综述：敌友难辨？神经胶质-血管相互作用在健康与神经退行性疾病中的角色

《Pharmacological Reviews》：Friend or Foe? Glial-Vascular Interactions in Health and Neurodegenerative Disease

研究人员指出，胶质细胞与血管细胞的功能失调正日益被认为是神经退行性疾病的核心特征。越来越多的证据表明，胶质-血管相互作用的破坏是疾病起始和进展的关键驱动因素，而这种相互作用对于维持全生命周期内神经胶质血管单元（neurogliovascular unit, NGVU）的功能至关重要。然而，调控这一复杂细胞间串扰的机制及其在疾病发病机制中的潜在作用仍未被完全阐明。在这篇综述中，研究人员总结了目前关于健康与疾病状态下胶质-血管通讯的理解，特别关注阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、卒中（stroke）、脑小血管病（cerebral small vessel disease, cSVD）、帕金森病（Parkinson’s disease, PD）、亨廷顿病（Huntington’s disease, HD）及多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）。研究人员强调了新兴的细胞与分子互作机制，概述了当前认知中的主要空白，并讨论了正在重塑神经胶质血管动力学研究的创新工具，包括转录组学技术。一个核心的未解问题是：在各类神经退行性疾病中，胶质和/或血管功能障碍究竟是主要的起始事件，还是这些过程通过共享的上游驱动因素平行出现。解析这些相互作用最终可能为广泛的神经退行性疾病揭示新的治疗机会。

1. 1.
   引言
   神经胶质血管单元（NGVU）是中枢神经系统（central nervous system, CNS）内高度复杂、动态且多细胞的网络，对维持大脑健康与功能至关重要。通过调节脑血流（cerebral blood flow, CBF）并维持血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）的完整性，NGVU确保大脑的代谢需求得到满足，这一过程被称为神经血管耦合。此外，NGVU在调节CNS免疫反应中的作用也日益受到重视。这些多样化的功能依赖于其关键细胞组分——神经元、胶质细胞（小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞）和血管细胞（内皮细胞及壁细胞）——之间的紧密协调与双向串扰。近年来，NGVU已成为多种CNS疾病病理生理的核心参与者，包括AD、卒中、cSVD、PD、HD和MS。新兴证据表明，NGVU功能障碍，包括BBB改变、CBF降低及血管生成受损，往往先于并加剧这些疾病中的神经元缺陷和认知能力下降。当BBB受损时，纤维蛋白原、凝血酶和白蛋白等血液来源的嗜神经毒性分子可进入脑实质，触发胶质细胞活化并加剧神经元损伤。因此，NGVU细胞间的相互作用既是潜在的生物标志物，也是神经退行性疾病中极具前景的治疗靶点。尽管研究兴趣日益增长，学界对NGVU功能障碍的理解仍然有限。其中一个备受关注的领域是NGVU内胶质细胞与血管细胞之间通讯的破坏。神经退行性疾病中胶质细胞和血管细胞表型的改变已被广泛记录，这些变化很可能损害细胞间通讯，促进NGVU崩溃并加剧疾病病理。最终，这些胶质-血管通讯的破坏会损害神经元所依赖的代谢和结构支持，导致突触功能障碍和神经元丢失——这是神经退行性疾病的标志性临床结局。本综述首先描述了NGVU内各胶质和血管组分的角色及其如何相互作用以维持CNS稳态，随后讨论了胶质-血管相互作用在多种神经退行性疾病及相关病理中的发现，最后概述了认知空白和未来方向，强调单细胞及空间组学等前沿技术在解码这一复杂性方面的潜力。
2. 2.
   胶质血管单元的胶质与血管组分
   2.1 血管细胞
   2.1.1 内皮细胞（Endothelial Cells, ECs）
   内皮细胞是NGVU的主要血管成分，构成血管内壁，在维持BBB中发挥核心作用。与外周组织相比，CNS内的ECs高度特化，表现为胞饮和转胞吞作用减弱、紧密连接蛋白（如claudin-5、occludin和zonula occludens-1, ZO-1）表达升高，以及对大于约400 Da物质的转运受限。这些适应性变化增强了BBB的完整性，使ECs能够严格调控血液与脑实质之间的交换，从而支持CNS稳态。单细胞及单核RNA测序（scRNAseq/snRNAseq）技术的进展揭示了ECs显著的异质性，特别是沿动静脉轴和不同CNS区域存在独特的转录谱。例如，动脉ECs富集血管生成相关基因，毛细血管ECs高表达BBB相关转运体（如MFSD2A和SLC7A5），而静脉ECs则显示炎症信号通路相关基因的表达升高，提示ECs在CNS炎症等过程中发挥额外作用。除区域差异外，ECs在不同脑区也表现出异质性，可能反映了各区域独特的功能需求。例如，易受AD早期病理影响的嗅内皮层ECs会上调CXCL12等细胞因子以招募小胶质细胞；前额叶皮层ECs富集微管组织相关基因（如TUBB2B），提示其在结构可塑性中的作用；视觉皮层ECs则高表达抗病毒反应基因（如IFITM3）和血管生成通路相关基因，与该区域处理视觉信息的高代谢需求一致。这些发现凸显了ECs在支持全脑不同生理需求方面卓越的功能可塑性。
   2.1.2 周细胞（Pericytes）
   周细胞是嵌入脑微血管基底膜内的壁细胞，战略性地位于血液与脑实质的交界面。这一独特位置使其能够接收并整合邻近细胞的信号，成为神经血管功能的中心调节者。周细胞的主要功能之一是提供结构支持，并通过收缩特性调节血管直径和血流，参与微调CBF，这对确保适当的脑灌注以满足神经组织的动态代谢需求至关重要。周细胞还在发育早期阶段起维持BBB完整性的关键作用，部分通过释放信号分子调节通透性和支持血管发育成熟。与ECs类似，周细胞通过调节炎性细胞因子的分泌参与神经炎症和小胶质细胞稳态。近期证据还表明，周细胞可通过分泌胰岛素样生长因子2（IGF2）等因子影响神经元活动，在特定情况下甚至可分化为其他CNS细胞类型（包括小胶质样细胞），提示其作用远不止于血管支持，还广泛参与CNS信号传导与稳态维持。
   2.1.3 血管平滑肌细胞（Vascular Smooth Muscle Cells, VSMCs）
   VSMCs是主要位于小动脉和微小动脉壁的壁细胞，具有高度收缩性，可与周细胞协同，响应神经递质、激素和局部代谢信号调节血管直径和CBF。VSMCs的一个关键特征是表型可塑性，即能够在收缩型和合成型状态之间转换，以适应不同的生理需求。虽然VSMCs并非BBB的直接组成部分，但它们通过支持ECs和周细胞的功能来维持BBB完整性。VSMCs对神经血管耦合至关重要，与其他NGVU组分协作，根据神经元活动调整CBF，并在脑血管系统的发育和成熟中发挥重要作用，有助于长期的血管稳定性和韧性。

