低剂量edoxaban治疗老年房颤患者时edoxaban药代动力学与出血事件的关联：一项随机对照试验的后续分析

《Journal of the American Heart Association》：Association of Edoxaban Pharmacokinetics With Bleeding in Older Patients With Atrial Fibrillation Treated With Low‐Dose Edoxaban: A Post Hoc Analysis of a Randomized Controlled Trial

　　**摘要**
背景：埃多沙班是一种直接口服抗凝剂，用于预防心房颤动（AF）患者的中风以及治疗静脉血栓栓塞症。我们研究了极老年日本心房颤动患者中埃多沙班谷浓度（E-trough）和凝血酶原时间（PT）与重大出血之间的关系。

**方法**
在这项对多中心、随机、双盲、安慰剂对照的ELDERCARE-AF（DU-176b研究，80岁或以上患者）试验的事后分析中，患者被1:1随机分配接受15毫克埃多沙班或安慰剂，每日一次。治疗8周后，测量了E-trough，并检查了每个四分位数中的重大出血发生率。同时 also 检查了按PT划分的重大出血发生率。

**结果**
共获得427名患者的数据。E-trough（ng/mL）在第一四分位数中 ≤9.24（107名患者），在第二四分位数中 >9.24 至 ≤13.6（111名患者），在第三四分位数中 >13.6 至 ≤21.6（103名患者），在第四四分位数中 >21.6（106名患者）。年龄较大、体重较低、肌酐清除率较低以及存在充血性心力衰竭是E-trough较高的独立预测因素。较高的E-trough与更高的重大出血发生率相关（分别为0.8%、1.9%、3.4%和4.7%/年，P=0.0408）。E-trough与PT之间存在显著正相关（r=0.426，P<0.0001）。在PT较长（>13秒）的亚组中，重大出血事件的发生率显著高于PT较短的亚组（4.61% vs 0.98%/年，P=0.0060）。

**结论**
多个因素与较高的E-trough和重大出血事件的风险增加有关。PT >13秒可能是预测重大出血发生的一个有用指标。

**注册链接**：https://www.clinicaltrials.gov
**唯一标识符**：NCT02801669

**非标准缩写和缩略语**
CrCl：肌酐清除率

**临床视角**
**新发现是什么？**
- 这项对ELDERCARE-AF试验（DU-176b研究，80岁或以上患者；NCT02801669）的事后研究发现，年龄较大、体重较低、肌酐清除率较低以及充血性心力衰竭是E-trough较高的独立预测因素，这些因素与更高的重大出血发生率相关。
- E-trough浓度与凝血酶原时间之间存在显著正相关，在PT较长的亚组中，重大出血事件的发生率更高。

**临床意义是什么？**
- 较高的E-trough浓度与重大出血风险增加相关，PT >13秒可能有助于预测重大出血。
埃多沙班是一种直接口服抗凝剂，可特异性抑制凝血级联反应中的因子Xa。其有效性已在多种心血管疾病中得到证实，包括预防非瓣膜性心房颤动患者的中风、治疗静脉血栓栓塞症和肺栓塞症。然而，对于年龄较大、体重较低或肾功能受损的患者，应谨慎使用埃多沙班，因为这些情况都是出血的风险因素。
- ELDERCARE-AF试验是一项随机、安慰剂对照的试验，旨在研究低剂量埃多沙班（15毫克/天）在极老年（≥80岁）日本心房颤动患者中的疗效和安全性，这些患者因高风险而出售标准口服抗凝剂不合适。
- 一项先前的ELDERCARE-AF试验的亚分析专注于低剂量埃多沙班在极老年心房颤动患者中的药代动力学。该药代动力学亚分析显示，严重肾功能受损和体重较低的极老年心房颤动患者，其埃多沙班血浆浓度高于未受影响的患者（无论是在E-trough时还是埃多沙班给药后1至3小时内）。因此，即使为这些患者开具低剂量埃多沙班处方时也需格外谨慎。
- 一项之前的埃多沙班二期试验比较了不同的固定剂量方案，结果显示每日一次给药方案导致的E-trough血浆浓度较低，并与较低的出血事件发生率相关。因此，ELDERCARE-AF试验中严重肾功能受损患者较高的E-trough浓度可能与该亚组中较高的重大出血发生率相关（6.16% vs 2.43%/年）。不过，低剂量埃多沙班药代动力学数据与重大出血事件之间的关系尚未明确。此外，药代动力学数据与凝血酶原时间（PT）之间的关系（PT在ELDERCARE-A试验中与重大出血相关）也未确定。在临床实践中，很难获取每个患者的埃多沙班药代动力学数据；然而，PT值易于获取，可作为估算埃多沙班药代动力学的替代指标，尤其是用于识别可能与出血风险增加相关的高浓度。

