氧化剂的再生。与传统抗氧化剂不同，ALA影响线粒体生物能量学，并可能减轻脂质过氧化与铁介导的氧化损伤，从而参与铁死亡的调控。然而，ALA的临床应用受限于剂量方案差异、生物利用度及患者选择标准的不足。UA是由肠道微生物分解鞣花单宁产生的代谢产物，作为线粒体自噬与线粒体生物发生的强效诱导剂受到广泛关注。通过增强线粒体质量控制机制，UA有效解决了心血管代谢疾病的一个基本缺陷：持续存在的功能失调线粒体加剧氧化应激。近期证据表明，增强线粒体自噬可通过限制脂质ROS积累与恢复代谢灵活性，间接降低铁死亡易感性。然而，现有研究多集中于衰老与骨骼肌领域，针对血管与缺血性心脏病背景的综合分析仍相对匮乏。EGT是一种膳食来源的硫醇/硫酮类化合物，通过OCTN1转运蛋白进入细胞区室，并在线粒体及氧化损伤区域富集。EGT独特的氧化还原化学性质赋予其细胞保护特性，可抵御脂质过氧化与铁诱导的氧化损伤，使其成为潜在的铁死亡调节营养素。尽管观察性研究表明较高的EGT浓度与较低的心血管代谢风险相关，但关于其在动脉粥样硬化与心肌梗死背景下对线粒体代谢及线粒体自噬影响的机制理解仍十分欠缺。既往虽有综述分别探讨心血管疾病中的氧化应激、心肌损伤中的铁死亡、代谢疾病中的线粒体自噬及ALA与UA等特定化合物，但文献整体仍显割裂。以往综述常采用还原论范式，仅关注抗氧化能力或孤立单一通路，未将线粒体代谢与营养介导的重编程相结合。此外，鲜有分析深入探讨广谱抗氧化策略失效的原因，也未强调通路特异性、靶向线粒体的干预可能产生更显著的疗效。据研究人员所知，此前尚无综述在动脉粥样硬化与心肌梗死背景下，将ALA、UA与EGT系统地整合于营养性氧化还原重编程的统一框架中，同时审视铁死亡、线粒体自噬及线粒体代谢重塑。对现有证据的严格评估揭示了若干不足：首先，大量临床前研究依赖超生理浓度的生物活性化合物，限制了其转化适用性；其次，铁死亡标志物定义不一，导致研究结果难以比较；第三，线粒体功能参数常通过间接推断得出，缺乏全面评估；第四，个体间变异性很少被纳入心血管代谢试验设计。纠正这些不足对于从单纯的描述性抗氧化框架转向机制导向的精准心血管代谢策略至关重要。综合现有科学文献与转化氧化还原生物学的实证观察，可得出若干关键结论：心血管代谢疾病本质上是适应不良的代谢与氧化还原信号通路的中断，而非单纯脂质蓄积的疾病。在不恢复线粒体质量控制完整性的前提下，单纯靶向铁死亡不太可能产生持久的治疗效果。同样，缺乏铁与脂质过氧化调控机制的线粒体自噬诱导也可能收效甚微。营养性氧化还原重编程提出了一种全面的系统级策略，通过精心选择的生物活性化合物影响内源性防御机制、线粒体更新与代谢适应性。ALA、UA与EGT共同代表了一类新型靶向线粒体的营养制剂，有望将分子通路与临床心脏病学实践连接起来。然而，在将这些化合物全面整合至动脉粥样硬化与心肌梗死的预防或治疗范式之前，必须开展严格的机制研究、生物标志物驱动的临床试验及个体化治疗方法。
2 ALA、UA与EGT的化学结构与关键特征