2.2 胶质细胞

2.2.1 小胶质细胞（Microglia）

小胶质细胞是CNS和脑实质的常驻巨噬细胞，代表一个在生命全程参与免疫和非免疫过程的异质性群体。其功能包括调节BBB完整性、调控CBF以及参与神经血管耦合，这些功能被认为很大程度上依赖于嘌呤能信号传导，通过小胶质细胞表达的受体（如P2Y12）与pannexin-1（PANX1）半通道协同调节血管张力。血管相关小胶质细胞（vessel-associated microglia, VAMs）的存在凸显了小胶质细胞在血管调节中的重要性，它们直接接触血管，早在发育期即可观察到，并被证实参与吞噬和血管生成等关键过程，强调其对全生命周期血管完整性的重要意义。此外，小胶质细胞还通过CX3CL1-CX3CR1（fractalkine-fractalkine受体）信号轴与神经元维持稳态通讯，该通路促进小胶质细胞的监视表型并限制过度活化。CX3CR1信号也直接参与胶质-血管调节，其缺失与血管完整性受损及低灌注期间的脑血管血流适应障碍相关。

2.2.2 星形胶质细胞（Astrocytes）

星形胶质细胞是NGVU内维持细胞、分子和代谢稳态的关键胶质细胞。其终足被认为参与废物清除，但具体机制尚未完全阐明。在疾病状态下，星形胶质细胞终足发生结构重塑，包括从血管表面回缩和AQP4极性破坏，进一步损害星形胶质细胞-内皮细胞通讯及类淋巴系统功能。

