《Immunity, Inflammation and Disease》：Probiotics Cancer Interaction, Prevention, and Therapy
编辑推荐：
癌症是全球重大公共卫生问题，位居全球死因第二位。其发生受遗传与生活方式因素共同影响，饮食、吸烟、饮酒、体力活动及肠道菌群均参与其中。肠道菌群失衡（dysbiosis）可促进癌症发生，而益生菌有望改善肠道健康、恢复免疫稳态。既往研究表明，益生菌对胃肠道健康与免疫
癌症是全球重大公共卫生问题，位居全球死因第二位。其发生受遗传与生活方式因素共同影响，饮食、吸烟、饮酒、体力活动及肠道菌群均参与其中。肠道菌群失衡（dysbiosis）可促进癌症发生，而益生菌有望改善肠道健康、恢复免疫稳态。既往研究表明，益生菌对胃肠道健康与免疫功能具有有益作用，其机制包括改变肠道定植菌群种类、调节代谢功能、降解致癌化学物质、增强免疫检查点抑制剂疗效、减轻炎症反应以及抑制致癌化合物生成。本综述强调需探索创新策略以优化癌症防治，聚焦于将益生菌整合入治疗方案，以减轻常规抗癌治疗的不良反应、改善患者预后并实现癌症预防。
1 引言
癌症是21世纪重大的社会、公共卫生与经济问题，占全球死亡原因的六分之一以上，位居死因第二位。作为一种具有显著临床意义的致死性恶性肿瘤，其特征为孤立细胞不受控增殖并扩散至全身。正常细胞经历缓慢转化成为肿瘤前体细胞，逐步进展为致瘤性并最终恶性的细胞。肿瘤细胞的关键生物学改变包括自主产生生长信号、逃避凋亡、无限增殖、新生血管形成及远处转移。流行病学研究预测未来癌症发病率将持续上升，将进一步挤占有限的医疗资源并成为延长预期寿命的重要障碍。因此亟需开发实用干预措施以有效预防和控制结直肠癌（CRC）、前列腺癌、肝癌、乳腺癌等高发癌症。此外，现有标准抗癌药物的安全性与长期可持续性仍存争议，且常伴随严重不良反应，化疗还可引起激素水平改变进而杀伤健康细胞并降低药物疗效，这进一步凸显了探索癌症防治创新替代方案的必要性。
生活方式因素约可解释30%–50%的癌症发生，增加健康食物与蔬菜摄入、减少加工食品摄入、戒烟限酒及规律运动等生活方式调整可有效降低癌症风险。在此背景下，调节肠道菌群、摄入益生菌及其代谢产物已成为癌症防治过程中的关键高效环节。人体肠道菌群由超过100万亿共生菌组成，其数量远超肠道宿主细胞。肠道菌群对人体多种功能具有重要影响，维持其平衡是预防病原体所致疾病与感染的核心。肠道菌群是人体健康的重要组成部分，深刻参与营养生物转化、病原体清除、毒素中和、免疫反应及抑癌过程；上述关系的破坏可导致胃肠道疾病、神经系统疾病、代谢综合征及癌症。益生菌来源于发酵食品或肠道，被用于营养补充剂与药物，其代谢产物可为癌细胞防治提供显著获益。研究显示，益生菌的抗癌效应源于其对肠道菌群的调控、代谢过程的调节、致癌因素的清除、免疫反应的调节以降低慢性炎症、降低肠道pH值及抑制潜在致瘤化合物的生成。益生菌在消化道内可产生短链脂肪酸（SCFA）、共轭亚油酸等代谢产物，二者均具有防癌特性。其中SCFA已被证实可通过诱导凋亡抑制癌细胞增殖。益生菌还可通过结合并分解肠道内致癌分子、降低其损伤潜能，以及调节免疫系统以增强机体识别并清除癌细胞的能力发挥作用。本综述旨在探讨益生菌在癌症预防、治疗及减轻抗癌治疗不良反应方面的最新突破性发现。
2 肠道菌群在癌症发生与免疫反应中的作用