ALA是一种天然合成于线粒体内的有机硫化合物，化学结构上由八个碳的脂肪酸骨架（辛酸）共价修饰一个五元1,2-二硫戊环构成，该二硫戊环作为环状二硫键结构，是ALA在氧化型（ALA）与生物活性还原型二氢硫辛酸（DHLA）之间进行可逆氧化还原循环的关键。ALA/DHLA氧化还原对在哺乳动物细胞中是最强的生物氧化还原系统之一。虽然ALA、UA与EGT在对抗心血管代谢疾病氧化应激方面作用相似，但其化学结构决定了其机制的根本差异。ALA的特征在于其整合于脂肪酸骨架中的1,2-二硫戊环，使其能在氧化型ALA与其还原型二硫醇形式DHLA之间进行高效的可逆氧化还原循环。这种基于硫醇的配对发挥强大的氧化还原缓冲作用，模拟GSH/GSSG系统的化学效用，以维持线粒体与胞质内的还原环境。ALA的两亲性使其易于进入线粒体基质，支持硫辛酰胺依赖性酶的功能。EGT是一种独特的、两性离子的组氨酸衍生硫脲类化合物，其化学标志在于咪唑环内存在一个稳定的、抗氧化抗性强的硫酮硫（C=S）。与ALA类似，EGT作为氧化还原循环剂，接受电子形成硫醇物种，并参与稳健的硫醇/硫酮基氧化还原缓冲通路，以保护细胞组分免受不可逆损伤，该过程由其特异性转运蛋白OCTN1介导。相比之下，UA是一种酚类二苯并吡喃酮，由于缺乏能够形成可逆二硫键的巯基，UA主要作为单稳态抗氧化剂通过其羟基清除自由基，作用方式类似于维生素C与维生素E。此外，UA的生物效应主要集中在信号传导，特别是激活线粒体质量控制通路，如线粒体自噬。在哺乳动物组织中，ALA作为线粒体α-酮酸脱氢酶复合体（包括丙酮酸脱氢酶与α-酮戊二酸脱氢酶）必需的酶结合辅因子发挥作用。通过其共价连接至E2亚基的赖氨酸残基，ALA参与酰基转移反应与电子穿梭，是线粒体氧化脱羧的核心介质。ALA与DHLA还发挥广泛的抗氧化与抗炎活性。DHLA因其更强的亲核性，可再生谷胱甘肽（GSH）、维生素C、维生素E及辅酶Q10，从而增强内源性抗氧化系统。ALA还可激活Nrf2，这是调控抗氧化基因表达的主转录因子，促进血红素氧合酶-1（HO-1）、NAD(P)H醌脱氢酶1（NQO1）及谷氨酸半胱氨酸连接酶的上调。通过与AMPK及胰岛素敏感性通路的相互作用，ALA还能改善代谢信号与葡萄糖利用。ALA结构驱动的特性，特别是其二硫键环与两亲性，使其能够快速被细胞摄取并在线粒体内富集。这些特征是其被证实可减少ROS、抑制脂质过氧化、调节铁依赖性氧化损伤并减弱心肌细胞与内皮细胞中铁死亡信号的基础。ALA通过其在线粒体氧化还原调控与代谢酶功能中的作用发挥独特的抗氧化与细胞保护特性。结构上，ALA含有一个氧化还原活性的二硫键环，可可逆地还原为二氢硫辛酸（DHLA），形成一个强大的细胞内氧化还原对。这一ALA/DHLA系统能够直接清除活性氧与氮物种，同时再生其他内源性抗氧化剂，包括谷胱甘肽、维生素C、维生素E及辅酶Q10。除化学抗氧化活性外，ALA还作为线粒体α-酮酸脱氢酶复合体（包括丙酮酸脱氢酶与α-酮戊二酸脱氢酶）的必需辅因子，支持线粒体能量代谢。实验研究进一步表明，ALA可激活氧化还原敏感性信号通路，如核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）与AMP活化蛋白激酶（AMPK），促进抗氧化酶的表达，并在氧化应激条件下提高细胞的代谢适应性。UA（3,8-二羟基-6H-二苯并[b,d]吡喃-6-酮）是一种由肠道微生物从膳食鞣花单宁与鞣花酸产生的代谢产物。