整合多组学分析确定了铁死亡（ferroptosis）的核心特征，并证实白藜芦醇（resveratrol）是胰腺癌的一种新型诱导因子

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Integrative multi-omics analysis identifies a core ferroptosis signature and validates resveratrol as a novel inducer in pancreatic cancer

　　

摘要

由于治疗抵抗性和免疫抑制性、纤维化的微环境，胰腺导管腺癌（PDAC）的预后非常糟糕。铁死亡（Ferroptosis）是一种新型的调控性细胞死亡方式，为治疗提供了有希望的策略。整合了转录组数据集GSE28735和GSE62452进行差异表达分析及全基因组关联网络分析（WGCNA）。通过交集筛选出与铁死亡相关的基因，随后利用机器学习方法（如LASSO、SVM-RFE等）筛选出核心基因。进一步进行了富集分析、免疫浸润分析以及单细胞转录组分析（GSE197177）。临床验证使用了健康人群队列（HPA）和肿瘤基因组数据库（TCGA）。通过分子对接、CCK-8实验、Western blot以及铁死亡抑制剂实验（GSH检测、Fer-1干预）评估了白藜芦醇的作用。共鉴定出27个与铁死亡相关的PDAC基因，其中5个核心基因通过机器学习得到进一步确认。单细胞分析进一步证实了6个关键基因：GPX4、CTSB、NOX4、TFRC、HIF1A和TGFB1。这些基因在铁死亡、HIF-1和TGF-β通路中显著富集。M1/M2型巨噬细胞表现出显著的浸润现象，并与基因表达相关。临床验证显示PDAC中CTSB/TFRC蛋白表达水平较高；TGFB1水平高预示着较差的预后。体外实验表明，白藜芦醇可下调多个关键蛋白，抑制肿瘤细胞活性并增强铁死亡的敏感性。铁死亡抑制剂Fer-1部分逆转了白藜芦醇引起的GSH耗竭和蛋白质变化，证实了铁死亡在其中的参与作用。本研究揭示了PDAC中涉及HIF-1/TGF-β信号通路和巨噬细胞相互作用的铁死亡调控网络。白藜芦醇通过靶向该网络诱导铁死亡，为PDAC提供了新的生物标志物和潜在的治疗策略。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由AI生成的。

由于治疗抵抗性和免疫抑制性、纤维化的微环境，胰腺导管腺癌（PDAC）的预后非常糟糕。铁死亡（Ferroptosis）是一种新型的调控性细胞死亡方式，为治疗提供了有希望的策略。整合了转录组数据集GSE28735和GSE62452进行差异表达分析及全基因组关联网络分析（WGCNA）。通过交集筛选出与铁死亡相关的基因，随后利用机器学习方法（如LASSO、SVM-RFE等）筛选出核心基因。进一步进行了富集分析、免疫浸润分析以及单细胞转录组分析（GSE197177）。临床验证使用了健康人群队列（HPA）和肿瘤基因组数据库（TCGA）。通过分子对接、CCK-8实验、Western blot以及铁死亡抑制剂实验（GSH检测、Fer-1干预）评估了白藜芦醇的作用。共鉴定出27个与铁死亡相关的PDAC基因，其中5个核心基因通过机器学习得到进一步确认。单细胞分析进一步证实了6个关键基因：GPX4、CTSB、NOX4、TFRC、HIF1A和TGFB1。这些基因在铁死亡、HIF-1和TGF-β通路中显著富集。M1/M2型巨噬细胞表现出显著的浸润现象，并与基因表达相关。临床验证显示PDAC中CTSB/TFRC蛋白表达水平较高；TGFB1水平高预示着较差的预后。体外实验表明，白藜芦醇可下调多个关键蛋白，抑制肿瘤细胞活性并增强铁死亡的敏感性。铁死亡抑制剂Fer-1部分逆转了白藜芦醇引起的GSH耗竭和蛋白质变化，证实了铁死亡在其中的参与作用。本研究揭示了PDAC中涉及HIF-1/TGF-β信号通路和巨噬细胞相互作用的铁死亡调控网络。白藜芦醇通过靶向该网络诱导铁死亡，为PDAC提供了新的生物标志物和潜在的治疗策略。

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