关于年龄、种族和民族对视网膜线粒体功能障碍影响的理论模型

《Journal of Theoretical Biology》：A Theoretical Model for the Influence of Age, Race and Ethnicity on Retinal Mitochondria Dysfunction

　　里卡多·萨科（Riccardo Sacco）| 凯伦·伍德（Keren Wood）| 乔瓦娜·吉多博尼（Giovanna Guidoboni）| 拉贾特·赖（Rajat Rai）| 卡丽莎·蒂尔伯里（Karissa Tilbury）| 洛雷娜·博丘（Lorena Bociu）| 加尔·安特曼（Gal Antman）| 艾丽丝·维尔蒂基奥·维尔切林（Alice Verticchio Vercellin）| 布伦特·西斯基（Brent Siesky）| 托马斯·A·丘拉（Thomas A. Ciulla）| 阿隆·哈里斯（Alon Harris）

意大利米兰理工大学数学系，莱昂纳多·达·芬奇广场32号，20133

**摘要**

青光眼是一组以视网膜神经节细胞（RGC）退化为特征的疾病，是全球第二大致盲原因。RGC的脆弱性被认为是机械、血管、代谢和神经退行性过程相互作用的结果，这些过程逐渐导致RGC和视神经轴突的死亡。临床数据显示，青光眼的风险随年龄增长而增加（A），并且在非裔美国人（AA）中的发病率高于白人欧洲人（WE）。然而，目前还没有一个定量的机制框架来解释年龄（A）、种族和民族（χ）如何与细胞代谢相互作用，从而影响RGC的脆弱性，这限制了我们预测哪些个体风险最高或确定应针对的代谢途径的能力。为了填补这一空白，我们提出了一个差分模型，描述了RGC线粒体（MITO）代谢产物的浓度如何随时间、年龄（A）和种族（χ）变化。我们将线粒体ATP合成酶的速率表示为年龄（A）的指数衰减函数，并将代谢效率ηMITO定义为稳态ATP浓度与其参考值之比。模拟结果表明，ηMITO随年龄（A）的增加而降低，非裔美国人和白人欧洲人的最大降低幅度分别为37.84%和32.4%。模型预测与临床观察结果一致，表明老年人和特定人群中的青光眼患病率和严重程度更高，这加强了青光眼是一种多因素神经退行性疾病的观点，其中代谢脆弱性可能是其中一个致病途径。

**1. 引言**

视力受到许多因素的影响，包括遗传和衰老（Szabó等人，2025年），以及个人生活方式和共病（Pinazo-Durán等人，2016年），如糖尿病、心血管问题和高血压，这些往往是糖尿病视网膜病变（Kha等人，2025年）和青光眼（Marshall等人，2021年）等眼部疾病的核心。在本文中，我们重点关注青光眼，它是全球第二大致盲原因（Quigley和Broman，2006年；GBD 2019 Blindness and Vision Impairment Collaborators，2024年）。青光眼是一组以RGC进行性退化为特征的视神经疾病，其病因是多因素的，涉及眼部疾病、年龄、种族和民族（参见Casson等人，2012年和Tezel，2021年），以及机械、血管、代谢和神经退行性机制（参见Ju等人，2023年；Fernández-Albarral等人，2024年）。在眼部疾病的背景下，眼内压（IOP）升高是开角型青光眼（OAG）的一个已知风险因素，而OAG是最常见的青光眼类型（参见Asrani等人，2024年）。年龄是青光眼的另一个主要风险因素，因为它会导致RGC活性逐渐下降，进而导致视神经轴突死亡（参见Jammal等人，2020年）。种族和民族差异也是青光眼的重要生物标志物，基于人群的研究表明，与非裔美国人相比，白人的青光眼发病率更高（参见Beniz等人，2024年）。

青光眼的多因素病因引发了关于上述各种因素中哪些在疾病的发生和发展中起主要作用的问题。为了解答这个问题，我们关注位于单个RGC细胞质内的线粒体（MITO），最终目标是描述调节MITO功能的主要机制。在关于MITO代谢活动的数学模型的大量文献中，一个重要的贡献是最初为β胰腺细胞开发的常微分方程（ODE）系统（Magnus和Keizer，1997年），随后由Cortassa等人（2003年）修改，并由Bertram等人（2006年）和Saa和Siqueira（2013年）简化。在本文中，我们对Saa和Siqueira（2013年）研究的ODE进行了原创性修改，假设JF1F0,max（单位：mMs?1），代表线粒体ATP合成酶的最大速率，这是RGC能量的主要内部来源，取决于年龄（A）和种族（χ）。量A在最小值Amin和最大值Amax之间变化。量χ是一个二进制参数，取值“bl-AA”和“wh-EU”，以区分黑人和白人人群，以及非裔美国人和欧洲人后裔。我们强调，种族和民族仅用于建模目的，并不意味着直接的遗传因果关系或个体层面的统一生物学差异，而是简化了在不同人群中变化的生物学、血管和环境因素的代理。

我们定义线粒体代谢效率ηMITO=ηMITO(A,χ)为稳态ATP浓度cATP,∞(A,χ)与其参考条件下的值之比。然后，我们在假设由于年龄增长、眼内压升高和种族/民族多样性共同作用导致MITO ATP合成酶速率受损是OAG的一个促成因素的情况下，研究ηMITO如何随年龄（A）和种族（χ）变化（参见Chrysostomou等人，2013年；Liu和Prokosch，2021年；Cáceres-Vélez等人，2022年；Chen等人，2023年）。模型预测表明，cATP,∞随年龄显著降低，且年龄对黑非裔美国人群的影响比对白欧洲人群更严重，黑非裔美国人和白欧洲人的MITO效率最大降低幅度分别为37.84%和32.4%。这些发现为年龄增长和种族/民族多样性可能是青光眼发展和进展的重要风险因素提供了理论依据。结果还支持使用该模型作为补充体内/体外研究的工具，以优化针对视网膜代谢紊乱的治疗策略，这些紊乱在微观层面上难以通过现有成像技术观察到。

