综述：17α-雌二醇：一种具有轻微女性化作用的雌激素，具有与性别相关的代谢和延长寿命的益处

《Ageing Research Reviews》：17α-Estradiol: A mildly feminizing estrogen with sex-specific metabolic and lifespan benefits

　　罗伯托·桑丁-马尔克斯（Roberto Santín-Márquez）| 米哈尔·福尔纳利克（Michal Fornalik）| 肖恩·R·雅诺维奇（Sean R. Janovic）| 何塞·V.V. 伊索拉（Jose V.V. Isola）| 苏巴什里·比斯瓦斯（Subhasri Biswas）| 罗希尼·萨蒂亚西兰（Roshini Sathiaseelan）| 吉莉安·E.J. 科克斯（Jillian E.J. Cox）| 萨拉·R·奥卡纳斯（Sarah R. Ocanas）| 迈克尔·B·斯托特（Michael B. Stout）
美国俄克拉荷马州俄克拉荷马市俄克拉荷马医学研究基金会（Oklahoma Medical Research Foundation）衰老与代谢研究项目（Aging and Metabolism Research Program）

**摘要**
雌激素是一类多效激素，能够调节男女两性的生殖和非生殖生理过程。其中，17α-雌二醇（17α-E2）作为经典雌激素17β-雌二醇（17β-E2）的C17位异构体，已被证明是一种具有性别差异的衰老和代谢调节剂。与在男女两性中都发挥广泛雌激素作用的17β-E2不同，17α-E2能够延长寿命，并优先改善雄性小鼠的代谢稳态，同时仅引起轻微的女性化效应。这些益处大多通过雌激素受体α（ERα）介导。然而，其生物学作用是通过基因组途径还是非基因组途径实现的，以及这种性别偏向性疗效的分子基础尚不清楚。本文综述了来自临床前模型和转化研究的证据，表明17α-E2通过减少脂肪积累、增强胰岛素敏感性和保持肝脏代谢灵活性来缓解雄性的年龄相关代谢衰退。阐明17α-E2的性别差异性作用有助于我们更好地理解性别特异性的内分泌信号传导机制及其如何以性别特异性方式调节衰老过程。

**引言**
雌激素是一类类固醇激素，在调节哺乳动物的多种生理过程中起着关键作用。尽管雌激素主要因参与女性生殖组织的发育和维持而闻名，但其生物学功能远超生殖系统（Cui等人，2013年；Ikeda等人，2019年）。雌激素对雌雄两性的心血管系统、骨骼系统和中枢神经系统等外周组织都有显著影响（Simpson，2003年；Alemany，2021年；Mahboobifard等人，2022年；Mauvais-Jarvis和Lindsey，2024年），从而调节多种生理功能（Barakat等人，2016年；Cooke等人，2017年；Mauvais-Jarvis和Lindsey，2024年）。雌激素在两性中的主要非生殖作用之一是调节葡萄糖和脂质代谢以及能量消耗（Alemany，2021年；Mahboobifard等人，2022年）。雌二醇（E2）是青春期至绝经期间非妊娠女性体内最丰富的雌激素（Frederiksen等人，2019年），而在绝经后男性中则仅次于雌酮（Khosla等人，2001年；Jasuja等人，2013年）。在绝经前女性中，E2的主要来源是卵巢，约占循环总量的95%（Baird和Fraser，1974年），其余部分由肾上腺、大脑、皮肤和脂肪组织等外周器官合成（Cui等人，2013年；Barakat等人，2016年）。而在男性中，只有约20%的循环E2由睾丸产生，大部分通过睾酮的芳香化作用在外周器官（包括脂肪组织、大脑、皮肤和骨髓）中合成（Cooke等人，2017年）。

