《Ageing Research Reviews》：kThe Hallmarks of Aging: Paradigms and Scientific Progress
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“衰老的标志”（The Hallmarks of Aging）框架已成为老年科学（Geroscience）领域内被广泛接受的一种模式，它组织了多种细胞和分子衰退的机制。本文探讨“标志”是否作为一种科学范式发挥作用，并进一步探究它们是否带来了真正的科学进步——这
“衰老的标志”（The Hallmarks of Aging）框架已成为老年科学（Geroscience）领域内被广泛接受的一种模式，它组织了多种细胞和分子衰退的机制。本文探讨“标志”是否作为一种科学范式发挥作用，并进一步探究它们是否带来了真正的科学进步——这是当前文献中很大程度上缺失的角度。借鉴科学哲学的模型，本文从多个视角评估了该框架的地位和影响。从库恩（Kuhn）的视角看，“标志”是损伤范式中的范例，引导着“常规科学”而并未引发革命性变革。从拉卡托斯（Lakatos）的视角看，它们构成了保护带的一部分，稳定了研究纲领而非产生理论创新。从劳丹（Laudan）的视角看，它们有助于解决经验问题，但留下了概念问题。从基切尔（Kitcher）的视角看，其成功之处在于修辞和制度上的统一，而非推理结构。从加利森（Galison）的视角看，它们最好被理解为一个促进跨学科协调的工具性“交易区”。总之，尽管“衰老的标志”为衰老研究带来了连贯性和方法论基础，但它们也可能制约了概念的想象力——这引发了对该领域长期认知活力的批判性质疑。
1. 引言
本节阐述了研究背景。首先，指出衰老问题的重要性及其与年龄相关疾病的关联，强调了老年科学（Geroscience）作为将衰老视为疾病主要风险因素和生物医学干预靶点的新兴领域正在蓬勃发展。其次，指出尽管该领域充满高期望和雄心勃勃的叙事（如减缓或阻止衰老），但其内部存在基本概念上的分歧，例如对衰老本质、起点和是否可逆等问题缺乏共识。在此背景下，López-Otín等人于2013年提出的“衰老的标志”（The Hallmarks of Aging）框架脱颖而出，成为一个被广泛接受的组织性纲要。该框架最初总结了九个细胞和分子衰老机制，并将其分为三类：原发性标志（分子损伤的初始来源）、拮抗性标志（最初有益但随损伤积累而变得有害的适应性反应）和综合性标志（前两类效应超过生物体恢复能力时出现的标志，导致功能损害）。2023年，该框架得到更新，新增了慢性炎症、细胞外基质失调和微生物组改变三个标志，共计十二个。该框架的影响体现在高引用率和其作为概念启发、组织工具（催生了衍生框架如“健康的标志”、“再生的标志”等）两个方面。然而，关于该框架的讨论多集中于经验发展，而非其方法和理论基础，并存在三种主要的批判性回应。本文聚焦于第三种，即Gems和de Magalh?es（2021）提出的批评，他们认为该框架缺乏原则性的因果结构，难以区分衰老的驱动因素与下游过程，并且其宽松的结构允许纳入新标志而无需触动理论核心。本文旨在利用科学哲学工具（如库恩、拉卡托斯、劳丹、基切尔、加利森的理论）对该框架进行深入分析，探讨其作为范式、研究纲领的地位及其对科学进步的贡献。
2. 范式与研究纲领
2.1. 从进化理论到分子机制