文章的结构如下：第2节介绍了视觉过程和MITO能量产生的过程，并描述了年龄和IOP与MITO功能障碍之间的联系。第3节描述了构成本工作中提出的新型MITO代谢和功能障碍数学模型的非线性耦合ODE系统。第4节展示了进行的数值模拟，第5节讨论了主要模型结果，第6节得出了结论并指出了模型的未来扩展和应用。附录A包含了数值模拟中使用的模型参数值。

**2. 视力和视网膜疾病的生物学基础**

本节提供了视网膜中发生的细胞和亚细胞过程的总体视图，这些过程将阳光转化为电信号，随后由大脑处理以产生每个人对周围现实的视觉感知。2.1节介绍了从人眼视网膜开始并在大脑结束的机制级联。2.2节重点介绍了视网膜组织正常运作所需的能量需求，并介绍了线粒体在RGC中产生ATP的关键作用。2.3节描述了年龄和IOP对导致青光眼的MITO障碍形成的影响。

**2.1. 视觉过程**

视觉是一个高度复杂的生物过程，包括从人眼视网膜开始并在大脑结束的机制级联（Remington，2012年）（见图1，左侧面板）。级联的第一个机制是光转导，即光子被感光细胞外段的光敏色素吸收，导致细胞超极化，从而在视网膜中产生电流。级联的第二个机制是电信号从感光细胞通过双极细胞和水平细胞传递到无长突细胞和RGC。级联的第三个机制是RGC激活，随后电信号通过轴突传递到大脑，在外侧膝状核与神经元形成突触。

**2.2. 能量需求、线粒体和能量产生**

持续的细胞内通信需要视网膜组织大量利用能量。这解释了为什么视网膜与大脑一起成为人体代谢需求最高的器官（参见Kaynezhad等人，2023年）。能量的主要来源是葡萄糖代谢，伴随着同样高的氧气消耗（见图1，右侧面板）。葡萄糖和氧气通过视网膜毛细血管运输，并通过促进扩散传递到视网膜组织。葡萄糖以糖原的形式储存在视网膜神经纤维层中的Müller细胞和星形胶质细胞中（参见Beard等人，2022年）。所有参与光转导、处理和传输过程的神经细胞都利用氧气。据估计，视网膜感光细胞的氧气消耗率是中枢神经系统其他神经元的3到4倍（Picaud，2003年），在黑暗条件下，感光细胞的氧气消耗如此之高，以至于它们在几乎缺血的条件下运作（la Cour和Ehinger，2005年）。细胞生物学中的能量产生由线粒体完成，该过程将（在氧气吸收和消耗的情况下）“代谢燃料”——包括在RGC细胞质中发生的葡萄糖（GLU）糖酵解产生的丙酮酸——和脂肪酸转化为三磷酸腺苷（ATP）。线粒体存在于所有真核细胞中，占细胞体积的10%到35%（参见Alberts等人，2008年和Anastacio等人，2013年）。图2示意性地展示了线粒体代谢的输入和输出。输入包括由葡萄糖和脂肪酸组成的代谢燃料，以及参与内部反应的分子氧气和钙离子。输出包括构成可消耗能量的ATP，以及废物（二氧化碳，CO2）和水（H2O）。线粒体对任何细胞系统的有效生活和生存至关重要，因为无氧糖酵解将葡萄糖转化为丙酮酸只能释放葡萄糖潜在总自由能量的一小部分。而在线粒体中，糖代谢效率要高得多，产生的ATP是单独糖酵解的15倍（Alberts等人，2008年）。导致ATP释放的亚细胞机制的结构和复杂性使线粒体能够以类似于计算机中央处理单元（CPU）的方式感知、整合和转换信息，因此线粒体可以被视为“细胞的CPU”（参见Picard和Shirihai，2022年）。

**2.3. 年龄、IOP、线粒体功能障碍和青光眼**

青光眼是RGC进行性退化和死亡的结果，随之导致视神经损伤，从而导致视力丧失。尽管青光眼的病因是多因素的，但已知的疾病发生和进展的风险因素是眼内压升高（Asrani等人，2024年），目前唯一经临床批准的治疗方法是降低IOP的药物。虽然降低眼内压（IOP）的疗法已被证明可以减缓青光眼的进展，但仍有超过25%的患者受到该疾病的影响（Cvenkel和Kolko，2020年），因此有必要识别青光眼的非IOP生物标志物和针对性疗法。在这方面，许多动物和培养细胞实验模型支持线粒体功能障碍（MITOD）在青光眼发病机制中起关键作用的证据。MITOD被定义为无法生成适量的ATP和代谢物或转运蛋白（Stańczyk等人，2024年）。复合物I的功能障碍会触发电子传递链（ETC）的损伤，从而导致ATP合成酶活性降低，最终引发青光眼（参见Chen等人，2023年）。年龄是MITOD的主要原因（参见Eells，2019年及其中的参考文献），因为线粒体会随着年龄的增长而发生显著变化，包括氧化磷酸化速率下降、活性氧（ROS）生成增加以及线粒体DNA突变数量增加。如2.1节所述，视网膜神经节细胞（RGCs）需要高能量来通过轴突向大脑传递电信号，因此由MITOD引起的ATP合成减少可能会导致RGC死亡和轴突退化，进而对视神经造成严重损害，最终导致视力丧失。图3（摘自Tezel，2021年）展示了MITOD与青光眼中的神经炎症之间的相互作用概念模型。红色框表示参与MITO驱动的神经炎症的两个基本过程，即由促凋亡蛋白Bax引发的RGC凋亡（参见Syc-Mazurek等人，2017年），以及由ATP耗尽、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）丢失和线粒体基质内钙积累引起的细胞毒性导致的轴突退化（参见Rossi等人，2019年）。RGC退化的三个关键机制——能量衰竭、氧化应激和钙稳态——用灰色框标出。绿色框表示线粒体通过控制细胞代谢在神经炎症中的作用，可能导致免疫细胞的炎症极化（参见Duarte，2021年）。单箭头绿色箭头表示MITOD作为神经炎症的触发因素，双箭头绿色箭头表示氧化应激与神经炎症之间的相互联系。神经炎症作为MITOD进一步驱动力的反馈作用由实心单箭头表示。最后，黄色框表示目前正在临床研究中测试的针对MITOD的治疗策略，包括抗氧化剂和维生素B3的给药（参见Chen等人，2022年）。