癌症的发生源于细胞增殖与死亡相关通路中遗传突变与表观遗传改变的逐步累积，此过程中促细胞生长存活基因被激活，而促细胞死亡基因被沉默，最终导致肿瘤发生发展。遗传与表观遗传改变受随机突变及营养、生活方式、辐射、有毒化合物、病原体、人体微生物组改变等多种环境因素共同驱动。死亡癌细胞与应激细胞释放的免疫原性信号可激活效应T细胞群以启动抗肿瘤免疫。共生菌与宿主的互作可直接与间接调控免疫系统及其对癌细胞的应答，肠道菌群的组成与癌症的发生、进展及治疗效果密切相关，这些效应通过调节针对癌症的免疫反应实现，并可作用于包括肠道在内的多个器官。因此，维持肠道菌群多样性与健康范围内的平衡是实现稳态（eubiosis）的必要条件。
3 菌群失调与癌症：肠道菌群的双刃剑效应
菌群失衡（dysbiosis）指有益菌与致病菌之间的平衡被破坏，可对菌群与免疫系统的互作产生不利影响，进而导致慢性炎症或局部免疫抑制，最终诱发肿瘤。肠道菌群既可促进也可抑制肿瘤形成，具体取决于所处环境。结直肠癌（CRC）作为与肠道菌群组成密切相关的恶性肿瘤，其发生发展受消化系统菌群改变的显著影响。CRC患者肠道内产致癌化学物质、毒素及诱发胃肠道炎症的细菌丰度通常升高，且粪便菌群多样性较健康人群显著降低。研究显示，部分梭菌属（Clostridium spp.）与拟杆菌属（Bacteroides spp.）菌株具有致癌性，其中脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）可产生肠毒素脆弱溶素（fragilysin），诱导炎症介质进而促进癌症进展。此外，菌群失调还可通过诱发持续慢性炎症、加速致癌化合物生成增加CRC发生风险。比较CRC患者与健康人群粪便样本发现，CRC组拟杆菌属与普雷沃氏菌属（Prevotella）丰度显著升高，而乳杆菌属（Lactobacillus）部分菌种丰度降低，同时沙门氏菌属（Salmonella）与梭菌属部分物种丰度升高。产肠毒素大肠杆菌、粪肠球菌（Enterococcus faecalis）及牛链球菌（Streptococcus gallolyticus）等致病菌也与CRC发生相关。肠道菌群还可通过肠-肝轴等途径影响远端器官，菌群失调可破坏肠道屏障完整性，使肠道细菌及其代谢产物更易进入门静脉循环并到达肝脏，脂多糖与肽聚糖等内毒素在肝脏蓄积可诱发肝脏炎症并推动肝细胞癌（HCC）发生。
近年证据显示，肠道菌群有望作为癌症检测与管理的无创生物标志物。例如肺癌患者肠道菌群中肠球菌属（Enterococcus）丰度升高，双歧杆菌属（Bifidobacterium）与肠球菌属可作为肺癌发生的潜在生物标志物，且肺癌患者肠道菌群丰度与多样性均低于健康人群。另有研究发现，具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）特定分支（Fna C2）在结直肠肿瘤中高度富集，具备肿瘤定植的遗传特征，其粪便或组织检测可用于CRC识别与分层；口腔特定细菌与真菌类群（包括牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）、结节真杆菌（Eubacterium nodatum）、微小消化链球菌（Parvimonas micra）及念珠菌属（Candida spp.））与胰腺癌发病风险相关，提示唾液微生物组谱分析可为胰腺恶性肿瘤提供早期预警。但上述发现存在显著的队列异质性，仍需标准化采样与分析流程，目前距离转化为验证后的临床检测方法仍有差距。
4 益生菌：维护肠道健康与免疫平衡