本节追溯了衰老科学解释的演变。科学对衰老的解释起源于Medawar、Williams和Hamilton等人的进化理论，其核心论点是衰老源于自然选择压力随年龄增长而减弱。Kirkwood的“可抛弃体细胞理论”（Disposable Soma Theory）将这种终极进化解释与近端生理机制联系起来，将衰老视为在繁殖与体细胞维护之间分配有限资源的累积代价。同时，实验证据如Hayflick极限等证明了衰老可在细胞水平被观察和测量。Holliday等人的工作进一步在分子水平上突出了DNA修复、基因组稳定性和表观遗传调控等近端机制。这些进展共同将解释焦点从终极的进化原因转向了一套更具体的机制，使衰老成为一个原则上可被修改的生物医学对象。
2.2. 损伤框架
本节阐述了“损伤与修复”范式的形成。前述思想可被解读为“损伤与修复”范式。Holliday的模型（1998）尤其具有代表性，将衰老描述为身体多重修复系统（DNA修复、蛋白质稳态、抗氧化防御等）由于其内在缺陷而逐渐退化的过程。进入新千年，这种本体论进一步发展，生物医学干预成为明确目标。例如，SENS（Strategies for Engineered Negligible Senescence）计划将Holliday描述的衰退重新解释为理论上可被技术修复的具体损伤类别。同时，癌症研究的“癌症的标志”框架提供了一个将复杂现象提炼为统一语言的先例。“衰老的标志”框架直接继承了这一传统，它将Holliday的多因果图式构建成一个层次分明的机制分类图谱（原发性、拮抗性、综合性），描述了从初始分子损伤到系统性生理功能损害的过程。因此，SENS代表了损伤与修复范式的干预导向操作化，而“标志”则构建了支持其实施、扩展和治疗路径的概念地图。该框架因其视觉对称性和分类有序性而具有吸引力，使衰老生物学对不同学科和受众而言更易理解，暗示该领域已达到类似“常规科学”的成熟度。
2.3. 作为库恩式范例的标志
本节从库恩的范式理论角度分析“标志”框架。针对Gems和de Magalh?es（2021）批评“标志”是“伪范式”的观点，本文认为应将其置于更精确的科学组织描述中重新解读。根据库恩的科学革命结构理论，科学发展的阶段包括前范式时期的多样性、范式巩固和革命性转变。老年科学的崛起符合库恩模型，围绕细胞和分子机制整合了更高的认知一致性与制度可行性。从这个角度看，老年科学中的主导范式是损伤与修复视角，而“标志”并非新的本体论，而是在范式巩固过程中出现的，旨在形式化、系统化既存共识。对Holliday的整合性修复论述、SENS修复框架和“标志”综合框架的引用数据分析支持了这一观点：“标志”框架获得了极高的引用量，而Holliday和SENS的相关论述引用量相对较低，表明范式影响力更多源于特定表述重组科学家交流、分类问题和构建研究方式的能力，而非理论原创性。此外，“标志”框架对SENS的引用省略以及SENS后期策略性地引用“标志”以加强其学术地位的现象，反映了学术整合与合法化的动态过程。因此，从库恩视角看，“标志”的出现并非新范式的开端，而是旧范式的结晶。它们作为“范例”，在损伤与修复范式内发挥作用，将整体逻辑转化为可交流的启发法，统一、协调和标准化了研究、词汇和话语。然而，一些替代性理论（如Blagosklonny的功能亢进理论、de Magalh?es的发育理论、Dilman的个体发生理论）虽然存在，但在“标志”框架中仅被边缘化地提及，其引用量和影响力远不及“标志”。库恩视角解释了“标志”如何通过吸收或边缘化潜在竞争对手来稳定领域，但也暴露出其解释连续性变化方面的局限，因此需要引入拉卡托斯的理论作为补充。
2.4. 拉卡托斯视角下的稳定与退化
