综述：泽布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病患者作用全面综述

《Oncology and Therapy》：A Comprehensive Review of the Role of Zanubrutinib for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia

　　

十多年前伊布替尼获批，确立了布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）抑制作为慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）的无化疗基础治疗方案。目前，持续单药BTK抑制剂（BTK inhibitor，BTKi）或限时B细胞淋巴瘤2抑制剂（B cell lymphoma 2 inhibitor，BCL2i）联合抗CD20单克隆抗体或BTKi已成为CLL/SLL的标准治疗。尽管伊布替尼可为多数患者带来持久缓解，但其对非BTK激酶的抑制作用（脱靶效应）限制了临床应用。第二代BTKi泽布替尼旨在通过对BTK更高的选择性实现持续BTK抑制，从而在最小化脱靶效应的同时改善临床疗效与耐受性。针对复发/难治性（relapsed/refractory，R/R）CLL/SLL的头对头ALPINE研究显示，相较于伊布替尼，泽布替尼疗效更优，总缓解率更高，无进展生存期（progression-free survival，PFS）更长；而阿卡替尼在高危R/R CLL/SLL患者中显示出不劣于伊布替尼的PFS结局。数据同时显示，泽布替尼较伊布替尼安全性更优，心房颤动/扑动、感染发生率显著降低，其他伊布替尼相关不良事件发生率也呈下降趋势，中性粒细胞减少除外。这一结果体现在CLL治疗指南中，泽布替尼与另一款已获批的第二代BTKi阿卡替尼因更优的安全性特征（尤其是心脏毒性降低）被推荐优先于伊布替尼使用。本综述将探讨泽布替尼区别于伊布替尼和阿卡替尼的药理学特性，全面概述支持泽布替尼单药成为CLL/SLL特定亚组首选治疗的疗效与安全性数据，并重点介绍泽布替尼联合靶向治疗的临床试验，这类方案有望实现限时治疗，覆盖CLL/SLL及Richter转化人群。

引言

目前CLL/SLL的标准治疗为持续BTK抑制剂单药治疗，或限时B细胞淋巴瘤2抑制剂（BCL2i）为基础的方案联合抗CD20单克隆抗体或BTKi。持续BTKi治疗疗效持久，通常优先用于高危患者，如伴17号染色体短臂缺失（deletion of chromosome 17p，del(17p)）/肿瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）突变的患者，或存在BCL2i相关肿瘤溶解综合征高风险的患者（如肾功能损伤者）。BTKi单药也适用于需要更优治疗中安全性特征或给药便捷性的场景。现有已获批的固定疗程CLL/SLL方案可为患者提供无治疗间期，较传统化学免疫治疗显著进步。近期一项大规模比较研究显示，初治（treatment-na?ve，TN）CLL患者中持续BTKi单药（伊布替尼）与固定疗程治疗的生存结局相似，为医患共同决策提供了更多依据。治疗方案选择通常基于患者个体特征、疾病特征、偏好及治疗可及性。

BTKi单药可有效延长CLL/SLL患者生存，但该获益通常不伴随深度缓解，需持续治疗以维持疗效，因此长期耐受性对治疗成功至关重要。CLL/SLL多见于老年人群，常合并基础疾病，更易受耐受性问题影响。第一代BTKi伊布替尼不耐受率较高，相关不良事件包括心血管事件（如房性和室性心律失常）、高血压、腹泻、皮疹等。对照试验中伊布替尼因不良事件停药率为16%–28%（中位随访5–8年），真实世界研究中该比例更高（20%–51%，中位随访1.4–2.5年）。不耐受而非疾病进展是停用伊布替尼的最常见原因，心房颤动和感染并发症是最主要的停药相关不良事件。

