乙型肝炎传播动态与治疗及疫苗接种的关系：以中国新疆伊犁地区为例，采用基于物理学的神经网络方法进行研究

《Mathematical Biosciences》：The dynamics of hepatitis B transmission with treatment and vaccination: A case study in the Ili Region of Xinjiang, China, by a physics-informed neural networks approach

　　冯小梅|陈园|程程|王磊
西安科技大学数学与信息技术学院，中国陕西省西安市710054

**摘要**
乙型肝炎病毒（HBV）感染仍然是全球肝硬化和肝细胞癌的主要原因，长期控制该疾病依赖于持续的免疫接种和有效减少传播。在高负担地区，疫苗接种计划已经大幅扩展，但接种后的免疫反应效果仍存在差异，并且出现了接种后免疫力下降的现象。在本文中，我们提出了一个模型，该模型考虑了新生儿接种以及接种不完全的情况，并研究了这两个因素如何影响乙型肝炎的传播动态。在动态理论方面，我们推导出了基本再生数R0，讨论了当R0<1时无病平衡的局部稳定性，分析了当R0<1时多重地方性平衡的存在性以及向后分岔的可能性，并在某些条件下证明了唯一地方性平衡的局部和全局稳定性。在数据拟合方面，根据2008年至2021年中国新疆伊犁哈萨克自治州每年报告的病例数，通过马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）方法估计R0约为2.14。此外，鉴于物理信息神经网络（PINNs）在处理稀疏数据和通用逼近能力方面的显著优势，将模型与物理信息神经网络结合使用可以推断出传播率、疫苗接种率以及有效再生数Re(t)。通过比较这两种方法的拟合优度，发现PINNs与数据的吻合度更好。此外，从数值模拟中我们发现，尽管新报告的病例数在减少，但携带者的数量却在增加。因此，确认在携带者中检测隐匿性感染和进行抗病毒治疗对于预防和控制乙型肝炎非常重要。最后，我们提出基于当前情况，在易感人群中开展为期一年的加强疫苗接种活动可以在短期内进一步减少新感染病例数高达13%。

**引言**
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的一种病毒感染，会攻击肝脏，甚至增加患肝硬化和肝癌的风险。世界卫生组织（WHO）在2024年4月发布了《全球肝炎报告》，报告显示2022年有2.54亿人患有慢性乙型肝炎感染，每年新增120万例感染，每天导致3500人死亡[1]，[2]。据估计，中国有7500万慢性感染者，占全球慢性HBV感染负担的30%[3]。根据最新的WHO报告，中国每年因HBV直接导致的死亡人数约为83,000人。然而，由于HBV相关疾病（包括肝硬化和肝癌）导致的总死亡人数可能超过300,000人[2]。为了控制乙型肝炎的传播，中国政府实施了一系列综合措施，包括免疫接种、安全注射实践、献血筛查和疾病监测。1985年引入了血浆来源的乙型肝炎疫苗[4]。1992年，重组乙型肝炎疫苗被引入并纳入计划免疫管理系统，需要自费接种。此外，2002年，乙型肝炎疫苗正式纳入国家扩大免疫计划（EPI），为所有新生儿提供免费接种[5]。2009年至2011年间，对1994年至2001年间出生的儿童（15岁以下）进行了补种活动，大约接种了6800万名儿童。2011年，中国启动了预防母婴传播HIV、梅毒和乙型肝炎的试点项目。到2015年，该项目已在全国范围内推广，覆盖所有县（市、区），为所有孕妇提供免费筛查和针对性干预。HBV阳性母亲的新生儿在出生后12小时内接受乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白注射，随后在1个月和6个月大时分别接种第二剂和第三剂。临床研究表明，这种“0-1-6”方案结合孕期的母亲干预，可以实现对母婴传播99.7%的保护效果[4]，[6]，[7]。研究表明，自2016年以来，HBsAg阳性母亲所生婴儿的乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）覆盖率一直保持在99.5%以上[8]。经过近三十年的努力，中国有效控制了乙型肝炎的流行率并取得了显著成就[4]。然而，要实现WHO“到2030年消除病毒性肝炎威胁”的战略目标，中国仍需面对许多挑战，如大量现有患者群体的管理、预防策略、疫苗覆盖率、接种效果、免疫力减弱[9]以及地区差异[7]。

