针对精神分裂症患者的临床研究新方法

《The British Journal of Psychiatry》：New approaches to clinical research for people with schizophrenia

　　**摘要**
精神分裂症的临床试验规模太小、持续时间太短，且排他性较强，导致病情最严重的患者代表性不足，关键研究结果也被忽视。未来的研究应通过持续的资金支持、具有代表性的样本招募、多领域评估以及灵活的试验设计（如SMART设计）来应对这一挑战，这些设计能够高效地测试治疗方法，并产生与患者生活相关的证据。我们认为，精神分裂症临床试验研究面临两个新的机遇领域，同时也需要解决两个被忽视的问题。机遇源于新型作用机制的有效治疗方法的引入，尤其是毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂；此外，临床试验设计也取得了最新进展。被忽视的领域包括研究资金投入和治疗难治性疾病的研发。心理健康研究的资金投入仍远低于其他影响人口规模相当甚至更小的疾病领域。例如，据估计，每名癌症患者的研究费用约为2000英镑，而所有心理健康疾病患者的平均研究费用仅为约9英镑。在这种背景下，对于那些长期患病、经济受影响的慢性精神分裂症患者（尤其是那些已经多次发作或对治疗产生抗性的患者）的临床研究也受到了忽视。要实现实质性变革，需要在临床试验的设计、研究对象和治疗方式上做出根本性的转变，类似于癌症医学领域的变革。

**研究排除的经济社会成本**
长期精神分裂症带来的经济社会负担不容忽视。该疾病的负担不仅源于反复发作的精神病症状，还在于持续的残疾和长达数十年的功能损害。一项最新的经济评估显示，2024年美国精神分裂症的社会成本高达3668亿美元（2700亿英镑），涉及约307万成年人。疾病的直接成本（如住院和药物费用）仅占这一负担的一小部分；医疗支出不到总成本的50%，而总社会负担的约9%来自间接成本，包括生产力损失、生活质量下降和预期寿命缩短。长期护理的隐性成本（如无偿照顾者的劳动）也是一大负担，未补偿的照顾者劳动、工资损失和生产力损失每年造成的经济损失达1046亿美元（770亿英镑）。因此，需要大规模且具有雄心的研究投资，以及创新的试验设计和治疗方法，以减轻这一负担，并为未满足的需求提供急需的解决方案。

**传统临床试验的局限性**
传统的双臂随机对照试验（RCT）成本高昂、结果生成缓慢，在像治疗难治性精神分裂症这样的患者群体中往往难以招募足够的参与者以获得可靠证据。创新性的试验设计（如已在肿瘤学和传染病领域广泛应用的那些）可以通过同时评估多种干预措施、适应性决策和更高效地利用参与者来提高研究效率。

**下一代试验设计**
为打破这一僵局，我们必须超越传统双臂安慰剂对照试验的限制。传统的单一药物与安慰剂对比试验模式无法有效回答患者、护理者和社会最关心的问题。精神分裂症的复杂性要求采用更加复杂、动态且以患者为中心的试验方法。现代化的试验设计应包括以下方面：
- **多领域评估**：慢性疾病不能仅通过减少阳性症状来充分评估其影响。几十年来，疗效的金标准一直是短期内总症状严重程度或阳性症状子评分的降低。虽然控制幻觉和妄想症状至关重要，但这些症状本身并不能解释疾病带来的重大社会负担或个体功能损害。未来的试验应核心关注有意义的、临床相关的多领域评估。
- **低负担的认知评估工具**：需要开发针对主要阴性症状的新量表以及标准化、符合实际生活情况的评估方法。
- **平台试验和主协议**：这种试验可以同时评估多种干预措施，加速新药的研发，并为临床发现提供长期基础设施。
- **序贯多分配随机试验（SMART）**：这种设计能根据患者的实时反应和耐受性动态调整试验流程，有效克服短期安慰剂效应的局限性。
- **靶向和分层方法**：需要开发能够识别最可能对新型治疗产生反应的患者群体的客观标志物。

**结论**
精神分裂症研究需要全面进步，包括扩大样本规模、采用创新设计和方法。政府、政策制定者和资助机构应加大对精神健康研究的投入，以应对这一疾病的巨大社会成本。数据可用性方面，由于本研究未生成新数据，因此不适用相关讨论。作者贡献：K.B.、M.B.、S.F.、F.G.、O.D.H.、S.J.、T.K.、M. Kapi、M. Katshu、J.H.M.、R.A.M.、B.O.、S.P.、T.P.、I.Q.、D.S.、M.T.、R.U.、E.F.-E. 参加了2025年11月11日举行的一天会议，讨论精神分裂症的新颖试验设计。E.F.-E.准备了初稿，该初稿经过所有作者的审阅和修改。第二稿获得了所有作者的批准。