在本节中，我们将2.3节描述的线粒体功能障碍过程转化为数学关系。为此，我们首先回顾了Magnus和Keizer在1997年、1998a年、1998b年提出的胰腺细胞线粒体代谢理论模型，并随后在Cortassa等人（2003年）、Bertram等人（2006年）和Saa和Siqueira（2013年）的工作中进行了修订和修改。然后，我们引入了一个修改模型，假设线粒体ATP合成酶的速率取决于年龄（A）和种族/民族（χ），通过函数Φ=Φ(A,χ）呈指数衰减。得到的公式是一组非线性耦合的常微分方程（ODEs），用于描述线粒体基质中的膜电位以及钙、NADH（还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）和ATP的浓度。需要注意的是，我们关注A和χ是为了使数学模型尽可能简单，并不涵盖所有可能影响氧化磷酸化（OxPhos）的生化因素。实际上，OxPhos可能因克雷布斯循环、线粒体基质中的氧气和/或底物（葡萄糖、脂肪酸、谷氨酰胺）水平低、电子和质子在ETC中的可用性降低，甚至它们的耦合而受到抑制。例如，低氧水平可能损害复合物IV的活性，而低葡萄糖水平可能减少NADH的生成，这两者都会导致线粒体ATP生成减少。

3.1 线粒体代谢的概念模型
图4提供了线粒体代谢数学模型组成部分的示意图：
1. 输入变量（单位：mM）：细胞质中的钙浓度Cac和底物1,6-二磷酸果糖FBP，后者是糖酵解过程中丙酮酸激酶的“前馈”激活剂，如图2.2所示。
2. 因变量：
(1) Y(t) = [cN(t), cA(t), cCa(t), ΔΨ(t)]T ∈ [t0, tend]，其中t是时间变量，t0和tend是时间区间It的端点，cN、cA和cCa分别表示线粒体内的NADH（还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）、ATP和钙的浓度（单位：mM）；
(2) ΔΨ(t) = Ψcyt(t) ? Ψm(t) ∈ [t0, tend]，是线粒体基质（单位：V）和细胞质（单位：V）中的电位差。假设细胞质中的电位等于膜间隙中的电位。此外，我们注意到定义（2）与细胞生物学中通常采用的定义相反。
3. 输出变量：线粒体中的ATP浓度cA(t)。

3.2 线粒体代谢的模型方程
为了方便表示，在文中适当的情况下，我们省略了对时间变量t的依赖性。线粒体呼吸和ATP生成的数学模型由以下柯西问题表示：
(3a) dY/dt = F(t, Y) ∈ [t0, tend],
(3b) Y(t0) = Y0，
其中Y0 ∈ R^4是初始数据，源函数F(t, Y) = [F1(t, Y), F2(t, Y), F3(t, Y), F4(t, Y)] ∈ [t0, tend]定义为：
(4a) F1(t, Y) = JPDH(cCa, cN; FBP(t)) ? JO(cN, ΔΨ),
(4b) F2(t, Y) = JF1F0(cA, ΔΨ; A, χ) ? JANT(cA, ΔΨ),
(4c) F3(t, Y) = γm[Juni(ΔΨ; Cac(t)) ? JNaCa(cCa, ΔΨ; Cac(t), Nac(t)],
(4d) F4(t, Y) = 1/CmItot(t, Y)。
函数Fi（i=1, …, 4）被称为通量，其中F1、F2和F3的单位是mMs^-1，F4的单位是Vs^-1。无量纲参数γm表示线粒体基质中自由钙的比例。量Cm是线粒体内膜的电容，单位为mMV^-1，因此线粒体内膜上的总电流Itot的单位为mMs^-1。量JF1F0代表F1F0 ATP酶（简称F1F0 ATPase），该酶将电子传递链产生的质子动力转化为ATP的释放，这是RGC代谢的主要能量来源（参见Grover等人，2008年）。F1F0 ATP酶的活性受钙和无机磷酸盐的调节，这些物质有助于将丙酮酸转化为ATP。JF1F0对A和χ的依赖性在3.5节中有描述。通量的本构方程在3.4节中给出。