国际定义指出，益生菌为摄入足够剂量时对宿主产生健康获益的活微生物，多来源于消化道或传统发酵食品，在营养补充剂中被称为活性微生物成分，在药物应用中则称为活体生物治疗产品。人体胃肠道中最常见的益生菌类群包括乳杆菌属（LAB）、双歧杆菌属（BFB）、乳球菌属（Lactococcus）与肠球菌属（Enterococcus），拟杆菌目（Bacteroidales）、芽孢杆菌属（Bacillus）、梭菌目（Clostridiales）、大肠杆菌（E. coli）与魏斯氏菌属（Weissella）等也可作为益生菌。其中乳杆菌属（副干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌、加氏乳杆菌、发酵乳杆菌、干酪乳杆菌、植物乳杆菌、约氏乳杆菌、唾液乳杆菌、鼠李糖乳杆菌等）与双歧杆菌属（动物双歧杆菌、短双歧杆菌、青春双歧杆菌、两歧双歧杆菌、长双歧杆菌等）是目前市场主流菌株。
益生菌可同时诱发促炎与抗炎反应，这种看似矛盾的作用提示其在不同条件下对维持肠道平衡具有关键作用。益生菌可通过多种机制调节细胞免疫、固有免疫与体液免疫：乳杆菌的特定细胞组分可发挥佐剂效应，通过细胞介导机制调节免疫应答、激活网状内皮系统及调节细胞因子级联、白细胞介素与肿瘤坏死因子。除通过多条信号通路增强免疫系统外，益生菌还可在感染或炎症等特定情境下以特定方式调节并抑制免疫反应，还可与胃肠道协同释放多种酶类，如通过产生胆盐水解酶增强免疫并发挥抗感染拮抗作用。益生菌还具有黏附黏膜与上皮细胞、耐受胆汁与胃酸、抵抗抗生素等特性，并表现出抗诱变能力，多项体外研究证实益生菌可调节癌细胞增殖与凋亡。但益生菌的效应存在显著个体差异，与药物不同，相同菌株对不同宿主的生理效应存在差异，宿主营养、年龄、身体状况、肠道微生物组成、定植许可及定植史等多种因素均可影响益生菌的作用程度。例如一项系统综述发现，益生菌补充可改善接受免疫检查点抑制剂治疗患者的无进展生存期，但该效应因个体微生物组组成而异；另一项研究也指出个体微生物组组成的差异可显著影响益生菌干预效果，单一通用方案难以奏效。因此调控并维持菌群稳态是保障宿主整体健康的核心，在评估益生菌用于癌症治疗的干预效果时，必须充分考虑个体异质性，采用考虑宿主特异性因素的个性化方案以提升益生菌在癌症防治中的治疗潜力。
5 益生菌在癌症防御中的免疫学作用
益生菌及其产生的短链脂肪酸（SCFA）可通过多种免疫过程发挥防癌作用，目前研究人员正聚焦于益生菌的免疫调节作用及其对免疫系统功能的改善效应。益生菌可通过增强免疫球蛋白生成、改善巨噬细胞与淋巴细胞功能、增加干扰素-γ等促炎细胞因子生成以激活免疫系统。但需注意，促炎细胞因子的长期持续存在（如IL-1β、IL-8、IL-6、IL-17、IL-12与肿瘤坏死因子-α（TNF-α））与CRC的发生相关，因此益生菌也可通过促进抗炎细胞因子合成、抑制促炎细胞因子合成以抑制结肠癌细胞增殖。
肠道菌群代谢产物（GMMs）在不同癌症（如CRC）中发挥双重且情境依赖的作用，既可作为促瘤因子也可作为抑瘤因子。在保护效应方面，CRC患者粪便中SCFA水平常降低，恢复SCFA水平可带来有益的免疫代谢结局。SCFA是关键的细菌代谢产物，包括丙酸、乙酸、丁酸、己酸与戊酸，由大肠内细菌产生，可为结肠细胞供能并维持细胞分裂、增殖与凋亡的平衡，还可营造酸性环境以抑制癌细胞生长、减少次级胆汁酸过度生成。CRC患者粪便丁酸水平常低于健康人群，研究显示粪便丁酸浓度每降低1 μg/L，结肠癌风险升高84.2%，乙酸浓度同等幅度降低则与腺瘤发生风险升高71.3%相关；由于肠道菌群自身产生的SCFA可能不足以阻止CRC发生，摄入益生菌可稳定提升SCFA生成。SCFA可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）及增强肠道屏障完整性发挥作用；次级胆汁酸如熊去氧胆酸（UDCA）可通过诱导CHIP介导的TGF-β降解抑制调节性T细胞分化，降低免疫抑制并增强抗PD-1治疗应答；色氨酸代谢产物如犬尿喹啉酸与吲哚衍生物也可参与免疫调节并抑制炎症信号，从而延缓CRC进展。