结构上，UA属于多酚类化合物的二苯并-α-吡喃酮类。其刚性的三环芳香骨架与羟基取代赋予其适度的亲脂性，并有利于其被动跨膜扩散。尽管与传统多酚相比缺乏强效的直接抗氧化能力，UA的独特之处在于其能够激活线粒体质量控制通路，最显著的是线粒体自噬。在开创性研究中，UA被证明可诱导PINK1与Parkin依赖的线粒体自噬，改善线虫模型中的线粒体更新并延长寿命，同时在啮齿类动物中增强肌肉性能。这些发现在人类骨骼肌与心肌细胞模型中得到重复，UA通过PGC-1α信号增加线粒体生物发生。UA减轻功能失调线粒体的积累，减少线粒体ROS，并在代谢应激下重新平衡线粒体动力学（融合/分裂）。通过减少受损线粒体池，UA间接抑制ROS驱动的炎症激活，改善ATP生成，并提高代谢灵活性——这些功能与心血管代谢病理尤为相关。UA的生物利用度受其肠道菌群依赖性形成的影响，宿主代谢状态与肠道菌群组成亦会影响循环UA水平的个体差异。尽管如此，与膳食前体相比，该分子独特的结构排列与代谢稳定性使其具有较高的生物利用度。UA表现出独特的生物学特征，其特点是能够调节线粒体质量控制机制。UA通过刺激线粒体自噬（选择性自噬清除受损线粒体）来增强细胞弹性。该过程阻止了产生过量ROS并损害细胞生物能量学的功能失调线粒体的积累。实验研究表明，UA激活涉及PINK1与Parkin等关键调节因子的线粒体自噬通路，并促进线粒体生物发生，从而改善线粒体更新与代谢效率。通过这些机制，UA增强了线粒体功能，改善了氧化代谢，并提高了对代谢与氧化应激的抵抗力，这些过程在衰老与心血管代谢疾病中尤为重要。EGT是一种天然存在的、膳食来源的含硫化合物，属于硫醇/硫酮类抗氧化剂。它仅由某些真菌与微生物合成，随后主要通过食用蘑菇与某些发酵产品进入人体。化学上，EGT是组氨酸的衍生物，其咪唑环经过修饰含有一个硫原子，形成一个稳定的硫醇/硫酮互变异构系统。这种不寻常的化学构型赋予了其独特的氧化还原性质，使EGT能够参与抗氧化反应，同时对不可逆氧化表现出显著的抵抗力。因此，EGT可在生理条件下维持氧化还原稳定性，并作为持久的细胞内在抗氧化剂发挥作用。EGT生物学的一个决定性特征是其通过有机阳离子转运蛋白新型1型（OCTN1，亦称SLC22A4）介导的高度选择性细胞摄取。该转运蛋白对EGT具有强特异性，并促进其在暴露于高水平氧化应激的组织（包括肝脏、肾脏、免疫细胞与心血管系统）中有效富集。重要的是，OCTN1介导的转运使EGT能够在线粒体及其他代谢活跃的细胞区室中积聚，而这些部位正是ROS生成的主要场所。这种靶向定位表明，EGT可能在保护线粒体结构与功能免受氧化损伤方面发挥特殊作用。EGT的硫醇/硫酮氧化还原系统使其能够中和广泛的活性物种，包括羟自由基、单线态氧与过氧亚硝酸盐。与许多氧化后迅速耗竭的传统抗氧化剂不同，EGT表现出卓越的化学稳定性，使其能够在细胞内持续存在并保持长效抗氧化活性。通过这些特性，EGT有助于维持细胞氧化还原稳态，并保护脂质、蛋白质与核酸等生物分子免受氧化损伤。在线粒体及其他脆弱的细胞区室中，EGT已被证明可保护膜磷脂免受脂质过氧化，并限制氧化还原活性金属（尤其是铁）介导的氧化损伤。