3.3 方程和通量的物理解释
ODE系统（3）中的前三个方程表达了线粒体基质内NADH、ATP和钙的质量平衡。ODE系统（3）中的第四个方程表明，在每个时间点t ∈ [t0, tend]，流经线粒体表面的总电流是恒定的（总电流守恒）。这一解释是本文的原创贡献，其数学推导可以在（Sacco等人，2025年，第17章）中找到。其优点在于，当在线粒体代谢的生物物理图中引入新的跨膜带电溶质交换机制时，可以通过修改总电流Itot的表征来轻松适应这种变化，而无需改变模型的结构。
通量Fi（i=1, …, 4）的各种贡献可以分为两个主要子组：(1) 涉及中性带电成分的通量：JPDH、JO、JF1F0；(2) 涉及带电成分的通量：Juni、JNaCa、JANT、JH,res、JH,leak、JH,ATP。子组（2）中的通量在图5中进行了说明，该图基于Magnus和Keizer（1997年）提出的概念模型，并在Bertram等人（2006年）中进行了进一步阐述。JPDH和JO与线粒体基质中的反应相关：前者代表丙酮酸脱氢酶复合体（PDH）引起的丙酮酸氧化和脱羧，后者代表氧气消耗率。JF1F0与线粒体内膜上的反应相关，代表F1F0-ATP酶（ATP合成酶）将腺苷二磷酸（ADP）磷酸化为ATP。Juni和JNaCa代表通过钙单向转运蛋白的钙流入和通过钠/钙反向转运蛋白的净钠流入，结果是三个钠离子进入线粒体基质和两个钙离子离开线粒体基质。JANT是腺嘌呤核苷酸转运蛋白，与线粒体内膜上的电子交换相关。JH,res、JH,leak和JH,ATP分别与线粒体内膜上的质子交换相关，代表呼吸驱动的氧化还原质子泵、线粒体内膜上的质子泄漏以及通过ATP合成酶的质子通量。每个通量的单位是mMs^-1，并与一个电荷数z相关，该电荷数反映了被运输的带电粒子。质子和钠的zH = +1，电子的ze = ?1，钙的zCa = +2。根据惯例，进入线粒体基质的通量为负，离开线粒体基质的通量为正，总电流（单位：mMs^-1）的表达式为：
(5) Itot = zHJH,res + zeJANT ? zHJH,leak ? zHJH,ATP ? zNaJNaCa = JH,res ? JANT ? JH,leak ? JH,ATP ? 2Juni ? JNaCa。

3.4 通量的本构方程
通量（4）和（5）的本构方程为：
(6a) JPDH = JPDH,max(FBP(t)FBP0)^(1/2)(1 ? XCa^(1/2)(1 ? XN^(1/2) + a2(1 ? XN^(1/2))，
(6b) JO = JO,max(XNa^(3/2) + XN)[1 + exp(ΔΨ^(1/2) ? a4a5)]^(-1)，
(6c) JF1F0 = J^F1F0,max(A, χ)[a6 + XcA]^(1/2)[1 + exp(a7 ? ΔΨ^(1/2) ? a8)]^(-1)，
(6d) JANT = JANT,max(XcA^(1/2) ? (1 ? αm)XcA)[αm ? αce ? ΔΨ/Vth^(1/2) + αcXcA^(1/2) ? XcAe^(1/2) ? fΔΨ/Vth]，
(6e) Juni = Juni,max(XΔΨ^(1/2) ? e^(-XΔΨ)[XCac^(1/2)(1 + XCac)^(3/2) + L(1 + XCacKtKa)na]，
(6f) JNaCa = JNaCa,max(XCacCa^(1/2)Cac(t)ea9[ΔΨ?^(-1)(XNac(t)^(1/2) + XNac(t))^(3/2)XCaXCa + KCacCa^0]，
(6g) JH,res = β1JO，
(6h) JH,leak = Jleak,max[ΔΨ?^(-2)]，
(6i) JH,ATP = β3JF1F0，
其中Nac是细胞质中的钠浓度（单位：mM），KNa和KCa分别是钠和钙的米氏常数（单位：mM）；XCa = cCa/cCa0，XN = cN/cN,tot，XcA = cA/Atot，XΔΨ = 2(ΔΨ ? ΔΨ0)/Vth，XCac = Cac/Kt，XNac = Nac/KNa，ΔΨ? = ΔΨ/ΔΨ0。量Vth = KBT/q是热电压，KB和q分别是玻尔兹曼常数和电子电荷。参数cN,tot、cCa0、Atot和Vth的值在A中给出。我们通过将（6）中的每个通量的数学表达式与文献中提出的先前表示法联系起来来结束本节。JPDH、JANT、JH,res、JH,leak和JH,ATP的定义如Saa和Siqueira（2013年）所述。JO和JF1F0的定义如Bertram等人（2006年）所述，不同之处在于，原始的常量JF1F0,max（表示最大ATP合成酶速率，单位：mMs^-1）在我们的公式中被替换为J^F1F0,max，该量假设为A和χ的函数，如3.5节所述。Juni的定义如Magnus和Keizer（1997年）所述。JNaCa的定义如Cortassa等人（2003年）的方程（39）所述，除了右侧第二个指数项的符号有所改变。这一修改是为了再现Cortassa等人（2003年）图A7中的图表。

3.5 在线粒体代谢模型中包含年龄、种族和民族
在本节中，我们描述了最大线粒体ATP合成酶速率J^F1F0,max的数学模型，该速率假设为参数A和χ的函数。

3.5.1 考虑的人群特征
为了定义我们的公式结构，我们参考了Leske等人（1997年）、Rudnicka等人（2006年）、Kenney等人（2014年）和Kam等人（2023年）的研究，这些研究分析了IOP值和种族/民族异质性对青光眼患病率和由于线粒体DNA突变导致的MITOD发生的影响。根据Leske等人（1997年）的巴巴多斯眼科研究，我们考虑了一组黑人和白人受试者，分别具有非裔美国人和欧洲血统，年龄在Amin和Amax之间，平均年龄A? = (Amin + Amax)/2，范围ΔA = Amax ? Amin（单位：年）。参数Ared（单位：年）表示队列中任何受试者（无论种族和民族）的年龄，在该年龄时线粒体ATP合成酶速率相对于参考条件减少了r%。