2.2.3 少突胶质细胞（Oligodendrocytes）

少突胶质细胞是CNS内专门负责髓鞘形成和轴突支持的胶质细胞，但近年也被认为是血管调节的积极参与者。研究发现少突胶质前体细胞（oligodendrocyte precursor cells, OPCs）与NGVU组分密切互动，成熟少突胶质细胞也可直接与血管接触。少突胶质细胞通过调节紧密连接蛋白的表达和维持，以及影响构成BBB转运和代谢屏障的转运体和特化酶系统，贡献于BBB完整性。值得注意的是，少突胶质细胞来源的层粘连蛋白γ1（laminin-γ1）被确定为维持BBB所必需的关键因子。此外，少突胶质细胞及其前体均参与血管生成和血管重塑，OPCs可在发育过程中通过缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor, HIF）依赖性的Wnt蛋白和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）分泌刺激血管生成，推测是为了使局部血液供应适应OPC分化相关的代谢需求。

1. 3.
   支持NGVU功能的胶质-血管相互作用
   3.1 血脑屏障的维持
   BBB完整性的维持高度依赖于NGVU内多种细胞类型的复杂相互作用。胶质-血管串扰（尤其是涉及星形胶质细胞的串扰）在BBB维持中的关键作用近年得到强调。星形胶质细胞通过调节紧密连接（tight junction, TJ）蛋白（包括occludin、claudin-5和ZO-1）的表达和维持来支持BBB完整性，这些蛋白对BBB功能和限制细胞旁通透性至关重要。星形胶质细胞还控制构成BBB转运和代谢屏障的转运体和特化酶系统的表达与极性分布，并分泌生长因子以促进BBB的维持和修复。例如，星形胶质细胞分泌的载脂蛋白E（apolipoprotein E, ApoE）与周细胞上的低密度脂蛋白受体相关蛋白1（low-density lipoprotein receptor-related protein 1, LRP1）相互作用，抑制CypA-NFκB-MMP-9通路，从而维持BBB完整性。星形胶质细胞来源的层粘连蛋白也通过调节周细胞分化参与此过程。此外，体内研究证实了星形胶质细胞-内皮细胞关联在调节BBB完整性中的作用，如星形胶质细胞的Slc4a4-CCL2与内皮细胞CCR2轴特异性调节屏障稳定性。星形胶质细胞还被认为释放影响ECs中TJ蛋白表达的可溶性因子。生理条件下内皮细胞-周细胞（EC-PC）相互作用的主要信号通路包括神经源性位点 notch 同源蛋白3（neurogenic locus notch homolog protein 3, NOTCH3）-Jagged1、血小板衍生生长因子受体β（platelet-derived growth factor receptor beta, PDGFRβ）-PDGF-BB、N-钙粘蛋白（N-cadherin）、Tie2-血管生成素（Angiopoietin）、转化生长因子β（transforming growth factor beta, TGF-β）-TGFBR2和主要促进超家族域包含蛋白2（major facilitator superfamily domain-containing protein 2, MFSD2A）。NOTCH3在脑周细胞和VSMCs中表达，通过直接细胞接触激活，促进周细胞群扩增，对维持脑血管完整性至关重要。PDGF-BB/PDGFRβ信号对脑血管发育过程中的周细胞招募至关重要，ECs表达和分泌PDGF-BB是维持周细胞覆盖和正常BBB功能所必需的。血管生成素-1（Ang-1）由周细胞分泌，结合ECs上的Tie2受体，通过稳定内皮连接和TJ蛋白表达（occludin和ZO-1）同时减少血管通透性来维持BBB完整性。N-钙粘蛋白介导ECs与周细胞之间的粘附连接，对BBB完整性至关重要，通过激活双重Rac1/RhoA Rho鸟苷酸交换因子（Rho guanine nucleotide exchange factor, GEF）trio信号通路与屏障通透性直接相关。TGF-β由ECs、周细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞分泌，主要结合TGFBR2（以及较小程度的ALK5），对周细胞招募和分化以及通过SMAD信号上调TJ基因不可或缺。MFSD2A在脑ECs中表达并调节囊泡转胞吞作用，其表达受周细胞覆盖度的调节，周细胞数量减少会导致MFSD2A表达下降，从而增加囊泡运输并引发BBB渗漏。此外，周细胞分泌的玻连蛋白（vitronectin）作为一种细胞外基质蛋白，结合ECs上的整合素αvβ5，主动抑制囊泡运输并维持屏障完整性。小胶质细胞与血管细胞的相互作用对BBB完整性也至关重要，体内观察到了VAMs与ECs在全身炎症期间的直接接触，由内皮细胞分泌的趋化因子CCL5触发。体外研究表明小胶质细胞可调节内皮TJ蛋白（包括ZO-1）的表达，且小胶质细胞亚群直接与周细胞关联，可能也贡献于BBB稳定性。有趣的是，使用CSF1R抑制剂PLX5622耗竭小胶质细胞的研究提示BBB完整性可能并不完全依赖于小胶质细胞-血管相互作用，但该抑制剂可能存在脱靶效应（包括对内皮细胞代谢的影响），从而影响结论。少突胶质细胞及其前体细胞也通过与基底膜相互作用来维持BBB完整性，OPC来源的TGF-β1可增加ECs中TJ蛋白的表达，成熟少突胶质细胞也与BBB基底膜直接接触，其来源的层粘连蛋白通过调节ECs的跨细胞转运对BBB完整性不可或缺。

