多组学分析揭示LARP1是急性髓系白血病（AML）中翻译过程和代谢过程的关键整合因子

《Oncogenesis》：Multi-omics analysis reveals LARP1 as a key integrator of translation and metabolism in AML

　　

摘要

La-related protein 1（LARP1）是一种RNA结合蛋白，也是mTOR和CDK9信号通路的下游效应因子，能够调控含有5’末端寡嘧啶基序的mRNA的翻译过程。尽管LARP1表达水平升高与急性髓系白血病（AML）的不良预后相关，但其具体作用机制仍不明确。通过CRISPR/Cas9介导的LARP1基因敲除实验及多组学分析，我们研究了LARP1在AML中的作用。LARP1的缺失会抑制AML细胞的增殖、克隆形成能力以及肿瘤生长，并增强这些细胞对5-氮胞苷和阿糖胞苷的敏感性。多核糖体分析及RNA测序表明，LARP1独立于mTOR和CDK9信号通路，调控着一组与线粒体功能、氨基酸代谢及细胞周期调控相关的转录本。蛋白质组学分析还揭示了LARP1缺失对免疫信号通路、溶酶体途径及蛋白质稳定性的影响，其中一些效应在RNA水平上并未体现。代谢组学分析显示，LARP1缺失会导致精氨酸/肌酸代谢的重编程以及嘧啶生物合成中间产物的减少。已知具有耐药性的胞苷脱氨酶在LARP1缺失后其表达水平也下调。这些发现表明LARP1在AML中是翻译调控和代谢控制的关键调节因子，它既支持白血病细胞的存活，又促进耐药性的产生。针对LARP1可能揭示当前治疗方法尚未涉及的白血病细胞脆弱性。