3.5.2JF1F0,max模型的数学基础
JF1F0,max新型模型的数学表达式为：
(7) J^F1F0,max(A,χ) = JF1F0,max,χrefΦ(A,χ) A∈[Amin,Amax]
其中，JF1F0,max,χref（单位：mMs?1）是最大线粒体ATP合成酶速率的参考值，其具体数值取决于所考虑人群的种族和民族特征。Φ是A的指数衰减函数，其数学定义见第3.5.4节。

IOP的年龄依赖模型
实验观察表明，所有年龄段的黑人人群青光眼患病率都较高，但白人人群中青光眼患病率随年龄的增长幅度更大（参见Rudnicka等人（2006年）的研究）。我们提出的属于队列中每个子集的个体的IOP的数学表示为以下线性多项式：
(8a) Π(A,χ) = Π￣χ + ρχ(A?A￣) A∈[Amin,Amax]
其中，Π￣χ（单位：mmHg）是IOP的数学符号Π的平均值，ρχ（单位：mmHgyear?1）是每年IOP的增长率。数据显示Π是年龄的增函数（参见Leske等人（1997年）；Han等人（2018年）；Asrani等人（2024年）；Chrysostomou等人（2025年）的研究），因此有：
(8b) ρwh?EU > ρbl?AA > 0
对于每个子集的个体，IOP的最小值和最大值由以下公式给出：
(8c) Πmin/max,χ = Π￣χ ± ρχΔA
并且IOP满足以下上下限：
(8d) Πmin,χ ≤ Π(A,χ) ≤ Πmax,χ A∈[Amin,Amax]

3.5.4. 线粒体ATP合成酶速率的年龄依赖模型
实验证据表明，最大线粒体ATP合成酶速率随年龄增长而降低（参见Eells（2019年）；Kam等人（2019年，2023年）以及Ju等人（2007年）；Zhang等人（2016年）的研究）。为了将这种行为转化为数学形式，我们使用以下指数函数：
(9) Φ(A,χ) = exp[?γχ(Π(A,χ)?Πmin,χ)]
其中，A∈[Amin,Amax]，γχ是一个尚未定义的正比例参数（单位：mmHg?1）。Kam等人（2023年）的数据表明，大约在70岁时线粒体ATP合成酶活性显著下降，ATP生成率减少了70%以上。假设0% ≤ r% < 100%，我们通过以下条件确定γχ：
(10) J^F1F0,max(Ared,χ) = (1?r%)JF1F0,max,χref
其中，(10)右侧的量表示老化后仍有效的最大线粒体ATP合成酶参考值的百分比。
解(10)得到最大线粒体ATP合成酶速率模型的最终形式为：
(11a) J^F1F0,max(A,χ,r%) = JF1F0,max,χrefexp[φ(A,χ,r%)]
(11b) [2mm] φ(A,χ,r%) = ln(1?r%) (Π(A,χ)?Πmin,χ)?Π(Ared,χ)
对于所有A∈[Amin,Amax]。

(11a)的特殊情况包括：
(12a) J^F1F0,max(A,χ,0) = JF1F0,max,χref ?A∈[Amin,Amax]
(12b) limr%→1 → J^F1F0,max(A,χ,r%) = 0 ?A∈[Amin,Amax]
(12c) J^F1F0,max(Amin,χ,r%) = JF1F0,max,χref
(12d) J^F1F0,max(Ared,χ,r%) = (1?r%)JF1F0,max,χref
关系(12a)和(12c)表明，当年龄增长不影响或个体较年轻时，最大线粒体ATP合成酶速率保持不变。关系(12b)表明，当百分比下降接近100%时，线粒体无法产生任何ATP，从而中断视网膜神经节（RGC）的细胞质能量供应。假设r%=70%，关系(12d)表明，高龄时剩余的最大线粒体ATP合成酶活性仅为参考值的30%，如果r%=85%和r%=90%，则分别降至15%和10%。

4. 数值模拟
本节讨论将线粒体代谢模型应用于研究正常和病理状态下的人类视网膜。在第4.1节中，我们通过图形展示了Π和J^F1F0,max作为A和χ的函数的变化情况，其中r%为给定值。在第4.2节中，我们使用第4.1节定义的参考参数对黑人群（black-AA）和白人群（white-EU）的线粒体代谢的稳态配置进行数值模拟。在第4.3节中，我们对常微分方程（ODE）系统(3)的解关于年龄、种族和民族的敏感性进行分析，以量化参数特定变化对模型预测的影响。A提供了线粒体最大ATP合成酶速率和代谢模型的参数参考值，以及用于后续模拟的ODE求解器收敛性的参数数值。

