综述：肠道微生物群衍生的代谢物作为全身性的信号分子：肠道与器官之间的通信机制及转化应用前景

《TRENDS IN FOOD SCIENCE & TECHNOLOGY》：Gut microbiota-derived metabolites as systemic messengers: mechanisms of gut-organ communication and translational opportunities

　　

崔娇凤|何秋文|郭来宇|孙志宏

内蒙古农业大学乳品生物技术与工程重点实验室，中国呼和浩特

摘要

背景

最近的技术进步将肠道微生物群从一种被动的消化辅助系统转变为一个功能性“无形器官”，它积极维持着全身性的稳态，然而其与远端器官之间的通信机制仍然很大程度上尚未被阐明。

范围与方法

肠道微生物群产生的代谢物成为在肠道与远端器官之间建立双向通信的主要化学信使，形成了肠道-器官轴。随着空间组学和共生生物学模型的发展，该领域正从相关性研究转向机制性理解，但迫切需要跨多个器官系统的综合研究。本综述综合了包括短链脂肪酸、胆汁酸、色氨酸衍生物、肌苷和亚精胺在内的主要代谢物类别如何调节多器官稳态。我们阐述了在菌群失调或器官功能障碍的情况下，如三甲胺N-氧化物和吲哚硫酸盐等依赖环境的代谢物如何从生理调节因子转变为致病驱动因素。宿主内在因素和外部调节因子影响了个体间的代谢物差异。文章还评估了转化应用，包括基于代谢物的早期疾病检测生物标志物以及精准营养、益生菌/益生元/后生元/合生元、工程微生物群落、噬菌体疗法、粪便微生物群移植和人工智能驱动的预测模型等干预策略。

主要发现与结论

这些微生物代谢物通过G蛋白偶联受体、核受体和表观遗传调控来调节八个肠道-器官轴（大脑、肝脏、心脏、肾脏、肺、皮肤、骨骼、胰腺）的屏障完整性、免疫和代谢。主要结论强调，微生物代谢物是可操作的治疗靶点，其依赖环境的效应需要个性化的干预框架。未来的进展需要在单细胞空间分辨率上实现机制性解析，开发智能活体疗法，并进行大规模临床验证，以实现慢性疾病的精准微生态医学。

引言

人体肠道内栖息着数万亿微生物，统称为肠道微生物群。传统上，肠道微生物群主要被视为一种消化辅助系统（Rowland等人，2018年），但现在人们认识到它是一个功能性“无形器官”，通过多维的宿主-微生物相互作用积极维持全身生理稳态（B?ckhed等人，2005年；O'Hara和Shanahan，2006年）。早期的研究主要集中在微生物菌群失调与疾病之间的相关性上（Clemente等人，2012年）。随着代谢组学和空间组学的进步，研究范式发生了转变，肠道微生物群产生的代谢物现在被认为是宿主调节的关键且数量上占主导地位的介质，它们与结构微生物成分和其他微生物-宿主界面协同作用（Rastelli等人，2019年；Wang等人，2022b年）。这一不断发展的观点并没有削弱整个微生物细胞及其表面分子的既定作用，而是反映了人们对可扩散代谢物作为长距离多器官通信主要化学载体的日益重视。相反，结构成分和直接的细胞间接触主要在黏膜界面介导局部、受体附近的信号传递。在这个层次框架内，肠道微生物群的功能类似于一个分布式的内分泌器官，持续分泌生物活性代谢物，这些代谢物通过循环和神经途径到达远端器官，从而在肠道和远端器官之间建立化学通信网络，这些网络统称为肠道-器官轴（Krautkramer等人，2021年），通过这些网络它们远程调节免疫功能、代谢稳态和多个器官系统的疾病进程。

肠道微生物群产生的代谢物通过三种主要途径穿过肠道屏障：门静脉输送（Ralli等人，2023年）、全身循环（Wikoff等人，2009年）和迷走神经通路（Carabotti等人，2015年），以调节全身性功能。作为低分子量、化学多样性丰富的信号分子，这些代谢物与特定的宿主受体结合，将微生物信号转化为细胞反应。关键靶点包括G蛋白偶联受体（GPCRs）（Kaya等人，2021年）、核受体法尼醇X受体（FXR）（Wahlstr?m等人，2016年）和芳烃受体（AhR）（Shi等人，2020年）。代谢物丰度或信号传递的失调会导致多种病理情况，包括癌症、代谢综合征、自身免疫、神经退行性疾病和肝脏疾病。