第二代BTKi泽布替尼和阿卡替尼设计上对BTK蛋白的选择性高于伊布替尼，脱靶效应更少，旨在改善治疗结局。泽布替尼还优化了伊布替尼的其他药理学特征，以实现完全、更持久的BTK抑制。多项大规模随机对照研究直接对比泽布替尼或阿卡替尼与伊布替尼，均证实第二代BTKi在R/R CLL/SLL患者中安全性更优。泽布替尼同时在R/R CLL/SLL中显示出优于伊布替尼的疗效，在TN CLL/SLL中相较化学免疫治疗也有良好的安全性与有效性。基于此，CLL治疗指南推荐需持续BTKi治疗的患者优先选择泽布替尼或阿卡替尼，而非伊布替尼。

本综述旨在全面概述泽布替尼的药理学特性，并汇总现有及正在开展的临床研究，明确其在CLL/SLL治疗中的当前与潜在价值。

药理学特性

泽布替尼与伊布替尼、阿卡替尼类似，通过不可逆结合BTK蛋白ATP结合口袋中的半胱氨酸481（Cys⁴⁸¹）发挥BTK活性抑制作用。三者均为强效BTK抑制剂，但泽布替尼与阿卡替尼对BTK的选择性均高于伊布替尼，对TEC、表皮生长因子受体（EGFR）、HER2、CSK、ITK、JAK3等多个脱靶激酶的亲和力更低。与伊布替尼和阿卡替尼不同，泽布替尼无主要活性代谢产物，因此不会因代谢物产生脱靶毒性。泽布替尼对TEC和EGFR激酶的亲和力分别比其对BTK的亲和力低88倍和42倍，而伊布替尼对应数值仅为6.7倍和3.5倍。脱靶抑制TEC和CSK激酶被认为与BTKi相关的出血、心房颤动不良事件有关，脱靶EGFR抑制则可能导致BTKi相关腹泻和皮疹。

一项纳入10项临床试验、共1550例各类B细胞恶性肿瘤患者的汇总安全性分析显示，接受泽布rutinib（160 mg每日两次[BID]或320 mg每日一次[QD]）中位34个月的患者中，最常见的所有级别治疗期不良事件为上呼吸道感染、腹泻、挫伤、咳嗽、皮疹和高血压。多数治疗期不良事件为1–2级，发生率>3%的≥3级事件为肺炎（8.4%）、高血压（8.1%）和COVID-19感染（3.8%）。值得注意的是，BTKi治疗的特别关注不良事件（adverse events of special interest，AESIs）在泽布替尼中的发生率普遍低于伊布替尼，包括高血压、心房颤动/扑动、感染，仅中性粒细胞减少发生率更高。

泽布替尼单药治疗CLL/SLL

AU-003研究是首项人体I/II期研究，评估泽布替尼在B细胞恶性肿瘤（含CLL/SLL）中的安全性与有效性。第一部分未观察到剂量限制性毒性，最终选择320 mg/d（320 mg QD或160 mg BID）开展后续研究。第二部分纳入123例CLL/SLL患者（TN 22例，R/R 101例），接受持续泽布替尼治疗直至疾病进展、临床获益缺失或不可耐受毒性。中位近4年随访显示耐受性良好，多数不良事件为1–2级，≥3级特别关注不良事件为中性粒细胞减少（18.7%）、第二原发恶性肿瘤（11.4%）和高血压（8.9%），任意级别心房颤动/扑动发生率为4.9%。因不良事件停药的比例为9.8%，仅感染（4例）为导致≥2例患者停药的事件。泽布替尼总缓解率为95.9%，缓解持久，3年时85.7%的患者仍维持缓解。TN患者中位PFS未达到，R/R患者中位PFS为61.4个月，估计3年PFS为83%，3年总生存（overall survival，OS）为91%。研究结束后125例患者进入长期扩展研究，总中位随访超6年，因不良事件停药率为13.6%，安全性特征保持稳定，血细胞减少、腹泻、出血的发生率随时间推移降低。校正COVID-19相关死亡后，估计中位PFS为89.2个月，TN患者6年PFS为76%，R/R患者为61%。