4.1. 将Π和J^F1F0,max作为A和χ的函数进行建模
图6的左侧面板展示了黑人群（black-AA）和白人群（white-EU）个体眼内压（IOP）随年龄的变化情况。患者最小和最大年龄的数据来自Leske等人（1997年）进行的眼巴巴多斯研究。图中绿色方块表示的平均IOP参考值分别为Π￣bl?AA=18.7 mmHg（黑人群）和Π￣wh?EU=16.5 mmHg（白人群）。黑人群每年IOP增长率的参考值ρbl-AA取为0.1mmHgyear?1（如Leske等人（1997年）所述）。为了确定白人群的相应参考值，我们考虑了Rudnicka等人（2006年）研究中报告的白人群的比值比ORwh=2.05（95%可信区间，1.91至2.18）和黑人群的ORbl=1.61（95%可信区间，1.53至1.70）。后一项研究的数据表明，尽管黑人群在所有年龄段都有最高的OAG（开角型青光眼）患病率，但白人群的OAG患病率随年龄的增长最为显著。基于这一结果，我们引入比值比KOR=ORwh/ORbl=1.273，并设置ρwh?EU=KORρbl?AA=0.1273mmHgyear?1。图6左侧面板绘制的曲线显示，黑人群的Π值高于白人群，且白人群的斜率更陡。这些结果与Rudnicka等人（2006年）报告的数据一致。来自多民族人群研究的关于年龄、种族和IOP之间关系的不同情景表明，例如Baboolal和Smit（2018年）进行的南非眼科研究，该研究检查了非洲人、混血人和高加索人队列。结果显示，非洲人的平均IOP值最高，这与我们的模型一致，并且年龄与IOP下降有关，50岁以上平均下降0.8 mmHg，这与我们的模型相反。

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图6. 该图绘制了Π（左侧面板）和J^F1F0,max（右侧面板）作为A∈[40,84]年的函数。实线黑色和蓝色曲线分别代表黑人群（black-AA）和白人群（white-EU）。绿色方块（左侧面板）是Π￣χ的值。红色方块（右侧面板）是对应于百分比下降r%*=70%时的J^F1F0,max值。
图6的右侧面板展示了黑人群（black-AA）和白人群（white-EU）个体最大线粒体ATP合成酶速率随年龄的变化情况，其中r%*表示相对于参考条件A=Ared时最大线粒体ATP合成酶速率的百分比下降值。白人群的最大线粒体ATP合成酶速率参考值JF1F0,max,wh?EUref取为23.3 mMsec?1（如Saa和Siqueira（2013年）所述）。为了确定黑人群的最大线粒体ATP合成酶速率的参考值，我们考虑了Kenney等人（2014年，第3.2节）报告的ATP周转率TRL和TRH的值，下标L和H分别代表具有欧洲和非洲血统的 haplogroups。后一项研究的数据表明，H型杂交体（细胞质杂交体）的ATP周转率显著高于L型杂交体（TRH=49.42±1.3对比TLR=41.3±3.1）。基于这一结果，我们引入比值比KTR=TRL/TRL=0.8357，并设置JF1F0,max,bl?AAref=KTRJF1F0,max,wh?EUref=19.49mMs?1。Ared和r%*的值分别取为70岁和70%，与Kam等人（2023年）的研究一致。图6右侧面板绘制的曲线显示，与参考条件相比，白人群的最大线粒体ATP合成酶速率显著降低，从23.3降至7 mMs?1，而黑人群则降至5.85 mMs?1。

4.2. 参考配置
图7图形展示了常微分方程（ODE）系统(3)的解向量Y=Y(t)在参考条件下的时间演变，t∈It=[0,300]s，以及黑人群（black-AA）的情况。由于白人群的解与黑人群的解最多相差1.04%，因此省略了白人群的相应图表。参考条件的特点是A=Amin=40岁和χ如第4.1节所述，r%*=70%，对应于J^F1F0,max(Amin,χ,r%*)=JF1F0,max,χref。输入信号为cCa,c(t)=cCa0=0.0002mM对所有t∈It和FBP(t)=FBP0=0.001mM对所有t∈It。黑人群的向量Y∞的组成部分为cN,∞=51.43μM，cA,∞=6.29mM，cCa,∞=3.61μM和ΔΨ∞=158.95mV。白人群的向量Y∞的组成部分为cN,∞=50.90μM，cA,∞=6.30mM，cCa,∞=3.63μM和ΔΨ∞=157.41mV。

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图7. 该图展示了在参考条件下（A=Amin=40岁，χ和r%如第4.1节所述），线粒体代谢模型解向量Y的时间演变。由于白人群的图表与黑人群的图表最多相差1.04%，因此仅展示了黑人群的图表。顶部行（左侧）：cN（单位：μM）。顶部行（右侧）：cA（单位：mM）。底部行（左侧）：cCa（单位：μM）。底部行（右侧）：膜电位（MP）ΔΨ（单位：mV）。

4.3. 关于A和χ的敏感性分析
图8图形展示了NADH浓度（单位：mM）的稳态极限作为年龄的函数在[40, 80]年区间内的变化情况，对于三个不同的百分比下降值：70%（红色曲线），80%（蓝色曲线）和90%（品红色曲线）。实线曲线代表黑人群的结果，虚线曲线代表白人群的结果。参考条件下的稳态极限由虚线表示，黑人群用绿色表示，白人群用青色表示。由于黑人群和白人群的cN稳态值之间的差异非常小（约为μM级别），与y轴的刻度（mM级别）相比可以忽略不计，因此这两条线无法区分。图9、10和11分别展示了ATP浓度（单位：mM）、Ca2+浓度（单位：μM）和MP（单位：mV）的稳态极限的相同信息。

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图8. 该图展示了cN,∞作为A在[Amin,Amax]=[40,84]年区间和r%=[70%,?80%,?90%]范围内的变化情况。实线（红色、蓝色、品红色）：黑人群的预测。虚线（红色、蓝色、品红色）：白人群的预测。青色虚线代表黑人群在参考条件下的cN,∞值，绿色虚线代表白人群在参考条件下的cN,∞值。由于黑人群和白人群的cN稳态值之间的差异非常小（约为μM级别），与y轴的刻度（mM级别）相比可以忽略不计，因此这两条线无法区分。