2024年一项使用微凝胶递送罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）的研究显示，该干预可升高丁酸水平、激活结肠上皮细胞GPR109A受体并诱导CRC模型细胞凋亡；转移性CRC患者中，联合使用益生菌（双歧杆菌三联活菌片）、免疫检查点抑制剂与化疗可显著改善肠道免疫指标与临床预后，体现了益生菌-免疫协同作用的转化潜力。宏基因组与代谢组分析也显示，CRC患者中产丁酸菌减少、乙酸盐水平降低与不良预后相关，小鼠模型中短链脂肪酸受体FFAR2（GPR43）缺失可导致肿瘤生长加快、屏障功能受损与免疫细胞耗竭。
益生菌还可通过降低TLR表达、产生抑制TNF-α作用于血液单核细胞的代谢产物、抑制肠上皮细胞NF-κB活化以减少肠道炎症。2017年一项研究显示，给予婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis）可降低化疗诱导升高的IL-6、IL-1β与TNF-α水平，支持益生菌的免疫调节能力及其缓解癌症症状、减轻化疗不良反应的效应。多项研究证实，乳杆菌的细胞壁组分可通过增加溶酶体酶与活性氧自由基生成增强巨噬细胞功能，促使巨噬细胞释放细胞因子，进而激活宿主自然杀伤细胞与细胞毒性T细胞。
与之相对，部分肠道菌群代谢产物具有促瘤功能：次级胆汁酸衍生物如脱氧胆酸（DCA）与结合胆汁酸与炎症及DNA损伤密切相关；产自具核梭杆菌等肠道微生物的硫化氢（H2S）可破坏自噬并促进CRC进展；氧化三甲胺与部分色氨酸分解产物可加剧促瘤免疫抑制、营造利于癌细胞增殖的微环境；细菌基因毒素如大肠菌素与黏附素可直接损伤宿主DNA并促进肿瘤发生。上述发现表明，部分肠道菌群代谢产物可增强抗肿瘤免疫与上皮稳态，而另一些则会加剧炎症、基因组不稳定与免疫逃逸，因此亟需精准、情境驱动的针对性治疗策略。
6 革新癌症治疗与预防
6.1 益生菌作用机制
当前癌症治疗面临组织损伤、感染风险、器官衰竭等远期后果及恶心、呕吐、脱发、疲劳等不良反应，且癌细胞易对治疗产生适应性与耐药性，患者还常伴随焦虑、抑郁及对复发的高恐惧感。研究人员正探索特异性更高、免疫增强效应更强的治疗方案，以减轻治疗副作用并提升生活质量。研究显示，益生菌可作为癌症治疗的辅助手段，帮助减轻传统疗法的不良反应。
6.1.1 强化肠道完整性以抵御癌症
如前所述，益生菌可通过调节肠道菌群组成，推动肠道细菌平衡向有利方向转变，从而降低癌症发生风险。益生菌可增强肠道屏障完整性，阻止有害物质进入血液循环并减少致癌损伤；还可通过与致病菌竞争肠道黏膜黏附位点与营养物质发挥作用。益生菌菌株可生成生物膜——由微生物分泌的胞外聚合物基质构成的表面附着结构，有助于黏附。生物膜的结构多样性、遗传多样性、互作复杂性及多糖、蛋白质、磷脂、核酸等胞外物质是其环境适应的体现，其中填充于生物膜微生物间隙的多糖是黏附的核心。Ohara等对CRC患者开展的为期12周的临床试验显示，加氏乳杆菌OLL2716（LG21）丰度与异丁酸生成呈正相关，异丁酸升高可增强NK细胞活性并减少产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）定植，提示摄入益生菌可通过改善肠道生态预防CRC。Kotzampassi等在需手术的CRC患者中发现，益生菌（乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌与布拉氏酵母菌）可显著降低术后感染、吻合口漏与机械通气等并发症风险。在二甲基肼（DMH）皮下注射诱导的CRC动物模型中，单独使用奥沙利铂化疗与联合婴儿双歧杆菌干预相比，联合益生菌组体重与肠绒毛高度显著升高。综上，使用益生菌改善肠道菌群可为宿主带来获益，尤其在抑制胃肠道恶性肿瘤生长方面。
