针对类风湿性关节炎中的线粒体分裂-自噬轴：来氟米特可促进成纤维细胞样滑膜细胞的凋亡

《Arthritis Research & Therapy》：Targeting mitochondrial fission-autophagy axis in rheumatoid arthritis: leflunomide promote apoptosis of fibroblast-like synoviocytes

　　

摘要

类风湿性关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是滑膜增生和关节破坏，这些反应由异常活化的成纤维细胞样滑膜细胞（RA-FLS）驱动。线粒体功能障碍，特别是过度的线粒体分裂，会促进RA-FLS的活化并增强其对凋亡的抵抗力，然而改善病情的抗风湿药物（DMARDs）对线粒体动态的影响仍不清楚。在本研究中，我们探讨了线粒体动态相关蛋白与RA疾病活动之间的关联，并研究了来氟米特（leflunomide）和甲氨蝶呤（MTX）对RA-FLS以及胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠线粒体动态、自噬和凋亡的影响。滑液中的线粒体动态相关蛋白与疾病活动的相关性比外周血中的更强，并且在接受来氟米特或甲氨蝶呤治疗的RA患者中部分恢复正常。来氟米特和甲氨蝶呤均能减轻TNF诱导的线粒体碎片化并降低RA-FLS的线粒体膜电位。值得注意的是，来氟米特（而非甲氨蝶呤）能够抑制DRP1在Ser616位的磷酸化，增加活性氧的产生，并通过BCL-2/BAX/caspase-3途径诱导凋亡。此外，来氟米特还能通过促进LC3B II/I的生成和增强p62的表达来影响自噬。在CIA小鼠中，来氟米特降低了滑膜中DRP1的表达和磷酸化，增加了OPA1的表达，并减轻了关节炎症和破坏。这些发现表明线粒体动态可能是RA的治疗靶点，并提示来氟米特通过调节线粒体分裂-自噬轴来促进RA-FLS的凋亡。