资金来源：本编辑内容未获得任何资助机构（无论是商业机构还是非营利组织）的特定资助。

利益声明：
O.D.H. 曾接受过Angellini、Autifony、Biogen、Boehringer-Ingelheim、Eli Lilly、Elysium、Heptares、Global Medical Education、Invicro、Janssen、Karuna、Lundbeck、Merck、Neurocrine、Ontrack/Pangea、Pasithea、Otsuka、Ovid、Sunovion、Recordati、Roche、Rovi、Teva和Viatris/Mylan等公司的研究资助，并参与了这些公司组织的顾问会议或演讲活动。他之前曾是Lundbeck A/v的兼职员工。O.D.H. 拥有与多巴胺能成像技术相关的专利。
S.J. 在提交的工作之外，从Recordati、LB Pharmaceuticals、Boehringer Ingelheim、Accord Pharmaceuticals、Accord、Wellcome Trust、Lundbeck、Janssen和Sunovion获得了个人费用，并获得了英国国家健康与护理卓越研究所（National Institute for Health and Care Excellence）、英国精神药理学协会（British Association of Psychopharmacology）以及皇家精神病学院（Royal College of Psychiatrists）的非财务支持。
在过去三年中，F.G. 从Bristol Myers Squibb（BMS）、Boehringer Ingelheim、Lundbeck和Recordati获得了演讲或咨询费用；她的家庭成员曾与Lilly和Glaxo Smith Kline有过职业关联。她还从牛津大学出版社（Oxford University Press）、Springer Verlag和Wiley获得了图书版税。F.G. 部分得到了英国国家健康研究所（NIHR）南伦敦生物医学研究中心（National Institute for Health Research’s Biomedical Research Centre at South London）和莫兹利国家医疗服务基金会信托（Maudsley National Health Service Foundation Trust）以及伦敦国王学院（King’s College London）的支持；同时她也获得了医学研究委员会（Medical Research Council, MRC）的资助（项目编号MR/Z503563/1），该项目属于英国研究与创新心理健康平台（UK Research and Innovation Mental Health Platform）下的六个核心项目之一（项目编号MR/Z000548/）。
T.K. 从BMS和Boehringer Ingelheim获得了演讲费用。
M. Kapi 是Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd的员工。
M. Katshu 从Teva获得了演讲或咨询费用。
J.H.M. 从Lundbeck、Karuna、BMS和Newron获得了资助。
R.A.M. 从Angelini Pharma、Boehringer Ingelheim、BMS、Janssen、Karuna、Lundbeck、Newron和Viatris获得了演讲或咨询费用，并共同管理一家致力于设计数字资源以支持精神疾病治疗的公司。
S.P. 从Gedeon Richter、Recordati、Lundbeck、Otsuka、Johnson & Johnson、Hikma和ROVI Biotech获得了演讲或咨询费用。
T.P. 从BMS、Boehringer Ingelheim、Recordati、Lundbeck、Otsuka、Janssen、CNX Therapeutics、Sunovion、ROVI Biotech和Lecturing Minds Stockholm获得了演讲或咨询费用。他还从Wiley Blackwell获得了图书版税，并共同管理一家致力于设计数字资源以支持精神疾病治疗的公司。
D.S. 担任Viatris澳大利亚氯氮平质量咨询委员会（Viatris Australian Clozapine Quality Advisory Committee）的成员，并从Servier、Viatris和Lundbeck获得了演讲或咨询费用。
R.U. 从Karuna、Otuska和Viatris的教育活动中获得了演讲费用，以及从BMS获得的咨询费用。
E.F.-E. 从Boehringer Ingelheim（2022年）、Atheneum（2022年）和Rovi（2022–2025年）获得了咨询费用；从Adamed（2022–2025年）和Otsuka（2023年）获得了演讲费用；从西班牙精神病学与心理健康学会（Spanish Society of Psychiatry and Mental Health）获得了培训及编辑费用（2023–2025年）。他得到了2022年MRC/NIHR临床学术研究合作伙伴奖（项目编号MR/W029987/1）的支持；剑桥大学精神病学系的所有研究工作得到了英国国家健康研究所剑桥生物医学研究中心（NIHR203312）和英格兰东部NIHR应用研究合作项目的支持。
本文所表达的观点仅代表作者本人，并不一定代表英国国家健康研究所（NIHR）或英国卫生与社会护理部（Department of Health and Social Care）的观点。
E.F.-E. 和D.S. 是《英国精神病学杂志》（British Journal of Psychiatry）的董事会成员，但未参与本文的审稿过程或决策过程。其他所有作者均声明没有利益冲突。