6.1.2 调控癌细胞死亡
研究证实，益生菌可通过内在与外在通路调控细胞死亡，这可能在癌症预防中起关键作用。Goldin与Gorbach最早提出富含乳杆菌的饮食可使CRC发生率较对照组降低37%。大量体外研究证实益生菌可调节胃癌、结肠癌、髓系白血病等多种癌细胞的生长与程序性细胞死亡，多数实验聚焦于人结肠癌细胞。多项研究观察到益生菌可显著抑制小鼠结肠癌细胞（HGC-27）与人结肠癌细胞系（Caco-2、HT-29、DLD-1）增殖并/或刺激其凋亡，同时降低IL-8水平。此外，多形拟杆菌、枯草芽孢杆菌等芽孢杆菌属，乳双歧杆菌、青春双歧杆菌等双歧杆菌属，干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌、德氏乳杆菌、植物乳杆菌等乳杆菌属，以及乳酸乳球菌、费氏丙酸杆菌、嗜热链球菌等多种益生菌，均被证实可减少DLD-1、HCT116、SW1116、SW480、Caco-2、LoVo、HT-29等人结肠癌细胞增殖和/或诱导其凋亡。
嗜酸乳杆菌CL1285与干酪乳杆菌LBC80R，尤其与5-氟尿嘧啶（5-FU）联用时，可诱导人结直肠细胞（LS513）凋亡。Chen等在小鼠中口服嗜酸乳杆菌的研究发现，其可降低CRC严重程度，通过下调调控细胞增殖（细胞周期蛋白D1、环氧合酶-2）与存活（Bcl-2、Bcl-xL）的NF-κB依赖性基因产物促进凋亡。另有研究显示，罗伊氏乳杆菌可通过抑制TNF诱导的NF-κB活化延缓癌细胞生长，可能参与凋亡的外在通路。Cousin等提出费氏丙酸杆菌诱导凋亡的另一机制：其可触发HGT-1胃癌细胞系的凋亡小体形成、染色质凝聚、DNA片段化、半胱天冬酶激活、线粒体跨膜电位破坏、活性氧（ROS）蓄积及细胞周期阻滞。Baldwin等研究嗜酸乳杆菌与干酪乳杆菌抑制LS513胃癌细胞扩散的效应，发现两种益生菌在传统化疗药物5-FU存在时具有更高的诱导细胞死亡能力，可能与加速半胱天冬酶-3蛋白激活及降低p21蛋白水平有关。除胃肠道尤其是CRC外，益生菌还可通过增加癌细胞凋亡治疗其他癌症，例如HPV E6与E7蛋白通过灭活p53与pRb抑癌基因在宫颈癌发生中起关键作用，可抑制细胞死亡并削弱免疫系统对癌细胞的识别；对SiHa宫颈癌细胞系的研究显示，青春双歧杆菌SPM1005-A可抑制HPV E6与E7癌基因表达，提示其可用于预防HPV相关宫颈癌。
6.1.3 优化PD-1检查点抑制剂的治疗效果
研究已明确免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1）免疫治疗与肠道菌群的相关性。多项研究显示，癌症患者的肠道细菌数量、组成与种类与其PD-1抑制剂治疗的疗效及生存显著相关，其机制可能是体内不同微生物的互作增强了先天免疫系统的抗癌能力。Routy等分析了PD-1免疫治疗对膀胱癌、肾癌与肺癌患者的影响，发现治疗开始前2个月至开始后1个月内接受过广谱抗生素治疗的患者，其免疫治疗疗效显著降低，归因于肠道菌群（尤其是肠道微生物组）的破坏；而未接受广谱抗生素治疗的患者无进展生存期与总生存期显著升高，PD-1阻断治疗的有效应答可能与肠道定植菌嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）的存在相关。Gopalakrishnan等在另一项临床研究中发现，接受抗PD-1治疗的黑色素瘤患者的胃肠道内数万亿有害与有益菌的组成与差异，决定了其对治疗的应答情况：通过分析患者粪便样本发现，治疗应答者的肠道菌群多样性更高、梭菌目丰度更高，而无应答者肠道内拟杆菌属丰度更高、菌群多样性更低。在上述场景中，益生菌有望通过有效调控细菌种群，成为癌症预防或治疗的潜在策略。