E2有两种内源性形式：17β-E2和17α-E2（Wintersteiner，1937年；Toran-Allerand等人，2005年）。这两种形式在C17位的羟基位置上存在差异（Wintersteiner，1937年；Kaur等人，2015年）。17β-E2是人类体内产生的最强效的雌激素，对雌激素受体（ERs）的亲和力最高（Toran-Allerand等人，2005年；Zhu等人，2006年）。尽管17β-E2在男女两性中都存在，但绝经前女性的循环水平平均是男性的6倍（15-278 pg/mL vs 12-44 pg/mL）（Mezzullo等人，2020年）。17β-E2的产生和丰度差异在男女两性中产生了不同的效应：在女性中，17β-E2主要调节生殖功能、骨密度、脂肪组织分布、能量稳态和心血管健康（Farkas等人，2022年）；而在男性中，则对性行为、骨骼生长以及脂质和葡萄糖代谢至关重要（Cooke等人，2017年；Hammes和Levin，2019年）。相比之下，17α-E2的浓度较低，且由于与ERs的结合亲和力较低，其雌激素效应也较弱（Blair等人，2000年）。男女两性的17α-E2循环水平通常低于8 pg/mL，可在大脑、肾上腺和生殖组织中检测到（Toran-Allerand等人，2005年）。然而，内源性17α-E2的生理作用仍不明确（Toran-Allerand等人，2005年）。尽管结构相似，17β-E2和17α-E2似乎表现出不同的生物学作用，尤其是在外源性给药时浓度可能起到一定作用。17β-E2常用于女性的绝经激素治疗以缓解绝经症状（Belchetz，1994年；Stuenkel等人，2015年），同时也显示出改善脂质和葡萄糖稳态（Gaspard等人，1995年；Ko和Jung，2021年）、骨骼健康（Southmayd和De Souza，2017年）以及神经保护作用（Jett等人，2022年）。如预期，给绝经前女性外源性施用17β-E2会减少孕酮、促卵泡激素和黄体生成激素的内源性产生（Rune等人，2023年）。在男性中，外源性17β-E2通过降低内源性睾酮的产生、改变脂肪分布、促进男性乳房发育和减少体毛来促进女性化特征（Giltay和Gooren，2000年；Schulster等人，2016年；Unger，2016年）。鉴于17β-E2的强效雌激素活性及其作为男性治疗的局限性，人们对17α-E2产生了兴趣——这是一种效力较低但具有潜在代谢和长寿效应的异构体。临床前研究表明，17α-E2对肥胖或年龄相关的动物具有健康益处（Harrison等人，2014年；Stout等人，2016年；Strong等人，2016年；Garratt等人，2017年；Garratt等人，2018b年；Garratt和Stout，2018年；Steyn等人，2018年；Garratt等人，2019年；Miller等人，2019年；Mann等人，2020a年；Harrison等人，2021年；Sidhom等人，2021年；Debarba等人，2022年；Isola等人，2022a年；Ali Mondal等人，2023年；Mondal等人，2023年；Sathiaseelan等人，2023年；Stout等人，2023年；Bubak等人，2024年；Camon等人，2024年；Sathiaseelan等人，2024年；McGill等人，2025年）。大多数益处在男性中更为明显，尽管在经历代谢挑战的女性中也观察到一些代谢改善。美国国家老龄化研究所干预测试计划（NIA ITP）发现，17α-E2在中年（Harrison等人，2014年；Strong等人，2016年）或晚年（Harrison等人，2021年）给药时能延长雄性小鼠的寿命，而在雌性小鼠中未观察到此类效果。此外，17α-E2还被证明可以预防雄性小鼠的多种与年龄相关的疾病，包括内脏脂肪积累、异位脂质沉积、肝纤维化、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、慢性低度炎症和肝细胞DNA损伤（Stout等人，2016年；Steyn等人，2018年；Mann等人，2020a年；Ali Mondal等人，2023年）。17α-E2还显示出对雷帕霉素（mTOR）信号通路、肝脏尿素循环、脑部氧化损伤和肌肉减少症的积极作用（Garratt等人，2017年；Debarba等人，2022年；McGill等人，2025年）。17α-E2的健康益处主要通过ERα介导（Mann等人，2020a），ERα是两种经典雌激素受体之一，在多种器官中广泛分布（Pfaffl等人，2001年；Paterni等人，2014年）。ERs主要被视为核受体，在雌激素响应组织中与配体结合后触发基因组效应，从而调节涉及代谢和生殖的基因转录（Chen等人，2022年）。然而，细胞质中的ERs也可以与膜相关蛋白和信号分子形成复合物，迅速激活次级信使通路，几分钟内调节细胞功能（Faltas等人，2020年）。已有研究表明，E2结合后ERs的基因组和非基因组效应存在性别差异（Doolan等人，2000年；Stefkovich等人，2018年；Puglisi等人，2019年）。目前尚不清楚17α-E2给药后观察到的性别特异性益处是否与性别间基因组和/或非基因组途径的差异激活有关。本文旨在全面概述17α-E2的性别特异性效应，重点探讨其益处的分子机制，并探索17α-E2暴露后ERs的基因组和非基因组反应的潜在差异。

**部分摘录**
**17α-雌二醇的结构特征、生物合成和药代动力学**
17α-E2与其他内源性雌激素一样，保留了来自环戊烷并苯的典型四环结构。雌激素由三个六碳环（分别称为A环、B环和C环）和一个五碳环（称为D环）组成，形成一个18碳骨架（Mensah-Nyagan等人，2009年；Baker和Lathe，2018年）。A环因C3位置上的酚基而具有芳香结构，D环在C17位有一个羟基（Mensah-Nyagan等人，2009年）。