通过减少铁依赖性氧化反应并抑制脂质过氧化链的传播，EGT可能干扰引发铁死亡的关键分子事件，这是一种以铁驱动磷脂过氧化为特征的受控细胞死亡形式。因此，EGT被认为是铁死亡信号通路的一种潜在营养调节剂，特别是在心脏与血管内皮等高代谢需求组织中。新兴的流行病学与观察性研究表明，较高的循环或组织EGT浓度与较低的氧化应激标志物、改善的代谢健康及较低的心血管代谢疾病风险相关。这些关联提出了一种可能性，即EGT可能通过维持线粒体完整性并限制血管与心肌组织中的氧化损伤，贡献于心血管保护。然而，尽管EGT作为靶向线粒体的抗氧化剂日益受到关注，其影响线粒体代谢、线粒体自噬与细胞应激反应的精确分子机制仍未完全阐明。特别是，在动脉粥样硬化与心肌梗死背景下，阐明其在线粒体质量控制通路中的作用及其与铁死亡或炎症信号的潜在相互作用的实验证据仍然有限。因此，需要进一步的机制与转化研究来阐明这种独特硫醇/硫酮类抗氧化剂的全面心脏保护潜力。EGT主要作为一种细胞保护性的抗氧化剂发挥作用，能够清除超氧化物、羟自由基、次氯酸、单线态氧与过氧亚硝酸盐。它还能强烈螯合二价金属离子，包括Fe2+，从而减少芬顿化学反应与铁死亡脂质过氧化所需的催化性铁的有效性。由于其化学稳定性与细胞内浓集能力，EGT可维持线粒体膜电位，限制心肌细胞氧化损伤，并保护缺血相关的代谢应激。尽管针对心血管代谢疾病的机制研究少于ALA与UA，现有证据指向其在调节氧化还原稳态、线粒体完整性与炎症反应中的作用。
3 心血管代谢疾病中的氧化还原重编程
心血管代谢疾病中的氧化还原重编程标志着从规范性氧化还原信号向持续氧化的细胞内环境的转变，这种环境改变了转录网络、代谢通路与细胞命运决定。在动脉粥样硬化与心肌梗死等病理状态下，氧化应激超越了代谢过载的简单后果，成为一种关键的调节要素，协调内皮功能障碍、脂质过氧化、炎症反应与心肌细胞死亡。必须认识到，氧化还原失调与线粒体损伤形成了一个自我强化的循环：过量的线粒体ROS损害呼吸效率与线粒体DNA稳定性，而受损的线粒体更新则加剧了ROS的产生。这种适应不良的重编程将铁死亡、线粒体自噬与代谢僵化整合为一个连贯的致病框架，加剧了血管与心肌损伤。
3.1 动脉粥样硬化与心肌损伤中的氧化应激与铁死亡
氧化应激已被广泛认为是动脉粥样硬化发病机制中的重要因素，特别是通过LDL氧化、氧化还原敏感性转录因子激活与内皮一氧化氮生物利用度降低。然而，传统的抗氧化框架并未产生一致的临床获益，表明心血管病理中的氧化还原生物学比单纯的ROS过量更为复杂。新的发现确定铁死亡是血管与心肌损伤的关键机制。在动脉粥样硬化病变中，铁的积累、富含多不饱和脂肪酸的膜以及谷胱甘肽过氧化物酶4活性降低，为铁死亡信号的启动创造了有利环境。暴露于氧化脂质的的内皮细胞显示出升高的脂质衍生ROS水平与线粒体损伤，而巨噬细胞泡沫细胞则表现出铁稳态失调，可能加剧斑块不稳定性。实验研究表明，铁死亡抑制剂可减轻内皮功能障碍与动脉粥样硬化病变进展，强调了其功能意义而非仅仅是伴随现象。在心肌梗死再灌注背景下，氧气的突然再引入引发线粒体ROS激增与铁介导的脂质过氧化，使心肌细胞易于发生铁死亡性细胞死亡。与凋亡和坏死不同，铁死亡的特征是膜脂的广泛损伤，并与线粒体代谢功能障碍密切相关。然而，文献中仍存在显著差异：铁死亡标志物定义不一，且铁死亡与其他细胞死亡形式之间的相互作用尚未充分阐明。一个重要的缺陷在于缺乏将铁代谢、线粒体生物能量学与脂质重塑整合到一个全面的系统级氧化还原范式中的研究。