6.1.4 对抗致癌化合物以预防癌症
益生菌不仅对癌症患者治疗具有重要影响，还可通过多种机制预防癌症发生。菌群失调状态下，拟杆菌属、梭菌属、大肠杆菌与真杆菌属等类群的酶活性升高，参与致癌物质生成。研究显示，这些肠道菌群可产生硝酸盐还原酶、β-葡萄糖苷酶、偶氮还原酶与β-葡萄糖醛酸酶等酶类，以代谢食物毒素与体内生成的胆汁盐，这些酶可生成氨、甲酚、配基、N-亚硝基化合物与苯酚，还可将杂环芳香胺、初级胆汁酸与多环芳烃转化为强致癌物，这些代谢产物可损伤DNA与细胞，导致异常细胞增殖与抗凋亡通路激活，最终推动CRC发生。Hatakka等开展的临床 trial显示，健康男性连续4周摄入鼠李糖乳杆菌LC705与费氏丙酸杆菌谢尔曼亚种JS后，尿素酶与β-葡萄糖苷酶活性降低，乳杆菌属与丙酸杆菌属菌群丰度升高。另一项研究显示，嗜酸乳杆菌可降低21名健康成人的偶氮还原酶、硝基还原酶与β-葡萄糖醛酸酶活性，粪便酶可将前致癌物转化为近致癌物，摄入乳杆菌10天后，三种酶的活性在所有受试者中均有效降低。
益生菌还可通过调节特定解毒酶的功效应对致癌与致突变因素，有效抑制危险化合物（如致癌物与自由基）的释放。抗氧化酶谷胱甘肽S-转移酶（GST）可中和ROS与外源性物质等危险分子，具有解毒特性，可保护DNA免受可诱发突变并最终导致癌症的氧化应激损伤。益生菌可通过丁酸的代谢过程（可改变组蛋白乙酰化状态并提升GST表达）增强GST活性。结肠内β-葡萄糖苷酶可水解苏铁苷等植物糖苷生成致癌配基；临床研究提示益生菌对这些致癌酶具有类似的抑制作用，例如双歧杆菌属可降低肠道β-葡萄糖醛酸酶活性。Chandel等在CRC动物模型中发现，使用嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌GG或联合塞来昔布可降低NF-κB、β-连环蛋白、环氧合酶-2与K-ras等致癌生物标志物水平。因此摄入有益益生菌可减少肠道菌群中有害菌的丰度，进而降低肠道内致癌化学物质的浓度。
此外，多项研究显示部分益生菌可通过产生特定分子，黏附并代谢肠道内的致癌化合物。例如嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌与唾液链球菌等益生菌菌株可通过与部分益生菌细胞壁中的肽聚糖交换离子，结合致癌物质，该结合可能导致诱变剂与杂环胺（包括3-氨基-1-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚乙酸盐（TrpP2）、5-苯基-2-氨基-1-甲基咪唑并[4,5-f]吡啶（PhMIP）、2-氨基-3,4-二甲基咪唑并[4,5-f]喹啉（MeIQ）与2-氨基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉（MHIQ））的释放。Rowland与Grasso在研究肠道菌群对二甲基亚硝胺的影响时发现，乳杆菌属降解该化学物质的能力最强，可生成二甲胺与该胺的前体及其他挥发性代谢产物。Morotomi与Mutai的研究显示，干酪乳杆菌具有显著的中和致癌杂环胺的能力，且该能力仅存在于活菌中，提示这些生物体可催化或生成导致胺类解毒的代谢产物。另有研究表明益生菌可解毒具有致癌潜力的霉菌毒素，El-Nezami等的研究显示，补充益生菌5周可降低肝细胞肿瘤发生的标志物——黄曲霉毒素B(1)-N(7)-鸟嘌呤的尿排泄量。
6.2 通过抗菌作用维护肠道健康