205研究是一项在中国开展的II期单臂研究，纳入91例R/R CLL/SLL，中位随访34个月时总缓解率为87.9%，中位PFS和OS均未达到，2年估计PFS和OS分别为80.5%和89.8%。安全性特征与AU-003一致，≥3级特别关注不良事件发生率≥10%的为中性粒细胞减少（49.5%）、肺炎（24.2%）、上呼吸道感染（12.1%）和贫血（11.0%），14例（15.4%）患者因不良事件停药。

泽布替尼单药治疗CLL/SLL的关键III期临床试验

泽布替尼获批用于CLL/SLL基于两项III期研究：针对TN患者的SEQUOIA研究和针对R/R患者的ALPINE研究。

SEQUOIA研究包含4个治疗组：无del(17p)患者按1:1随机接受持续泽布替尼160 mg BID（A组，241例）或6周期苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR，B组，238例）；伴del(17p)患者入组持续泽布替尼160 mg BID组（C组，111例）；另有114例伴或不伴del(17p)/TP53突变患者入组泽布替尼联合维奈克拉组（D组，限时治疗，后续在联合治疗部分详述）。中位5年随访显示，A组较B组PFS显著更优（风险比[HR] 0.29，95%置信区间[CI] 0.21–0.40，P<0.0001），估计5年PFS分别为75.8%和40.1%，总缓解率分别为97.5%和88.7%。预设亚组分析显示，无论年龄、基线血细胞减少、疾病分期、大包块疾病或未突变免疫球蛋白重链可变区基因（immunoglobulin heavy-chain variable region，IGHV）状态，泽布替尼的PFS获益均显著优于BR。伴突变IGHV患者的中位3.5年随访时已显现泽布替尼的获益优势，且5年随访时该优势持续，伴突变与未突变IGHV患者接受泽布替尼治疗的PFS结局相似（HR 1.35，95%CI 0.76–2.40）。C组伴del(17p)患者的疗效与A组一致，估计5年PFS为72.2%，OS为85.1%，总缓解率为97.3%。中位5年随访时，A组因不良事件停药的比例为19.9%，最常见≥3级不良事件为高血压（12.1%）、中性粒细胞减少（10.0%）、COVID-19感染（9.2%）和肺炎（6.3%），任意级别心房颤动/扑动发生率为7.1%，显著低于同期ALLIANCE试验中伊布替尼的17%，两组BR组的心房颤动发生率相近（3% vs 3.5%）。≥3级出血事件发生率（7.5%）与其他BTKi既往报道一致。C组安全性特征与A组基本一致，未发现新的安全性信号。

ALPINE研究在652例既往接受过≥1线治疗的R/R CLL/SLL中对比泽布替尼160 mg BID与伊布替尼420 mg QD，42%患者接受过≥2线治疗，78%既往接受过化学免疫治疗，73%为未突变IGHV，23%伴del(17p)和/或TP53突变，45%为大包块疾病（≥5 cm）。中位42.5个月的最终分析显示，研究者评估的泽布替尼PFS持续优于伊布替尼（HR 0.68，95%CI 0.54–0.84），估计3年PFS分别为65.4%和54.4%。高危患者（del(17p)和/或TP53突变）亚组中，泽布替尼PFS更长（HR 0.51，95%CI 0.33–0.78），3年PFS分别为59.2%和38.5%。无论既往治疗线数、IGHV状态、疾病分期、年龄分层，均观察到泽布替尼的PFS获益。敏感性分析显示，仅统计治疗期间进展或死亡的PFS事件，泽布替尼仍显著优于伊布替尼（HR 0.72，95%CI 0.54–0.97），证实PFS优势主要由疗效驱动，而非耐受性差异导致的停药。研究者评估的总缓解率泽布替尼也更高（85.6% vs 75.4%，HR 1.13，95%CI 1.05–1.22）。安全性方面，泽布替尼总体优于伊布替尼，因不良事件需减量（14.8% vs 18.2%）或停药（21.4% vs 28.3%）的比例更低。两组≥3级不良事件发生率相近：中性粒细胞减少（22.8% vs 22.8%）、COVID-19感染（17.9% vs 12.0%）、高血压（17.0% vs 16.0%）。心脏不良事件总体发生率泽布替尼显著更低（25.9% vs 35.5%），核心次要终点心房颤动/扑动（任意级别）发生率分别为7.1%和17.0%。泽布替尼组仅3例（0.9%）因心脏疾病停药，伊布替尼组为16例（4.9%），且无泽布替尼相关心脏死亡事件，伊布替尼组发生6例（1.9%）心脏死亡。整合疾病进展、生存、耐受性与生活质量的Q-TWiST分析显示，泽布替尼在高危R/R CLL/SLL中具有统计学显著获益。