3.2 脑血流的调节

胶质细胞现已被认为是CBF的重要调节者，但其精确机制仍未完全阐明。这些效应可能涉及胶质细胞与周细胞（毛细血管直径和血流的关键血管调节者）之间的相互作用。星形胶质细胞的一个核心功能是调节神经血管耦合，即神经元活动触发局部CBF变化的过程。星形胶质细胞终足几乎包裹整个脑微血管，充当突触活动与氧气和葡萄糖输送之间的桥梁，以满足神经组织的代谢需求。神经元激活期间，星形胶质细胞检测到细胞外钾离子和神经递质水平升高，导致细胞内钙增加，进而触发血管活性物质的释放，包括通过环氧合酶-1（cyclooxygenase-1, COX1）产生的前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）和通过细胞色素P450环氧合酶产生的环氧二十碳三烯酸（epoxyeicosatrienoic acids, EETs），促进血管舒张和血流量增加。Mishra等人的研究证实了星形胶质细胞-周细胞通讯的存在，显示神经元活动响应中星形胶质细胞来源的PGE2结合周细胞上的EP4受体，诱导周细胞松弛并增加毛细血管直径。小胶质细胞与周细胞之间的物理相互作用也提示小胶质细胞可能与周细胞协同影响血流，Császár等人发现小胶质细胞在神经血管耦合期间与内皮细胞和血管平滑肌细胞形成直接接触，通过嘌呤能信号（P2RY12）调节CBF，表明多样的胶质-血管相互作用构成了脑灌注调节的基础。

3.3 神经炎症与免疫调节

在神经炎症期间，ECs可能协调CNS与外周免疫系统之间的通讯。例如，小鼠系统性细菌感染会激活小胶质细胞，后者释放促炎细胞因子作用于ECs，诱导粘附分子表达，促进外周免疫细胞进入CNS。Haruwaka等人证明内皮细胞分泌的CCL5可促进全身炎症期间小胶质细胞向血管迁移。除ECs外，周细胞也成为神经炎症的重要调节者。全身炎症期间的周细胞-小胶质细胞相互作用提示周细胞本身可能充当免疫感受器，它们既可分泌CCL2等促炎细胞因子增强小胶质细胞活化，也可释放抗炎介质促进神经保护性小胶质细胞表型。此外，胚胎脑中的周细胞支持小胶质细胞的存活和增殖，表明其对小胶质细胞功能的影响贯穿发育和神经炎症全过程。