本节运用拉卡托斯的研究纲领方法论分析“标志”框架。拉卡托斯认为，科学研究纲领由一个不可侵犯的硬核（核心的、基本的本体论和因果假设）和围绕其的保护带（辅助假设、模型和分类）构成。保护带通过调整来应对异常，从而保护硬核。拉卡托斯区分了能产生新预测并以理论生产性方式整合异常的进步的研究纲领，以及仅能对发现做出被动反应、未能产生真正概念新颖性的退化的研究纲领。在拉卡托斯视角下，衰老生物学研究纲领的硬核对应于“衰老是细胞和分子损伤的累积”这一概念，即损伤与修复范式本身。其硬核包含两个维度：概念上，衰老被定位为一种需要干预和管理的负面但可治疗的过程；方法上，该领域预设科学知识仅限于可量化和机制性描述的内容。“标志”框架代表了该范式内最主要、最主导的保护带，其意义在于将一个稳定的、有组织的分类框架赋予损伤叙事，而非取代先前理论。对损伤与修复范式在前“标志”时期（如Holliday, 1998; SENS）和后“标志”时期（如“健康的标志”、“再生的标志”等衍生框架）保护带的比较分析显示，后续发展呈现出概念扩展而非理论替代的模式，新文章通常是为了巩固先前阐述的保护带。因此，新标志的出现可能并非理论多元化的证据，而是单一研究纲领结构深度的副产品。Gems和de Magalh?es（2021）的分析指出，“标志”与其说是概念局限的源头，不如说是该领域结构性功能的一种症状：一个修辞上稳健但概念上限制性的框架，其结构性功能是延续而非重构一个成熟的研究纲领，导致了一种广泛但认知上可能狭窄的共识。这引发了关于科学进步的问题：该框架究竟是促进了研究的生成性支架，还是限制了理论想象和方法创新？为探究此问题，下文将引入劳丹、基切尔和加利森的理论进行更深入的评估。
3. 问题、统一与进步
3.1. 问题解决与概念局限
本节运用劳丹的科学进步理论评估“标志”框架。劳丹认为，科学进步不应理解为向“真理”的稳步前进，而应根据研究传统（由理论假设、方法论承诺和概念取向组成的稳定集合）解决问题的有效性来衡量。劳丹区分了经验问题和概念问题。在经验问题层面：1. 老年科学领域一个突出的未解决的经验问题是实现显著延缓、逆转衰老或强效再生干预的转化目标，现有机制知识与治疗功效之间存在张力。2. “标志”框架已帮助解决了符合现代科学标准的许多已解决的经验问题，如标准化细胞衰老概念词汇、将不同机制整合进共同解释结构、增强实验室间实验可比性，以及对特定标志（如mTOR调节、Senolytic疗法）的靶向干预在实验系统中显示出量化益处。3. 也存在异常的经验问题，例如观察到的生物年龄在生理应激或医疗干预后的部分可逆性，对衰老的严格累积解释提出了挑战。在概念问题层面，劳丹区分了内部和外部概念问题。内部概念问题包括：1. 关于衰老定义本身。“标志”框架将衰老定义为“生理完整性逐渐丧失导致功能衰退和死亡脆弱性增加的过程”，但这一定义并非唯一或普适，该框架更多是相关特征的清单而非完整的因果理论，能安排观察但未必能充分解释。2. 关于模型的解释结构。尽管“标志”有初级、拮抗、综合的分类，但缺乏在过程中建立因果顺序的强有力机制，也未能完全解释衰老为何成为系统性生物现象，其效力更多在于启发性和组织性而非连贯的解释。3. 关于概念化的循环性危险。许多生物过程因与年龄相关变化相关联而被归类为标志，然后又被用作其导致衰老的证据，这难以区分衰老的主要原因与下游后果。外部概念问题涉及与其他模型的比较。“标志”与SENS等可比较的损伤导向框架共享本体论；与功能亢进理论、发育理论、个体发生理论等替代性方法虽有不同解释侧重点但未必拒绝损伤范式；而真正能替代主导模型的竞争性纲领则尚未出现。从劳丹视角看，“标志”研究传统尽管经验上有效，但存在“概念停滞”，其概念框架存在未解决的本体论和因果问题，且与竞争范式的接触不够广泛。
3.2. 科学成功中的语境与权威
