使用半参数成对似然方法对混合类型数据进行高斯copula相关性网络分析，并应用于多组学研究

《Computational Statistics & Data Analysis》：Gaussian copula correlation network analysis of mixed-type data using a semi-parametric pairwise likelihood with a multi-omics application

　　**摘要**
从大规模异构数据中重建基因调控网络是生物学中的一个关键挑战。在多组学数据分析中，基于成对统计关联度量的网络仍然很受欢迎，因为它们易于构建和理解。然而，在存在混合类型（离散和连续）数据的情况下，选择合适的关联度量仍然是一个重要问题。本文提出了一种基于高斯copula的新方法，其参数代表了网络中的链接。该模型的一些新特性有助于解释网络。为了估计copula参数，计算了一种适用于混合数据的半参数成对似然函数。广泛的模拟研究表明，所提出的估计程序能够准确估计copula相关矩阵。该方法还应用于一个真实的ICGC乳腺癌数据集，并实现在一个免费的R包heterocop中。

**引言**
高通量测序技术的最新发展为获取各种类型的组学数据（转录组学、蛋白质组学、代谢组学、宏基因组学、表观遗传学）提供了可能。为了更好地理解这些数据背后的调控机制，所谓的关联网络描述了测量值对之间的统计关联，包括同类型和不同类型之间的关联。构建关联网络的一个主要统计挑战是数据的异质性。例如，RNA-seq数据是计数数据，而蛋白质丰度是连续的，突变编码通常是二元的。现有的方法（如WGCNA（Langfelder和Horvath，2008）依赖于皮尔逊相关系数，因此仅适用于变量之间的线性关系。另一种可能性是基于肯德尔tau或斯皮尔曼rho来构建关联网络。然而，当至少有一个变量是离散的时候，这些系数并不适用（Kendall，1945；Mesfioui等人，2022；Ne?lehová，2007）。例如，涉及二元随机变量的斯皮尔曼rho的绝对值上限取决于其参数（Mesfioui等人，2022）。其他方法（如互信息计算（Margolin等人，2006；Qiu等人，2009；Ross，2014）适用于混合变量，但无法区分正相关和负相关，也不依赖于统计模型。实际上，缺乏基础模型可能会阻碍进一步的统计研究，例如新数据的模拟或在实验设计中包含协变量。因此，本文的目标是提出一种基于高斯copula的混合类型数据关联网络分析的新方法。

**高斯copula模型**
高斯copula模型假设观测变量是隐藏的高斯向量的变换，并能够将其联合累积分布函数（CDF）与高斯CDF联系起来，同时保持它们的边际分布。在高斯情况下，高斯copula模型对应于非正态分布（Liu等人，2009），但可以扩展到离散和混合变量。利用这种方法，例如，可以为泊松随机变量、负二项随机变量和伽马随机变量构建联合CDF，从而处理各种类型的生物数据。由于生物数据并不完全遵循预定义的分布，因此提出了半参数方法（Dey和Zipunnikov，2022；Fan等人，2017；G?bler等人，2024；Yoon等人，2020；Yoon等人，2019）。这些方法依赖于copula相关系数与观测变量某些统计量之间的成对对应关系——称为桥函数。然而，这些桥函数需要根据具体情况构建（Dey和Zipunnikov，2022；G?bler等人，2024），并且计算成本可能较高或不稳定（Yoon等人，2021）。我们引入了一种更直接、基于似然的方法，提供了连续和离散变量情况下伪似然的显式表达式，并对其计算进行了详细的理论证明。由于多组学数据通常是高维的，因此构建了成对似然估计器。为了避免对边际分布的假设，我们通过经验方法估计CDF。我们展示了copula相关矩阵中块状对角结构与观测数据中块状相互独立性之间的等价性。当涉及伯努利分布时，我们根据观测数据描述了copula参数的极值范围。这为copula相关系数提供了基于观测变量之间关联关系的解释。通过广泛的模拟研究验证了所提出方法的性能。该方法还应用于一个真实的ICGC（Zhang等人，2019）数据集，该数据集包含患有乳腺癌的女性的肿瘤样本。

**本文的其余部分**
第2节介绍了模型及其依赖性质。第3节给出了估计方法。第4节介绍了模拟研究，第5节介绍了真实数据分析。最后一部分是讨论。

**模型**
设（X1,?, Xd）是一个随机向量，其累积分布函数（CDF）由下式给出：
F(x1,..., xd) = CΣ(F1(x1),?, Fd(xd)) ≡ ΦΣ(Φ?1(F1(x1)),..., Φ?1(Fd(xd)))，
其中F1,?, Fd表示变量X1,?, Xd的边际CDF，CΣ表示由相关矩阵Σ参数化的高斯copula，ΦΣ表示相关矩阵Σ的中心化高斯多变量CDF，Φ?1表示标准正态CDF Φ的逆。可以验证（1）右侧确实是一个具有边际分布的良定义CDF。

**Σ的估计**
设Xi=(X1i,?, Xdi)，i=1,?,n，是来自模型（1）定义的分布中的n个独立同分布（i.i.d.）观测值。通常情况下，我们对所有j（1,?,d）的边际分布Fj没有信息，因此用经验分布F^j(x) = 1/n ∑i=1^n 1(Xji ≤ x)来替代它们，其中1表示指示函数。因此，我们的估计是在半参数框架下进行的。在高维设置中，计算完整的多变量密度计算量很大。

**模拟**
本模拟研究的目的是展示所提出的copula模型和估计程序的几个特性。我们首先考虑了双变量情况，然后将其扩展到高维设置，并研究了执行时间。本节的模拟是使用我们在CRAN上提供的heterocop R包进行的。

**真实数据应用**
我们将所提出的方法应用于国际癌症基因组联盟（ICGC，参见Zhang等人（2019）提供的关于美国乳腺癌的数据集，该数据集包含990名捐赠者的样本。
在每个个体中，收集了健康组织和肿瘤组织的多个样本。我们感兴趣的变量是RNA-seq计数、蛋白质丰度和突变。我们仅保留了从肿瘤组织收集的样本，并对标准化蛋白质表达进行了平均。

**适用性**
我们提出的方法基于半参数成对对数似然，具有真正的通用性。我们不需要关于数据（无论是连续的还是离散的）（单变量）边际分布的任何先验知识。特别是，我们不需要知道离散数据的支持集，也不需要知道或选择将连续数据转换为高斯数据的函数。我们只需要决定哪些变量应被视为离散的，哪些视为连续的。

**讨论**
异构数据的联合分析是一个关键的方法论课题，尤其是在多组学分析的背景下。我们在这里提出了一种基于高斯copula的创新方法，可以从各种类型的数据（连续和离散）构建关联网络。所提出的估计方法基于适用于混合类型数据的半参数成对似然，不对边际分布做出明确假设，这使其非常灵活。