不耐受伊布替尼和/或阿卡替尼患者的泽布替尼单药治疗

215研究为一项多中心、开放标签、单臂II期研究，评估泽布替尼在不耐受伊布替尼（队列1，44例）和/或阿卡替尼（队列2，27例）的B细胞恶性肿瘤患者中的价值。既往伊布替尼中位暴露时间为12.9个月，阿卡替尼为5.7个月，换用泽布替尼后的中位暴露时间分别为40.7个月和9.2个月。伊布替尼不耐受的最常见原因为疲劳（11例）、心房颤动（10例）、皮疹（9例）；阿卡替尼不耐受的最常见原因为头痛（4例）、皮疹（4例）。换用泽布替尼后，54%的伊布替尼不耐受患者和70%的阿卡替尼不耐受患者未再出现不耐受不良事件，复发的不良事件均未出现严重程度升级。中位随访41.8个月时，95%的伊布替尼不耐受患者实现疾病控制（完全缓解、部分缓解或稳定疾病），总缓解率为70%；中位随访16.5个月时，92%的阿卡替尼不耐受患者实现疾病控制，总缓解率为54%。结果表明泽布替尼可作为不耐受伊布替尼和/或阿卡替尼患者的可行替代选择。

泽布替尼为基础的联合治疗

泽布替尼目前已获批单药适应证，但多项研究探索了其联合方案。

泽布替尼联合抗CD20药物奥妥珠单抗的I期研究纳入45例TN（20例）或R/R（25例）CLL/SLL，33%伴大包块疾病，41%伴del(17p)和/或TP53突变，49%为未突变IGHV。联合方案耐受性良好，安全性特征与泽布替尼单药基本一致，仅中性粒细胞减少发生率相对较高（任意级别44.4%，≥3级31.1%）。感染发生率为87%，≥3级占38%，多为1/2级上呼吸道感染，4例（9%）发生≥3级肺炎，4例（9%）因不良事件停药。中位随访29个月时总缓解率为96%，13例（29%）达到完全缓解，6例TN患者中有3例实现外周血微小残留病（minimal residual disease，MRD）<10^?4undetectable（uMRD4）。33例患者进入长期扩展研究，总中位随访超7年，因不良事件停药率为13.3%，TN患者总缓解率为100%，R/R患者为92%，校正COVID-19后的中位PFS为83.7个月，TN患者6年PFS和OS分别为78.5%和89.5%，R/R患者分别为44.6%和63.0%。

SEQUOIA研究D组为泽布替尼联合BCL2i维奈克拉的限时治疗，纳入114例TN CLL/SLL（58%伴TP53异常，41%无TP53异常），采用MRD引导的治疗策略，可在达到严格uMRD4标准后提前停药。中位随访31.2个月时，11例（10%）患者因达到uMRD4提前停药，59%患者实现外周血uMRD4，中位首次达到uMRD4时间为19个月。2年PFS率为92%，伴或不伴TP53异常患者结局相似（分别为94%和89%）。安全性特征与两药既往数据一致，≥3级特别关注不良事件为中性粒细胞减少（23%）和感染（12%），心脏耐受性良好，无心脏相关死亡，心房颤动/扑动发生率与SEQUOIA C组泽布替尼单药相当，高血压发生率也与C组相近。