3.2 心血管病理中的线粒体自噬与线粒体质量控制
线粒体质量控制，特别是线粒体自噬，对于维持心脏稳态至关重要，因为心脏具有极高的能量需求。PINK1/Parkin信号通路等机制促进了受损线粒体的选择性清除，从而减轻过量ROS生成并维持生物能量效率。在心血管代谢疾病中，线粒体自噬受损导致功能失调线粒体的积累，这加剧了氧化应激并使细胞易于发生铁死亡与凋亡。在动脉粥样硬化血管中，内皮细胞与平滑肌细胞的线粒体自噬受损会引发炎症激活与表型转化。同样，在缺血性心肌组织中，不足的线粒体自噬通量会恶化缺血后重构与收缩功能损害。相反，过度或不受调控的线粒体自噬也可能危及线粒体质量与能量生产，强调了精确调控线粒体自噬的必要性，而非不加区别地激活。目前的综述常将线粒体自噬描述为一种独立的保护机制；然而，新证据表明其与铁死亡存在双向串扰。线粒体更新不足导致脂质ROS生成升高并破坏铁硫簇稳态，这可能降低铁死亡细胞死亡的阈值。反之，铁死亡应激可能损害线粒体动力学与膜完整性，从而加剧线粒体自噬识别的损伤。尽管积累了大量的机制见解，但将线粒体自噬调节与心血管健康临床结果联系起来的转化研究明显不足，且缺乏量化人体组织中线粒体自噬通量的标准化方法。
3.3 缺血性心脏病中的线粒体代谢与代谢灵活性
健康的人类心脏表现出卓越的代谢适应性，能够根据底物可用性与能量需求，在脂肪酸氧化与葡萄糖代谢之间高效转换。在缺血性心脏病背景下，这种适应性逐渐丧失。长期的代谢应激与氧化还原失衡改变了底物偏好，阻碍了丙酮酸脱氢酶活性，降低了氧化磷酸化效率，最终导致能量不足。在急性缺血期间，低氧水平抑制线粒体呼吸并增加对无氧糖酵解的依赖。再灌注后，在积累的还原当量存在下，电子传递链的迅速重新激活导致ROS激增，这有助于线粒体通透性转换与随后的细胞死亡。梗死后的持续线粒体功能障碍促进了不良重构并加速了心力衰竭的进展。重要的是，线粒体代谢的重编程与铁死亡和线粒体自噬存在关键的交集。三羧酸循环通量的改变显著影响NADPH的可用性，NADPH是谷胱甘肽再生与脂质过氧化物解毒的关键因素。脂肪酸代谢失调导致膜脂质组成的改变，可能增加对过氧化损伤的易感性。同时，不足的线粒体自噬限制了代谢缺陷线粒体的替换，从而使心肌细胞陷入氧化效率低下的状态。目前的研究工作通常孤立地考察线粒体代谢、铁死亡或线粒体自噬。然而，心血管代谢疾病的进展表明了这些相互关联领域的整合性破坏。基于氧化还原重编程的视角强调，线粒体功能障碍既是氧化应激的贡献者，也是其结果，并假设恢复代谢灵活性需要对铁稳态、脂质过氧化控制与线粒体更新进行综合调控。这种整合性的理解为战略性靶向营养源性调节剂提供了概念框架，这些调节剂有能力同时影响氧化还原信号、线粒体自噬与线粒体生物能量学。
4 ALA：心血管疾病中的多功能氧化还原调节剂