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图9. 该图展示了cA,∞作为A在[Amin,Amax]=[40,84]年区间和r%=[70%,?80%,?90%]范围内的变化情况。实线（红色、蓝色、品红色）：黑人群的预测。虚线（红色、蓝色、品红色）：白人群的预测。青色虚线代表黑人群在参考条件下的cA,∞值，绿色虚线代表白人群在参考条件下的cA,∞值。由于这两条线的值非常接近，因此无法区分。

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图10. 该图展示了cCa,∞作为A在[Amin,Amax]=[40,84]年区间和r%=[70%,?80%,?90%]范围内的变化情况。实线（红色、蓝色、品红色）：黑人群的预测。虚线（红色、蓝色、品红色）：白人群的预测。青色虚线代表黑人群在参考条件下的cCa,∞值，绿色虚线代表白人群在参考条件下的cA,∞值。

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图11. 该图展示了ΔΨ∞作为A在[Amin,Amax]=[40,84]年区间和r%=[70%,?80%,?90%]范围内的变化情况。实线（红色、蓝色、品红色）：黑人群的预测。虚线（红色、蓝色、品红色）：白人群的预测。青色虚线代表黑-AA个体在参考条件下的ΔΨ∞值，而绿色虚线代表白-EU个体在参考条件下的ΔΨ∞值。5. 讨论在本节中，我们将讨论第4节中展示的模型结果，特别强调基于文献中的数据分析计算量的生物物理可靠性。5.1. 参考配置的分析关于图7的第一个观察结果是，黑人和白人个体的计算解向量随时间的变化几乎无法区分。这意味着两种群体最大线粒体ATP合成酶速率的参考值（黑-AA受试者为19.49 mMs?1，白-EU受试者为23.3 mMs?1）对RGC线粒体代谢活动的参考配置没有任何影响。图7显示NADH和膜电位达到稳态非常快，而ATP和线粒体钙则较慢，这与Saa和Siqueira（2013）报告的模拟结果一致。预测的稳态极限cN,∞与Patterson等人（2000）的研究结果（60 μM）处于同一数量级，他们在研究中使用双光子激发显微镜成像并量化了葡萄糖刺激下培养的胰腺β细胞的NAD(P)H自荧光。预测的稳态极限cA,∞与Trout（1994）的测量结果一致，表明在人类细胞中，生理ATP浓度在毫摩尔范围内。细胞内钙浓度通常保持在纳摩尔范围内（0.1?0.2μM，参见D’Angelo等人（2023））。线粒体除了完成许多其他生物任务外，还充当钙储存库，动态调节细胞内钙的平衡。因此，预测的稳态极限cCa,∞是细胞质钙浓度cCa,c的18倍，这可能与线粒体积累钙的功能相符。预测的稳态极限ΔΨ∞与线粒体膜电位的典型值（150?200mV）相符，线粒体基质相对于细胞质是电负的（参见Cortassa等人（2003）；Bertram等人（2006）；Saa和Siqueira（2013））。5.2. 关于A、R、E和r%的模型敏感性分析图8显示，随着年龄的增长，NADH的稳态浓度显著增加，黑-AA个体的NADH稳态浓度从0.0514 mM增加到3.9716 mM（增加了76倍），白-EU个体的NADH稳态浓度从0.0509 mM增加到3.4587 mM（增加了67倍）。图9显示，线粒体合成的ATP稳态浓度随着年龄的增长而显著减少，黑-AA个体的ATP稳态浓度从6.2912 mM减少到3.9104 mM（减少了37.84%），白-EU个体的ATP稳态浓度从6.2998 mM减少到4.2581 mM（减少了32.41%）。这些结果与Polj?ak等人（2023）的分析一致，他们指出线粒体NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸辅酶的氧化形式）浓度的年龄相关减少伴随着线粒体NADH（NAD的还原形式）浓度的增加。这些相反的行为由于NADH/NAD+比率的增加而改变了线粒体活性（Yang和Sauve，2016），最终导致线粒体ATP产生的抑制（Yusri等人，2025），这与模型预测一致。图10显示，随着年龄的增长，钙的稳态浓度从3.6122μM减少到3.1301μM（减少了13.35%），黑-AA个体；从3.6336μM减少到3.1424μM（减少了13.52%），白-EU个体。这一结果与Gherardi等人（2025）的研究一致，他们指出线粒体吸收钙的能力随年龄增长而下降，直接导致线粒体能量代谢受损，这一点通过模型预测的ATP合成显著减少得到了证实。图11显示，膜电位从158.94 mV增加到183.77 mV，黑-AA个体（增加了15.62%），白-EU个体（增加了16.41%）。这些数据的电生理学解释是，随着年龄的增长，线粒体基质相对于RGC细胞质变得更加负，导致线粒体基质超极化以满足RGC增加的ATP需求。如果线粒体超极化持续存在而不减少，最终可能导致视网膜退化过程，在最坏的情况下可能发展为青光眼。这些结论与Gallego等人（2015）的研究一致，他们指出MAPT基因的突变编码tau蛋白可能导致线粒体膜电位升高，从而诱导更多的活性氧（ROS）产生，这可能是神经退化的触发因素。为了引入RGC线粒体代谢活性的定量度量，我们定义了“线粒体效率”这一概念，表示为ηMITO，如下公式所示：(13)ηMITO(A,χ)=cA,∞(A,χ)/cA,∞,χref，其中cA,∞,χref是在参考条件下合成的ATP浓度的稳态极限值。线粒体效率是一个无量纲量，其范围在[0, 1]之间，并假设在参考条件下达到最大值（等于1）。