1. 4.
   神经退行性疾病中的胶质-血管相互作用
   在确立了维持NGVU稳态的关键细胞相互作用后，本节探讨这些相互作用如何在一系列神经退行性疾病中被破坏。尽管各疾病的分子触发因素不同（从AD中的Aβ聚集、PD中的α-突触核蛋白聚集，到cSVD中的血管低灌注和MS中的免疫介导脱髓鞘），但可以识别出跨疾病的NGVU功能障碍汇聚级联反应：通常涉及周细胞丢失和功能障碍、内皮细胞活化以及反应性胶质增生，共同驱动BBB崩溃、神经炎症、CBF受损，最终导致突触功能障碍和神经元丢失。下文将讨论每种疾病特异性的胶质-血管相互作用。
   4.1 阿尔茨海默病（AD）
   AD长期以β-淀粉样蛋白（amyloid-beta, Aβ）和tau蛋白聚集、脑体积丢失和认知功能障碍为主要病理特征。然而，越来越多的证据表明胶质和血管功能障碍也是AD发病机制的核心特征。AD中观察到的血管异常包括周细胞丢失和BBB崩溃，这两者均被证明早于或与认知能力下降相关，提示血管功能障碍在疾病进展中起关键作用。基因组研究也强烈提示小胶质细胞是AD病理的另一关键驱动因素，AD患者中小胶质细胞和血管细胞类型的转录组和表型改变已被广泛报道。鉴于它们各自对疾病进展的贡献，小胶质细胞与血管细胞之间的相互作用已成为AD病理生理学中一个重要且日益受到关注的方向。近期使用AD临床前模型的研究开始揭示AD中微胶质-EC相互作用的改变，例如在缺乏小胶质细胞的5xFAD小鼠中观察到ECs广泛的转录组改变和血管病理加剧。APP/PS1小鼠中诱导的内皮衰老也与小胶质细胞吞噬Aβ斑块等功能受损相关。针对AD风险因素（如衰老）的动物研究也观察到微胶质-EC相互作用的改变，例如老年小鼠海马ECs高表达血管细胞粘附分子1（vascular cell adhesion molecule 1, VCAM-1），与微胶质反应性增加相关。人类AD死后脑组织snRNAseq研究一致发现ECs中免疫相关基因的改变，可能受微胶质-EC串扰的影响。微胶质-周细胞相互作用在AD中也日益受到关注，snRNAseq数据预测AD死后组织中微胶质-周细胞和微胶质-毛细血管EC相互作用显著上调，且AD患者额上回中周细胞相关小胶质细胞（pericyte-associated microglia, PEM）减少。这些相互作用可能影响对淀粉样蛋白病理的反应，Aβ可在人脑切片中诱导周细胞和小胶质细胞产生活性氧，微胶质分泌的促炎细胞因子IL-1β可降低周细胞中LRP1的表达，而LRP1参与Aβ清除。星形胶质细胞在AD中也表现出转录组改变，snRNAseq分析提示AD中存在失调的星形胶质细胞-EC和星形胶质细胞-周细胞通讯，例如AD死后组织中星形胶质细胞与周细胞之间的VEGF-A-SMAD3信号传导发生改变，并在人iPSC衍生模型和斑马鱼中得到验证，影响BBB完整性。Aβ病理还会改变星形胶质细胞-血管信号传导，APOE4等位基因和Aβ驱动纤维连接蛋白积累，破坏星形胶质细胞-EC串扰，进一步凸显了在AD风险和病理背景下研究星形胶质细胞-血管相互作用的重要性。
   4.2 帕金森病（PD）
   PD是一种常见的神经退行性疾病，主要由黑质多巴胺能神经元进行性丢失引起。大量临床研究表明，这种神经元丢失常伴有血管病理改变，包括人类受试者的BBB改变和周细胞丢失，可能共同促进认知能力下降。PD的其他病理标志（如α-突触核蛋白聚集）似乎也与血管功能障碍相关，近期工作表明这些聚集体可被血管和胶质细胞类型摄取。胶质功能障碍也在PD中被牵连，且与遗传风险因素相关。因此，胶质-血管相互作用是PD发病机制中一个重要但尚未充分探索的方向。目前关于PD中胶质-血管串扰的认识主要来自血管功能障碍的体外和体内研究，例如α-突触核蛋白暴露导致大鼠脑周细胞释放促炎细胞因子，已知这些因子可促进小胶质细胞活化。携带PD相关LRRK2 G2019S突变的促炎星形胶质细胞在脑芯片模型中表现出BBB功能和血管形成受损，阻断MEK1/2信号通路可挽救这些效应。体内研究也发现，在PD动物模型中诱发糖尿病（常见PD风险因素）会减少周细胞-小胶质细胞相互作用并加剧血管病理。snRNAseq分析识别ECs和周细胞是PD死后组织中转录改变最显著的细胞类型，细胞间通讯分析提示小胶质细胞、周细胞和ECs之间存在失调的信号传导。PD遗传风险也与少突胶质细胞相关，少突胶质细胞可通过分泌白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）等细胞因子驱动神经炎症和神经退行性变，但少突胶质细胞-血管相互作用是否在PD中发生改变尚不清楚。综合现有证据，PD中存在NGVU破坏，涉及周细胞来源炎症、星形胶质细胞-血管通讯功能障碍以及多细胞类型的转录组改变，共同损害BBB。α-突触核蛋白似乎是关键的早期触发因素，可激活周细胞释放促炎细胞因子增加内皮通透性，还可直接损害BBB功能，并可能通过LRP1介导的转运双向穿过BBB，炎症可增强其入脑，这可能与疾病传播相关。下游的血流动力学后果也日益明显，神经影像学研究报道PD患者皮质灌注减少和脑血流改变，可能与运动和认知症状严重程度相关。这些血管改变是病因还是神经退行性变的继发结果仍待解决，胶质-血管信号事件如何在细胞水平驱动这些血流动力学改变也尚不清楚。
