肿瘤相关树突状细胞中SHP1的表达通过抑制CD8+记忆T细胞的反应来促进免疫逃逸

《Oncogenesis》：SHP1 expression in tumor-associated dendritic cells drives immunoevasion via impairing CD8+ memory T cell responses

　　

摘要

尽管免疫疗法在癌症治疗方面取得了显著进展，但克服免疫系统的抵抗仍然是一个未解决的挑战。树突状细胞（DCs）的功能障碍在肿瘤的免疫逃逸过程中起着关键作用。先前的研究发现，靶向src同源区域2蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP1）可以通过激活树突状细胞来提高抗PD-1疗法的效果，但其具体机制尚不清楚。在本研究中，我们探讨了SHP1在促进肿瘤免疫逃逸和抑制记忆T细胞形成中的作用。SHP1的缺失增强了树突状细胞的活性和抗原呈递能力，从而抑制了B16-F10和EMT6肿瘤模型的生长。我们利用SHP1的条件性敲除小鼠验证了这种增强的树突状细胞介导的抗肿瘤免疫作用。研究结果表明，SHP1是促进肿瘤免疫逃逸的关键因素。通过转录组分析与树突状细胞特异性SHP1敲除实验相结合，我们发现SHP1的缺失通过IFN-γ-JAK1/2-STAT1通路增强了树突状细胞的免疫原性。此外，SHP1的阻断通过上调TCF-1（一种对记忆T细胞分化至关重要的转录因子）的表达，促进了中枢记忆CD8⁺ T细胞的生成。总之，我们的研究表明SHP1是一个关键的细胞内调控因子，它通过同时抑制树突状细胞的抗原呈递和中枢记忆CD8⁺ T细胞的形成来促进肿瘤的免疫逃逸，因此有望成为治疗免疫疗法耐药性癌症的新靶点。

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