**17α-雌二醇与雌激素受体的相互作用**
ERs在各种生理条件下介导雌激素的多种功能。已鉴定出三种主要的ER亚型：核受体ERα和ERβ（Kuiper等人，1996年），以及一种跨膜G蛋白偶联的ER（GPER1，也称为GPR30，Filardo等人，2000年；Thomas等人，2005年）。ERs的表达具有性别和组织特异性（Hutson等人，2019年）。ERα在两性的生殖器官中均高度表达。在女性中，它在……

**17α-雌二醇对寿命和代谢的性别特异性效应**
如上所述，17α-E2已被证明能特异性延长雄性小鼠的寿命，这表明这些效应具有性别特异性机制。NIA ITP的一系列研究证实了17α-E2对雄性寿命的影响（Harrison等人，2014年；Strong等人，2016年；Harrison等人，2021年）。在第一项研究中，从10个月大开始，雄性和雌性小鼠的饮食中都添加了4.8 ppm的17α-E2。

**17α-雌二醇对进食的中央调节**
下丘脑中的多种神经元群体参与调节进食和能量消耗。在弓状核（ARN）中，两个功能相反的群体至关重要：抑制食欲的pro-opiomelanocortin（POMC）神经元和促进食欲的agouti相关蛋白/神经肽Y（AgRP/NPY）神经元。POMC神经元抑制食欲并促进能量消耗，而AgRP/NPY神经元刺激食物摄入并抑制能量消耗（Timper和Bruning，2017年）。

**17α-雌二醇对外周代谢的中央调节**
除了控制食物摄入外，ARN中的下丘脑神经元群体还参与调节外周代谢过程。POMC和AgRP/NPY神经元通过交感神经和副交感神经作用于外周器官（尤其是肝脏）来调节肝脏葡萄糖生成、胰岛素敏感性和脂质代谢（Pocai等人，2005a年；Pocai等人，2005b年；Konner等人，2007年；Ruud等人，2017年；Dodd等人，2018年）。

**17α-雌二醇对外周代谢的调节**
除了其中心作用外，17α-E2对外周组织也有显著影响，其中许多效应具有性别特异性，并主要体现在雄性啮齿动物中。多项独立研究记录了17α-E2对全身葡萄糖稳态的改善。在肥胖和老年雄性小鼠中，17α-E2一致地改善了葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性（Stout等人，2016年；Garratt等人，2017年；Steyn等人，2018年；Mann等人……）

**ERα的基因组和非基因组途径：对17α-雌二醇介导的性别特异性效应的影响**
如上所述，17α-E2的代谢效应主要通过ERα介导，其生物学效应通过基因组和非基因组信号通路实现。基因组途径涉及ERα与DNA的直接相互作用。配体结合后，ERα发生构象变化，二聚化，并结合到目标基因启动子区域的特定DNA序列（称为雌激素响应元件，EREs）上（Fig. 3）（Arnal等人，2017年；Chen等人，2022年）。

**结论与未来方向**
总之，本文综述的证据表明17α-E2是一种具有独特潜力的化合物，能够以性别特异性方式调节寿命和代谢过程，尤其在男性中效果最为显著。17α-E2能够改善葡萄糖代谢、减少体重和脂肪积累、增强肝脏健康，并激活关键的营养感应通路（如AMPK、mTORC1、mTORC2和MAPK级联），同时保持男性生殖功能，这突显了其……

**作者贡献**
R.S.M.和M.B.S.撰写了大部分手稿，M.F.、S.R.J.、J.V.V.I.、S.B.、R.S.、J.E.J.C.和S.R.O.提供了协助。R.S.M.、M.F.和S.R.J.负责文献搜索和图表制作。所有作者均对稿件和图表进行了审阅和编辑，并在提交前批准了最终版本。未引用的参考文献包括：Lapcík等人（1995年）、Martinez de Morentin等人（2014年）、NCBI（2024a年、2024b年）、O’Dowd等人（1998年）以及Varlamov等人（2014年）。

**利益冲突声明**
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益或个人关系：Michael B Stout表示获得了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的财政支持；Sarah R Ocanas表示获得了全球生殖长寿与平等联盟（Global Consortium for Reproductive Longevity and Equality）的财政支持；Michael B Stout还表示获得了俄克拉荷马城退伍军人事务医疗中心（Oklahoma City Veterans Affairs Medical Center）的财政支持。如果还有其他作者，他们也需进行相应的声明。

**致谢**
本研究得到了美国国立卫生研究院（项目编号：R00AG51661、R01AG070035、R33AG072137、DP5OD033443，资助对象为M.B.S.）以及美国退伍军人事务部（项目编号：I01BX006239，资助对象为M.B.S.）的支持。所有图表均使用BioRender软件制作。参考文献：Santin Marquez, R. (2026) https://BioRender.com/dasksz3

**利益冲突**
作者声明不存在任何利益冲突。