   4.3 亨廷顿病（HD）
   HD是一种常染色体显性神经退行性疾病，由亨廷顿基因（huntingtin, HTT）的CAG三核苷酸重复扩增引起。胶质和血管功能障碍均被认为对HD发病机制有重要贡献，血管异常出现在疾病进展的早期。snRNAseq研究在HD死后脑组织中鉴定出ECs、周细胞和VSMCs的基因表达改变，同时在这些细胞以及星形胶质细胞和小胶质细胞中观察到免疫应答相关基因上调。体外研究证实，HD小鼠的星形胶质细胞表现出促炎表型，并可调节EC增殖和周细胞存活，这归因于HD小鼠和人类患者中星形胶质细胞VEGF-A表达增加，可能影响BBB完整性。这一发现与AD模型和人类患者中观察到的星形胶质细胞VEGF-A信号改变相似，提示VEGF-A失调可能是跨神经退行性疾病胶质-血管功能障碍的共同机制。HD患者iPSC衍生的ECs表现出VEGF反应性改变，表明内皮功能障碍可能是胶质-血管信号失调的下游后果。此外，HD患者和临床前模型中也发现了异常的少突胶质细胞特征，但这些改变是否影响少突胶质细胞-血管相互作用仍有待确定。目前证据提示，星形胶质细胞VEGF-A过表达是将胶质功能障碍与血管病理联系起来的核心机制轴，其下游后果包括小鼠模型和患者组织中证实的异常血管生成、周细胞丢失和血管反应性受损。慢性VEGF-A升高似乎具有矛盾的有害作用：不是驱动代偿性血管生成，而是促进形态异常血管的形成，尽管血管密度增加，但直径减小、灌注能力受损。周细胞丢失可能早于认知衰退，并因VEGF-A信号失调而加剧。
   4.4 多发性硬化症（MS）
   MS是一种白质和神经系统退行性疾病，血管功能障碍似乎也是其固有特征。MS患者报告的血管病理包括EC功能障碍和血流量减少，BBB破坏持续促进免疫细胞浸润至CNS。小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞的异常表型也被报道，被认为是脱髓鞘等病理的关键驱动因素。鉴于MS突出的白质病理，少突胶质细胞及其与CNS其他细胞类型的相互作用备受关注。周细胞已被证明通过分泌层粘连蛋白亚基α2（laminin subunit alpha-2, LAMA2）响应脱髓鞘并促进OPC分化和随后的再髓鞘形成，且复发缓解型MS患者的病变组织中LAMA2表达增加。少突胶质细胞-血管细胞相互作用在MS病理生理中的作用日益凸显，体内研究发现病变处OPCs的血管周围迁移破坏了BBB和内皮TJ完整性，进而加剧神经炎症。星形胶质细胞和小胶质细胞-血管串扰也可能是MS发病机制的重要贡献者，尸检组织证据表明微胶质模块中ECs数量增加与更严重的MS病理相关，实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE）模型脑免疫浸润区域的血管细胞数量也增加，且该区域富集疾病相关胶质细胞（星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞）。微胶质-EC相互作用还与MS中BBB功能障碍直接相关，微胶质来源的肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha, TNFα）可调节瞬时受体电位香草素亚型4（transient receptor potential vanilloid-type 4, TRPV4）离子通道的表达，该通道在MS病变中表达增加，并可在炎症背景下下调EC TJ蛋白表达并加剧BBB破裂。近期空间转录组学研究也提示星形胶质细胞-血管串扰的作用，在人类MS病变组织中鉴定出多个在MS病变中富集的星形胶质细胞-血管相互作用，如星形胶质细胞CD44与周细胞LAMC3蛋白之间的相互作用。
   4.5 卒中和脑小血管病（cSVD）
   尽管不被归类为神经退行性疾病，卒中和cSVD是神经退行性疾病（尤其是AD）的重要风险因素。值得注意的是，改变的胶质-血管串扰在两种疾病中均被牵连，