泽布替尼联合第二代BCL2i sonrotoclax（BGB-11417）的I期研究纳入137例TN CLL/SLL，中位随访19个月显示耐受性良好，最常见任意级别不良事件为中性粒细胞减少（37%）、挫伤（34%）、COVID-19感染（28%）、腹泻（25%），无肿瘤溶解综合征发生，≥3级中性粒细胞减少发生率为23%，多为短暂性，未导致更高≥3级感染发生率。疗效方面，早期uMRD4清除率高（320 mg队列24周时为78%，48周时为91%），总缓解率达100%（320 mg队列），仅1例进展（Richter转化）。基于该数据，两项III期研究正在开展：CELESTIAL-TNCLL对比12周期泽布替尼联合sonrotoclax与标准一线方案维奈克拉联合奥妥珠单抗；CELESTIAL-304对比限时泽布替尼联合sonrotoclax与阿卡替尼联合维奈克拉。

BOVen研究为泽布替尼、奥妥珠单抗、维奈克拉的三联限时治疗，纳入52例TN CLL/SLL，中位随访57个月时，92%患者达到外周血和骨髓uMRD4的主要终点，触发治疗停止，中位停药时间为10个月。46例达到uMRD4的患者中位MRD无生存期（MRD-free survival）为34个月。MRD动力学指标ΔMRD400（治疗第5周期第1天外周血MRD降低400倍）可预测结局：达到ΔMRD400的患者均在治疗8个月内达到骨髓uMRD4，未达标者仅21%达到，且MRD无生存期显著更长（51个月vs 23个月，HR 4.5，95%CI 1.5–14.1，P<0.001）。16例uMRD后再次出现MRD阳性（≥1%）的患者接受了泽布替尼联合维奈克拉再治疗，中位治疗-free间期29个月，再治疗中位随访14个月时92%可评估患者获得缓解，46%恢复uMRD4状态。三联方案耐受性良好，无新的安全性信号，最常见任意级别不良事件为血小板减少（59.6%）、疲劳（59.6%）、中性粒细胞减少（57.7%）、腹泻（51.9%）、挫伤（48.1%），≥3级事件为中性粒细胞减少（26.9%）和血小板减少（7.7%）。另一项正在开展的II期BruVenG研究探索更精准的策略：泽布替尼联合维奈克拉双药治疗16周期未达uMRD4的患者，加用奥妥珠单抗三联治疗6周期，旨在最大化uMRD4缓解率的同时减少不必要抗CD20药物的毒性。

泽布替尼联合抗程序性死亡蛋白1（anti-programmed cell death protein 1，anti-PD-1）抑制剂替雷利珠单抗用于Richter转化（Richter’s transformation，RT）的研究显示初步疗效。中国、澳大利亚开展的I/II期研究纳入7例复发RT患者，3例（43%）获得缓解，1例完全缓解持续17.5个月，2例部分缓解分别持续2.9个月和≥48.4个月，中位PFS为2.9个月。德国CLL研究组开展的更大规模II期研究纳入48例接受≤1线RT治疗的患者，中位随访13.9个月时总缓解率为58.3%，完全缓解率18.8%，部分缓解率39.6%，70.6%的缓解持续≥6个月，中位PFS为10个月，1年PFS和OS分别为46.9%和74.7%，耐受性良好，心脏毒性少见，无心房颤动报告。

临床实践中泽布替尼用于CLL治疗的合理性

泽布替尼目前已获美国食品药品监督管理局、欧洲药品管理局、英国、瑞士等全球监管机构批准用于CLL单药治疗。2025版美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南、德语Onkopedia指南、法国创新白血病组织指南均推荐第二代BTKi泽布替尼或阿卡替尼优先于伊布替尼用于TN和R/R CLL/SLL，依据为ALPINE和ELEVATE-RR研究的头对头数据，证实第二代BTKi较伊布替尼安全性更优，心房颤动发生率降低，且ALPINE研究显示泽布替尼在R/R CLL/SLL中PFS优于伊布替尼。