本节从基切尔的科学统一理论角度分析“标志”的成功。基切尔认为，有影响力的框架不仅解释孤立现象，还能通过将不同发现纳入共同概念方案来重组整个领域。在老年科学关于衰老本质存在根本分歧的背景下，“标志”框架是提供统一基础的最有影响力的尝试之一。其成功不仅源于理论优雅，更源于与更广泛的科学实践目标和动态的契合：它提供了稳定的词汇、有效的教学图式以及协调数据、学科和期望的平台。与“标志”形成鲜明对比的是概念相近的SENS模型。SENS引发了大量科学和哲学批评（如被指为生物技术营销、工程乐观主义替代生物学理解、理论空洞、忽视进化解释、将复杂生物现实重新定义为工程问题等），其引用记录也显示相关文献多为批评性。矛盾的是，许多对SENS的批评（如过度依赖损伤作为单一原因、概念循环性、将衰老简化为可测量过程集合）同样可应用于“标志”。关键区别不在于共享的本体论，而在于合法化的语境。SENS出现在制度科学的边缘，与基金会和个人公众形象关联；而“标志”诞生于学术生物医学的中心——一篇由知名学者发表于顶级期刊《细胞》（Cell）的综述文章，并辅以将复杂生物学浓缩为单一标志性图像的视觉呈现。因此，“标志”的成功和相对较少的批评，与其组织和制度背景密切相关。
3.3. 工具与协调
本节运用加利森的科学工具与协调理论解读“标志”。加利森等人强调，科学进步不仅由概念发现驱动，也由能够改变可观察、可测量、可操作之物的技术（工具）创新所塑造。另一种理解进步的维度是某些概念框架作为能够协调不同科学社群的认知基础架构的组织作用。加利森提出的“交易区”概念，指即使在没有完全理论共识的情况下，不同研究文化（理论家、实验家、仪器制造者）之间也能通过实践协调实现有效合作的空间。从这个角度看，“标志”的作用可被理解为一种组织性进步。它们最好被理解为一个稳定的交易区，一个分子生物学、药理学、遗传学和生物技术等不同传统无需共享单一理论框架就能汇聚并进行实践交流和方法兼容的空间。然而，这种组织性成功也可能带来认知代价。首先，“标志”的巩固强化了一种技术解决方案主义，即理解一个现象逐渐等同于识别对其可能的干预。其次，框架的成功稳定了一种通用语言，这不仅促进了科学合作，也限定了被视为合法的问题空间。无法用损伤、功能障碍和修复词汇表述的问题在认知上被边缘化。这解释了为何科学界未广泛质疑该框架：它舒适地契合了长期未被质疑的假设。Okholm（2024）将老年科学理解为边界对象的观点与此一致。“标志”可被解释为一种同时促进科学协调、稳定关于衰老的特定思维方式（青睐机制性和干预主义方法）的认知基础设施。最近的文献计量学分析为这一观点提供了实证支持，计算研究表明与“标志”相关的机制（如细胞衰老、氧化应激、线粒体功能障碍）在当代科学文献中作为稳定的概念集群发挥作用，表明主题日益趋同，强化了“标志”不仅是解释方案，也是组织当代老年科学实践的基础设施的观点。
4. 结论
本文利用科学哲学工具，系统地分析了“衰老的标志”框架在老年科学中的不同功能。从库恩视角看，它是主导的损伤与修复范式中引导常规科学的范例。从拉卡托斯视角看，它是围绕同一本体论硬核的保护带的一部分。从劳丹视角看，它重组了该领域的问题空间。从基切尔视角看，其成功更多源于组织能力和作为共同参考的传播。从加利森视角看，它是一个协调方法、数据和科学社群的实用装置，是一个稳定的交易区。该框架通过使实践协调成为可能，从而在缺乏理论共识的情况下构建了该领域。然而，这也引发了对领域目标的反思（如压缩发病率、改善健康寿命、激进寿命延长或再生）。对框架的反思，有助于审视其如何影响科学纲领的选择以及学科发展的结构性动态。本文目的并非质疑“标志”的经验价值，而是将其置于关于老年科学如何构建科学进步以及概念框架在引导领域未来方向中扮演何种角色的更广泛反思中。
