高维方法揭示了导致严重儿童急性呼吸窘迫综合征的免疫病理反应

《Nature Communications》：A high dimensionality approach reveals immunopathogenic responses driving severe pediatric acute respiratory distress syndrome

　　

摘要

儿童急性呼吸窘迫综合征（PARDS）的发病机制仍不明确，这限制了诊断和治疗的进展。为了解决这一问题，我们对患有PARDS的儿童及其年龄匹配的对照组进行了高维多组学分析，包括转录组学、蛋白质组学、流式细胞术和质谱细胞术以及单细胞RNA测序，并通过细胞因子检测和体外模型进行了进一步验证。严重PARDS的特点是存在三种共性的免疫异常：肺部的CD8⁺ T细胞表现出由干扰素驱动的细胞毒性特征，同时伴有耗竭和凋亡相关基因的表达；肺部T细胞和髓系细胞表现出强烈的干扰素刺激基因表达；某些类型的巨噬细胞则表现出高水平的干扰素基因表达，但IL-1通路相关基因受到抑制，导致白细胞趋化性、吞噬功能及M1型极化能力受损。这些变化体现在肺部IL-1α/β水平降低而IFN-γ水平升高的现象上。全身性的IL-1信号通路也受到抑制，而干扰素反应主要局限于肺部。体外实验表明，IFN-γ能够通过抑制下游炎症通路的转录来抑制TLR7诱导的IL-1β生成，从而再现了患者体内的免疫特征。我们的研究结果揭示了干扰素驱动的免疫失调和IL-1抑制是严重PARDS的核心机制，指出了其与成人ARDS之间的相似性和差异性，并强调了制定针对儿童的特殊治疗策略的必要性。