研究显示，乳酸性益生菌的关键特征之一是可产生调节肠道菌群平衡、抑制致病菌生长的代谢产物，最重要的化合物包括细菌素、过氧化氢、乙酸、乳酸与有机酸，这些分子通过降低环境pH值抑制病原体的生长、活化与增殖。乳酸因其化学性质可穿透细胞膜，进入细胞后干扰膜质子梯度，最终导致致病菌细胞质酸化并停止微生物生长；少量丙酸、甲酸与苯甲酸等其他酸还可产生协同效应。过氧化氢凭借强氧化性可有效限制或清除过氧化氢分解酶水平较低的细菌，防止细胞内蛋白质氧化，但也可清除严格厌氧菌与有益肠道细菌。益生菌合成的细菌素可通过损伤敏感微生物的细胞膜，破坏或抑制其生长，还可干扰DNA、RNA与蛋白质合成，改变跨膜电位导致感染细胞胞质内离子与氨基酸泄漏。双歧杆菌素B、乳酸链球菌素与乳杆菌素B是三类代表性细菌素，尽管其抗菌活性有限，但在胃肠道中可能参与群体感应或宿主免疫调控。
6.3 益生菌在减轻癌症治疗并发症中的作用
胃肠道不适是癌症治疗的常见不良反应，放疗与化疗可直接靶向肠细胞，导致应激性肠黏膜屏障损伤，肠道黏膜通透性升高使肠道菌群与内毒素渗入其他组织器官，引发全身炎症甚至多器官衰竭。多项研究证实，腹部手术前为患者补充益生菌可有效降低感染与其他不良反应的发生风险，后者是导致患者发病的重要因素。2019年一项前瞻性随机对照试验探讨了益生菌对CRC患者术后健康状况的效应，结果显示住院期间及术后最初6个月，未接受益生菌治疗的组别出现了手术部位感染、吻合口松动、腹腔脓肿与肠梗阻等多种并发症，而益生菌组未出现上述情况。部分益生菌还可有效控制发热、术后炎症性疾病、病毒性腹泻、抗生素相关性腹泻或放化疗相关性腹泻等多种肠道问题。2013年Liu等的研究显示，150例CRC患者术前6天至术后10天补充长双歧杆菌-88、嗜酸乳杆菌-11与植物乳杆菌CGMCC，带来了术后发热持续时间缩短、术后感染性并发症发生率降低、抗生素治疗时间缩短、血清连蛋白浓度降低及p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路受抑制等多重积极结局。Zaharuddin等的研究探讨了含6种活微生物（包括乳杆菌属与双歧杆菌属菌株）的益生菌连续服用6个月对CRC患者临床结局与炎症细胞因子的影响，结果显示尽管两组均出现化疗诱导的腹泻，但接受益生菌的CRC患者TNF-α、IL-6、IL-10、IL-12、IL-17A、IL-17C与IL-22等促炎细胞因子水平较术前显著降低，且两组均未出现术后感染，无需使用抗生素。另有研究显示新辅助化疗（NACT）可增加术后并发症发生率，2022年一项针对接受NACT的胃癌患者的研究探讨了益生菌对术后感染与其他短期结局的影响，发现益生菌组术后感染率显著降低，首次排气与排便时间更快，炎症指标更低。尽管上述结果令人鼓舞，但解读时需谨慎，因为多数肿瘤由特定化学试剂诱导，与正常癌变过程存在显著差异。
7 建议与未来研究方向
需要构建大规模人类数据库以筛选适用于不同癌症类型防治的最佳菌株，并全面分析菌株与临床结局的关联。后续挑战在于，一旦确定有益于癌症防治的菌群，如何最优地利用益生菌及其副产物调节患者菌群。此外，由于肠道菌群对病理生理环境改变具有响应性，其有望成为新型癌症生物标志物。最终目标是找到可增强抗癌治疗疗效、减轻癌症治疗不良反应的特定菌株或菌株组合。未来，针对特定人体菌群的调控很可能成为癌症等疾病精准与个性化治疗的新兴领域。
8 结论
综上，益生菌领域的蓬勃发展为癌症治疗与预防提供了极具前景的方向。通过调节肠道菌群、调控炎症、增强免疫系统等多种机制，益生菌在抗击癌症中展现出潜力，还可作为传统癌症治疗的有价值的佐剂，潜在提升治疗疗效。益生菌还具有预防特性，证据表明其可抑制肿瘤生长并阻止癌症起始。值得注意的是，益生菌代谢产物参与表观遗传机制，在结肠癌预防