ALA的重要性在于其超越了传统抗氧化剂的分类，使其成为与心血管病理相关系统级氧化还原调节剂。在心血管代谢疾病背景下，氧化应激、铁死亡信号与线粒体功能障碍的持续挑战尚未被常规治疗充分解决。ALA具有靶向线粒体代谢、恢复内源性抗氧化剂、调节Nrf2与AMPK信号通路以及可能影响铁依赖性脂质过氧化的独特能力。这些机制的整合阐明了ALA重编程与动脉粥样硬化和心肌梗死相关的适应不良氧化还原网络的潜力，从而在机制理解与转化及精准心脏病学的应用之间架起了桥梁。
4.1 ALA与动脉粥样硬化进展
一项针对常染色体显性多囊肾病（ADPKD）患者的对照前瞻性研究评估了59名处于慢性肾脏病G2/G3期的ADPKD患者，其中33人每日接受1.6 g ALA治疗，持续6个月。研究发现ALA显著改善了多种代谢参数（包括葡萄糖、胰岛素、HOMA-IR与尿酸），改善了内皮功能（表现为血流介导舒张增加与肾阻力指数降低），稳定了酸碱平衡，并减轻了氧化应激（表现为NADPH氧化酶2降低），同时还提升了心理认知结果（通过简易精神状态检查、汉密尔顿抑郁量表与贝克抑郁量表-II测量）。氧化应激标志物、炎症因子与血管功能的改善支持了ALA在ADPKD早期阶段的临床应用前景。绝经后女性由于雌二醇水平下降，动脉粥样硬化易感性增加。尽管激素替代疗法显示出即时心血管益处，但同时也带来了卒中与恶性肿瘤的风险升高，这凸显了对更安全治疗替代方案的迫切需求。Shen等人的研究评估了ALA在减轻动脉粥样硬化方面的疗效，使用Ldlr-/-小鼠模型与人主动脉内皮细胞（HAECs）。ALA显著减少了卵巢切除联合高脂饮食诱发的动脉粥样硬化病变，恢复了雌激素受体（ERα, ERβ）的表达，减少了单核细胞黏附，抑制了细胞凋亡，通过下调Nox4与p22phox降低了ROS，并阻断了HAECs中NF-κB的激活。这表明ALA可能是管理绝经后动脉粥样硬化的一种有前景的治疗策略。多项研究进一步证实了ALA在不同动脉粥样硬化模型中的抗动脉粥样硬化作用。在高胆固醇饮食的新西兰大白兔模型中，ALA显著降低了血浆总胆固醇、LDL与丙二醛（MDA）水平，并减少了主动脉内膜病变的形成与粥样斑块的发展。在C57BL/6小鼠的高胆固醇饮食模型中，ALA减少了血清胆固醇、炎症因子与动脉粥样硬化病变，并通过抑制Ras-MEK1/2-ERK1/2信号通路阻碍血小板衍生生长因子刺激的血管平滑肌细胞增殖与迁移。在糖尿病ApoE-/-小鼠模型中，ALA降低了氧化应激标志物，抑制了血浆总胆固醇水平的升高，减少了动脉粥样硬化病变的发展，并减轻了与糖尿病相关的健康衰退，同时降低了血浆葡萄糖浓度并促进了胰腺β细胞功能的恢复。在ApoE-/-与ApoE/LDLR-/-小鼠中，ALA显著减少了主动脉窦、弓与胸主动脉的动脉粥样硬化病变，这与体重增长减少、血清甘油三酯与极低密度脂蛋白水平降低、主动脉巨噬细胞积累减少、黏附分子表达下调及促炎细胞因子减少相关。联合亚麻籽油与ALA的补充显著增强了大鼠的血浆抗氧化防御能力，增加了SOD、CAT、GPx活性与GSH水平，同时减少了脂质过氧化，改善了脂质谱并降低了炎症标志物IL-6与CRP。工程化的硫辛酸纳米颗粒（LA NPs）在动脉粥样硬化小鼠模型中显示出优于游离LA的抗炎功效，减少了斑块发展、氧化应激、巨噬细胞浸润与炎症细胞因子水平。此外，ALA还被证明可通过抑制NF-κB信号通路，抑制肿瘤坏死因子-α刺激的大鼠血管平滑肌细胞中fractalkine