尽管越来越多的综述描述了肠道微生物群的组成、多样性和个体功能，但大多数先前的总结仅关注单一微生物分类群、孤立的代谢物亚型或独立的肠道-器官相互作用途径。很少有研究系统地将核心微生物代谢物信号、共享的受体级联反应、多维宿主影响因素和跨器官病理机制整合到一个统一的肠道-器官轴框架中。本综述系统地探讨了核心肠道微生物群代谢物类别（特别是短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸（BAs）和色氨酸衍生物）的生物合成途径、受体介导的信号机制和生理功能，阐明了它们在代谢、肝脏和神经系统疾病中的调节作用，并揭示了潜在的分子机制。最后，我们评估了代谢物功能的内在和外在决定因素，并评估了以代谢物为目标的干预措施的转化潜力。总体而言，这项工作为后续的机制研究和微生物组衍生策略的精准临床转化提供了有针对性的理论参考和前瞻性见解。

章节摘录

文献搜索和选择标准

本叙述性综述的文献选择基于主题相关性、方法学质量和时效性。我们优先考虑直接讨论肠道微生物代谢物、肠道-器官相互作用、潜在病理生理机制和转化应用的原创研究文章和权威综述。在PubMed和Web of Science中使用了标准化的关键词组合进行全面数据库搜索，包括：“gut microbiota”、“microbial”等。

主要肠道微生物群代谢物的生物合成、信号机制和生理功能

肠道微生物群产生的代谢物表现出显著的结构和功能多样性。它们的生物合成途径、相应的受体相互作用以及对全身代谢稳态的影响共同决定了宿主生理调节的特异性和范围。本节系统地探讨了特征最明确的代谢物类别，包括SCFAs、BAs、色氨酸衍生物、肌苷和具有双重作用的依赖环境因素的代谢物。

肠道微生物群代谢物协调肠道-器官轴网络

肠道微生物群产生的代谢物作为关键的化学信使，通过循环、神经和免疫途径在肠道与远端器官之间建立双向通信，共同构成了肠道-器官轴。肠道-器官轴通过一组有限的共享信号传输途径和分子机制发挥作用。三种主要的途径介导微生物代谢物信号从肠道传递到远端组织：

个体间微生物代谢物谱的差异决定因素

作为调节器官间通信的信号介质，肠道微生物群产生的代谢物并非孤立作用；相反，它们的生物学效应受到宿主内在生理状态和外部环境因素的动态影响。这些决定因素调节代谢物的生成、生物转化、全身分布和受体介导的信号转导，共同形成了具有深远疾病意义的个体化代谢物特征。

微生物代谢物作为诊断和预后生物标志物

与肠道微生物群的结构分析相比，代谢物在非侵入性生物样本（包括粪便、血液和尿液）中易于量化。随着对肠道微生物群代谢物在肠道-器官轴中核心调节作用的理解不断深入，这些微生物化学信号正逐渐成为临床可操作的生物标志物。代谢物谱能够更敏感地反映宿主-微生物的整体状态和动态变化。

结论与未来展望

肠道微生物群产生的代谢物作为关键的化学信使，通过协调的生物合成、生物转化和受体介导的信号转导，在肠道与远端器官之间构建了全身通信网络。这些代谢物深刻调节宿主的代谢稳态、免疫平衡和组织功能，涉及多个肠道-器官轴。它们的作用通过两种核心信号途径实现，这些途径具有不同的组织特性。

未引用的参考文献

Bullen等人，2007年；Cannon和Nedergaard，2004年；Gnad等人，2020年；Hardie等人，2012年；Li等人，2012年；Li等人，2005年；Masui等人，2013年；Phelps等人，2025年；Song等人，2025年；Thaiss等人，2016年；Zhang等人，2025a年；Zhang等人，2025c年；Zhou等人，2001年；Zou等人，2025年。

作者贡献

孙志宏：项目管理，构思并监督了这项研究。何秋文：提供了智力输入和正式分析。崔娇凤：概念化、方法论设计、可视化，并参与了手稿的起草。郭来宇：对手稿进行了严格修订。所有作者都审阅并批准了最终版本的手稿。

数据可用性

本文描述的研究未使用任何数据。

CRediT作者声明

孙志宏：项目管理，构思并监督了这项研究。何秋文：提供了智力输入和正式分析。崔娇凤：概念化、方法论设计、可视化，并参与了手稿的起草。郭来宇：对手稿进行了严格修订。所有作者都审阅并批准了最终版本的手稿。

致谢

我们衷心感谢国家自然科学基金（资助编号：32325040和U25A20733）、国家重点研发计划（资助编号：2024YFA1307002）、内蒙古农业大学的一流学科科学研究专项（YLXKZX-NND-006）以及中国农业研究系统的专项基金（CARS36）。