**传染病的传播动态数学建模**
传染病的传播动态数学建模始终是一种重要的理论流行病学方法，已被用于模拟乙型肝炎的流行情况并评估不同的免疫策略（参见[10]，[11]，[12]，[13]）。在[14]中开发了一个简单的数学模型来描述携带者对乙型肝炎病毒传播的影响。Medley等人[15]扩展了该简单模型，并发现感染率在很大程度上由一个反馈机制决定，该机制关联了传播率、感染时的平均年龄以及感染后发展为携带者的年龄相关概率。在[15]中提出的模型被用于制定消除新西兰高流行率HBV的策略[16]。Zou等人[17]提出了一个数学模型来理解中国HBV感染的传播动态和流行情况，并得到了基本再生数R0=2.406的近似估计。此外，Zou及其合作者继续研究了性传播如何影响中国HBV的传播[18]，[19]。位于中国西北部的新疆维吾尔自治区由于其独特的地理环境和多民族社会结构，表现出高强度的乙型肝炎流行率。Zhang等人[20]，[21]使用数学模型预测了新疆的HBV流行情况。他们指出，提高新疆新生儿的疫苗接种率对于控制HBV传播非常有效[20]。大量研究和实践表明，乙型肝炎疫苗接种计划的有效实施显著降低了HBV携带率和与乙型肝炎相关的发病率和死亡率[22]，[23]。然而，一项针对接受婴儿期初次系列乙型肝炎疫苗接种的青少年的实验结果显示，仍有1.7%的HBV感染[24]。此外，这项回顾性观察研究包括18岁及以上的炎症性肠病（IBD）患者，显示78.3%的患者在乙型肝炎疫苗接种后具有主动免疫力[25]。据我们所知，关于乙型肝炎疫苗接种效果动态建模的研究很少。受这些研究[14]，[15]，[16]，[17]，[18]，[19]，[20]，[21]的启发，本文将重点关注疫苗效果、免疫力下降和治疗等因素对HBV传播的影响。

**物理信息神经网络（PINNs）的应用**
近年来，随着人工智能在各个领域的发展，物理信息神经网络（PINNs）作为一种有前景的方法出现，用于识别流行病学模型中的干预强度[26]，[27]。PINNs是一类深度学习方法，其中神经网络不仅被训练来拟合观测数据，还被训练来遵守潜在的物理定律，通过在损失函数中惩罚这些定律的违反[28]。换句话说，PINNs将已知的微分方程嵌入训练过程中，使得能够同时学习与数据和控制方程一致的状态动态和模型参数[26]。这种能力作为一种正则化形式，使PINNs能够从有限数据中推断出隐藏变量或时间依赖参数，通过“填补”由疾病传播的物理规律指导的信息。事实上，最近的研究[29]，[30]，[31]，[32]证明了PINNs在流行病学模型（特别是COVID-19隔室模型）中学习时间依赖参数的有效性。因此，通过结合数据驱动学习和机械普通微分方程约束，PINNs可以比纯数据驱动或纯机械方法更优雅地处理观测数据稀疏和非平稳参数的情况。

**研究内容**
在这项研究中，我们旨在建立一个考虑疫苗接种及其效果、免疫力下降和治疗等因素的SVICR乙型肝炎模型，并探索其动态行为。此外，利用2008年至2021年新疆伊犁哈萨克自治州的年度新感染数据，我们尝试推断一些参数，如传播率β(t)的轨迹、易感者的疫苗接种率ω(t)和有效再生数Re(t)，以更准确地描述干预下的HBV传播情况。最后，在当前的控制措施下，如果对易感人群进行比例接种，HBV传播会发生什么变化？

**论文结构**
本文的结构如下：第2节制定了HBV传播的动态模型。第3节计算了基本再生数，并分析了地方性平衡的存在性、向后分岔以及唯一地方性平衡的稳定性。第4节使用两种不同的参数估计方法进行了数据拟合。最后一部分给出了结论和讨论。

**模型构建**
如上所述，垂直传播的保护效果已达到99.7%或99.5%，与之前的研究工作[17]，[20]，[21]不同，建模中不考虑垂直传播。同时，与[18]，[19]中的模型不同，我们的模型忽略了性传播。完成全程乙型肝炎疫苗接种后，大多数健康成年人体内将产生足够的抗体，从而建立...

**理论结果**
在本节中，我们系统地研究了模型（2.2）。首先，我们计算了基本再生数R0。然后，我们描述了无病平衡P0和地方性平衡P的存在性。考虑到R0，我们建立了P0的局部渐近稳定性、向后分岔的发生以及地方性平衡P的局部稳定性和全局渐近稳定性的阈值标准。我们从P0的局部渐近稳定性开始。

**马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）拟合**
基于2008年至2021年中国新疆伊犁哈萨克自治州每年报告的新的乙型肝炎病例数，我们在模型（2.2）中添加了关于新报告病例的以下方程
dINdt=βSI+εβSC+σβVI
并使用MCMC算法[43]，[44]，[45]来拟合数据。在此过程中，一些参数的详细值（见表1）和模型的初始值如下：（1）易感人群的招募率Λ：根据第七次全国人口普查...

**讨论**
在本文中，我们开发并分析了一个考虑不完全接种和免疫力下降的SICV乙型肝炎传播模型，并将其与物理信息神经网络（PINN）结合，从2008年至2021年伊犁哈萨克自治州的年度发病率中学习变化参数。研究了基本再生数R0、平衡的存在性和稳定性以及向后分岔的可能性。重要的是，PINN对数据的拟合效果非常好...

**作者贡献声明**
冯小梅：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、资金获取、正式分析。
陈园：正式分析。
程程：撰写——审阅与编辑、可视化、软件、方法论。
王磊：监督、资金获取、数据管理。

**利益冲突声明**
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：
冯小梅和王磊报告称文章发表费用由中国国家自然科学基金提供。如果还有其他作者，他们声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

**致谢**
本研究得到了中国国家自然科学基金[12471471]和天山创新团队项目[2025D14017]的支持。