我们利用公式（13）来研究年龄增长以及种族/民族差异对RGC线粒体代谢的影响。结果如图12所示，年龄对黑-AA群体的影响比对白-EU群体更严重，黑-AA和白-EU受试者的线粒体效率分别减少了37.84%和32.4%。这些结论与Kenney等人（2014）的研究结果一致，他们发现L型杂合体的ATP周转率低于H型杂合体，并且基于人群的研究表明，与白人个体相比，黑人或非裔美国人的青光眼发病率更高（参见Beniz等人（2024）及其中的参考文献）。下载：下载高分辨率图像（241KB）下载：下载全尺寸图像图12. 该图显示了线粒体代谢效率ηMITO作为A的函数，在区间[Amin,Amax]=[40,84]年内，以及三个不同的百分比减少值：70%（红色曲线）、80%（蓝色曲线）和90%（品红色曲线）。实线曲线代表黑-AA个体的结果，虚线曲线代表白-EU个体的结果。参考条件下的稳态极限由绿色虚线表示。6. 结论在本文中，提出了一个线粒体代谢活动的理论模型，以帮助揭示和解释在严重眼病（如OAG）中观察到的RGC轴突退化和细胞死亡的原因。RGC死亡和轴突退化及丢失的机制包括：1. 在单个细胞水平上发生的电化学反应和过程。2. 视网膜组织和筛板（位于巩膜后部的一种多孔结构）的流体力学变化，允许RGC轴突和中央视网膜血管通过（Jonas等人，1991）。3. 由眼睛前段引起的IOP升高，通常由流出阻力增加决定（Sacco等人，2023）。4. 全身性疾病，如视网膜血流受损（Heyck等人，2019）、高血压（Eirin等人，2014）、心血管疾病、甲状腺功能障碍、糖尿病。5. 种族和民族差异可能导致线粒体DNA突变，从而增加细胞对线粒体功能障碍的敏感性（Singh等人，2018；Kuang等人，2023）。上述描述表明，RGC死亡和轴突退化是多因素过程，具有内在的多尺度特性。由于其生物学复杂性有意降低，该模型并不旨在提供青光眼神经退化的全面描述，而应被视为在细胞尺度上生成假设的工具，以补充实验和临床研究。特别是，我们的模型有两个主要限制：(L.1) 它仅限于单个线粒体的水平。(L.2) 单个线粒体的预测被外推到整个视网膜组织。限制L.1相当于假设每个RGC的线粒体具有相同的代谢活性。因此，限制L.2允许我们假设视网膜组织的代谢反应可以由单个线粒体的代谢反应来表示。尽管存在上述限制，本文提出的模型是对Magnus和Keizer（1997）最初提出的用于研究胰腺β细胞线粒体代谢的数学公式的一个新颖扩展，随后由Cortassa等人（2003）；Bertram等人（2006）；Saa和Siqueira（2013）进一步发展。据我们所知，这是首次引入一个统一的数学框架来解释年龄、种族和民族对视网膜线粒体代谢的影响。这一目标是通过修改ATP合成酶的表达实现的，该参数直接控制线粒体每单位时间产生的ATP量，并以稳态ATP浓度作为线粒体代谢效率的度量。模拟结果支持这样的猜想：年龄和种族/民族差异的联合作用是导致线粒体功能障碍的关键因素，从而由于ATP产生减少而引起RGC退化和OAG疾病的进展。预测黑-AA受试者的ATP产生减少程度高于白-EU受试者，在细胞水平上提供了理论依据，支持了黑-AA人群中青光眼发病率高于白-EU人群的已知流行病学趋势。这一发现可能在开发针对患者的疗法中发挥重要作用，旨在恢复正确的线粒体ATP合成，例如通过给予维生素（C、E、B族）来减少ROS产生（参见Nicolson（2014）；Mantle和Hargreaves（2022））。所提出的模型可能有助于解释与青光眼相关的新兴成像、代谢和功能生物标志物。在这方面，旨在支持线粒体功能的治疗策略，包括目前正在研究的抗氧化或代谢干预，应被视为探索性的，并需要通过针对性的实验和临床研究进行验证。从这个角度来看，该模型可以作为最先进的成像技术（参见Geyman等人（2018）；Zhou等人（2022））和人工智能算法（参见Nunez等人（2022）；Robinson等人（2025）的支持工具，这些技术目前被用于OAG临床研究，分析来自活体和体外模型的数据集。COI：Alon Harris教授希望披露，他作为顾问从AdOM、Qlaris和Cipla获得了报酬，并且他是AdOM、Qlaris和SlitLed的董事会成员。Alon Harris教授在AdOM、Oxymap、Qlaris、SlitLed和AEYE Health中持有股权。Alice Verticchio Vercellin是IRCCS Fondazione Bietti罗马的外部合作者。如果您对您的医生/研究人员可能与行业存在的付费关系有疑问，建议您与您的医生/研究人员讨论，或查看我们网站上的个人教师页面上的行业关系信息：http://icahn.mssm.edu/。CRediT作者贡献声明Riccardo Sacco：写作——原始草稿、可视化、验证、软件、方法论、调查、形式分析、数据管理、概念化。Keren Wood：写作——审阅与编辑、验证、调查、概念化。Giovanna Guidoboni：验证、方法论、概念化。Rajat Rai：验证、概念化。Karissa Tilbury：写作——审阅与编辑、验证、调查、数据管理、概念化。Lorena Bociu：写作——审阅与编辑、方法论、形式分析。Gal Antman：写作——审阅与编辑、调查、概念化。Alice Verticchio Vercellin：验证、调查、数据管理。Brent Siesky：写作——审阅与编辑、验证、调查、数据管理。Thomas A. Ciulla：验证、调查、数据管理、概念化。Alon Harris：写作——审阅与编辑、验证、监督、资金获取、概念化。