10项泽布替尼单药试验的汇总分析（1550例患者，含ALPINE、SEQUOIA等）进一步支持其安全性优势，暴露调整后特别关注不良事件发生率均低于伊布替尼，仅中性粒细胞减少例外。另一项纳入61项研究、6000余例B细胞恶性肿瘤患者的荟萃分析也显示，泽布替尼与阿卡替尼的≥3级心房颤动、高血压、腹泻、皮疹发生率均低于伊布替尼，≥3级不良事件中白细胞减少、上呼吸道感染、肺炎发生率更高。ALPINE和ASPEN试验的暴露调整心血管事件分析显示，泽布替尼的心房颤动和有症状室性心律失常发生率均低于伊布替尼。

泽布替尼更优的心脏安全性扩大了适合BTKi治疗的CLL/SLL人群范围，但仍有禁忌证：有室性心律失常史、临床显著未控制充血性心力衰竭、重度未控制高血压、猝死家族史的患者应避免BTKi治疗。无高危心血管风险的患者可选用泽布替尼，需在启动前控制急性心脏问题，并建立多学科管理监测体系。对于不耐受伊布替尼和/或阿卡替尼（含心脏事件）的患者，泽布替尼是有效且耐受性良好的替代选择。

与其他BTKi一致，泽布替尼与抗血小板或抗凝药物合用时需警惕出血风险，应监测出血体征与血常规。≥3级出血事件需考虑调整泽布替尼剂量，禁止与华法林或其他维生素K拮抗剂合用，手术前后需根据出血风险评估暂停泽布替尼3–7天。

BTKi耐药突变是潜在的临床差异点，共价BTKi的获得性耐药最常见为C481位点突变，不影响非共价BTKi匹妥布替尼，但L528W和T474I突变会导致交叉耐药。ALPINE研究中泽布替尼组8.3%的进展患者出现L528W突变，既往伊布替尼中也有报道；ELEVATE-RR研究中阿卡替尼组19%的进展患者出现T474I突变，泽布替尼中尚未观察到该突变。仍需更大规模、更长随访研究明确BTK突变模式及其对后续治疗的临床意义。

讨论

本综述全面汇总了泽布替尼用于CLL/SLL治疗的现有证据，涵盖13项已完成或正在开展的研究、2000余例患者、最长7年随访，清晰展示了泽布替尼单药的疗效与安全性特征：高效且耐受性良好。基于一致的耐受性优势，泽布替尼与阿卡替尼现已成为CLL/SLL持续BTKi单药的首选，优于伊布替尼。ALPINE研究同时证实泽布替尼在R/R疾病中的PFS疗效显著优于伊布替尼，且该优势主要由疗效本身驱动，而非不良事件导致的停药差异。伊布替尼在ALPINE中的疗效与此前大型研究一致，提示泽布替尼的PFS获益具有临床意义，尤其在高危del(17p)/TP53异常患者中更为显著。

目前尚无泽布替尼与阿卡替尼的头对头CLL研究，仅能通过间接分析比较。ALPINE与ELEVATE-RR研究人群差异较大（后者仅纳入高危患者），匹配调整间接比较（MAIC）显示两研究中伊布替尼组的疗效无差异，提示泽布替尼可能较阿卡替尼有疗效优势；且泽布替尼在高危、≥3线治疗、未突变IGHV人群中均显示PFS获益。MAIC分析显示R/R CLL中泽布替尼疗效优于阿卡替尼，TN CLL中两者无显著差异。安全性MAIC分析显示泽布替尼所有级别高血压风险高于阿卡替尼，荟萃分析显示泽布替尼所有级别心房颤动、感染风险更低，≥3级皮疹、贫血、感染风险更低，但≥3级中性粒细胞减少、上呼吸道感染风险更高。

真实世界数据对泽布替尼尤为重要，中国最大规模的回顾性真实世界研究纳入322例患者，中位随访25个月时2年PFS在TN、二线、三线及以上患者中分别为95.9%、90.8%、78.9%，因不良事件停药率为4.3%，无心脏不良事件导致停药。美国回顾性研究也