**研究设计**
这是一项对2016年8月5日至2019年11月5日在日本164个中心进行的三期、随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的ELDERCARE-AF试验的事后探索性亚分析。该试验于2016年6月16日在ClinicalTrials.gov上注册，唯一标识符为NCT02801669。与本研究相关的数据将在收到相应作者的合理请求并获得第一三共公司的批准后，在https://search.vivli.org/上向其他研究人员提供。研究设计、随机化、干预措施和参与者详情已先前发表。
- 合格患者被1:1随机分配接受15毫克埃多沙班或安慰剂，每日一次。随机化采用交互式响应技术系统，根据独立生物统计学家制定的方案进行，并根据CHADS2评分（2分或≥3分）进行分层。所有相关人员（研究参与者、研究人员和申办方）均不知试验组分配情况，但独立生物统计学家、参与药物分配和包装或质量保证的人员、参与药物浓度测量的人员以及负责评估试验是否继续的安全数据监测委员会除外。随机化后，参与者在收到药物分配通知的当天开始治疗。每日口服1片15毫克埃多沙班或安慰剂。治疗持续至治疗结束评估，评估在研究完成后的60天内进行。该研究一直进行，直到达到预定数量的具有主要疗效终点事件（中风或系统性栓塞事件）的患者。ELDERCARE-AF试验的目标人群是具有高出血风险的极老年非瓣膜性心房颤动患者。由于标准口服抗凝剂（包括治疗范围内的华法林）对这一人群不合适，因此选择了安慰剂作为对照组。
- 每个研究机构的伦理委员会都批准了该研究方案。该研究遵循《药品和医疗器械法》、《药品良好临床实践部令》和《赫尔辛基宣言》规定的标准进行。所有研究参与者或其法定代表在入组前均提供了书面知情同意书。研究按照《试验报告统一标准》进行和报告。

**患者**
- 本事后分析使用了ELDERCARE-AF试验先前亚分析中的药代动力学数据集。
- 合格患者年龄≥80岁，有心房颤动病史，CHADS2评分≥2.4分。患者还因以下原因被认为不宜使用口服抗凝剂（华法林、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或埃多沙班）：肌酐清除率较低（15–30 mL/min）、关键部位或器官出血史或胃肠道出血史、体重≤45 kg、持续使用非甾体抗炎药或正在使用抗血小板药物。排除标准的完整列表已先前公布。
- 如ELDERCARE-AF试验方案所述，PT通过血液凝固时间测量方法（Thromborel S试剂，使用Sysmex Corporation公司的CS-2400系列分析仪）在研究的第8周（第3次访问）的两个时间点进行测定：E-trough时（给药前）和给药后1至3小时。

**结果**
- 本分析使用了E-trough时测量的药代动力学数据，因为E-trough埃多沙班浓度与中风或系统性栓塞等事件的发生率相关。
- 患者根据其E-trough埃多沙班浓度值分为四个四分位数，并分别汇总了各组的背景特征。研究将中风或系统性栓塞作为疗效终点，将重大出血和临床相关非重大出血作为安全性终点。记录了从随机化到最终随访或研究中止期间的疗效事件以及从治疗开始到最终随访或中止期间的出血事件。出血事件根据国际血栓与止血学会的标准被分类为重大出血或临床相关非重大出血。在治疗中断期间和停药后，至少每8周调查一次疗效和出血事件。所有疗效和安全性事件均由独立的、盲法委员会进行评估。计算了每个四分位数组中的中风或系统性栓塞、重大出血和临床相关非重大出血的发生率。还评估了按中位PT值分层的患者中重大出血的频率（人年率和年发生率）。
- 本亚分析评估了背景特征与E-trough埃多沙班浓度四分位数之间的关系、出血事件（重大出血和临床相关非重大出血）的发生率与E-trough埃多沙班浓度四分位数之间的关系；以及PT亚组（PT ≤ 和 > 中位值）与重大出血发生率之间的关系。

**统计分析**
- 由于这项研究是对ELDERCARE-AF试验数据的事后分析，样本量由ELDERCARE-AF试验中注册的患者数量决定。原始ELDERCARE-A试验的样本量合理性在补充方法中提供。
- 使用描述性统计量总结背景数据，连续数据的平均±标准差（mean±SD）和分类数据的n（%）。连续变量使用单因素方差分析（1-way ANOVA），分类变量使用卡方检验（chi-square test）。多重回归分析模型用于分析解释变量与E-trough浓度之间的关系，这些解释变量被视为实数。解释变量包括年龄、体重、CrCl、CHADS2评分和心力衰竭的存在与否。使用对数秩检验（log-rank test）计算发生率之间的P值。使用Cochran–Armitage检验分析E-trough埃多沙班血浆浓度与重大出血、重大出血或临床相关非重大出血以及中风或栓塞发生风险之间的关系，以评估E-trough埃多沙班浓度四分位数间的趋势。使用限制性三次样条方法（restricted cubic spline method）评估基线时CrCl、埃多沙班浓度和PT（E-trough时和给药后1–3小时）连续变化后1年内发生重大出血的概率变化。亚组和样条分析是探索性的。所有预定的分析（包括探索性亚组分析）均按照ELDERCARE-AF试验的补充统计分析计划进行。本研究没有独立的统计分析计划，未使用估计或计算值填补缺失数据。所有统计分析均使用SAS软件9.4版本（SAS Institute Inc., Cary, NC, USA）进行。

**结果**
- ELDERCARE-AF试验共招募了1086名患者，其中984名患者被随机分配接受15毫克埃多沙班（n=492）或安慰剂（n=492）。本研究使用了ELDERCARE-AF试验先前亚分析中的药代动力学数据集，其中包括451名接受15毫克埃多沙班治疗的患者（图S1）。在该患者群体中，平均年龄为86.7±4.3岁，85岁以上者占55.7%，男性占43.7%，平均体重为50.8±10.6 kg，平均CrCl为36.7±14.3 mL/min。平均CHADS2评分为3.0±1.1，HAS-BLED评分为2.3±0.9。
- 在451名具有药代动力学数据的患者中，427名（94.7%）同时也提供了E-trough埃多沙班PT数据。当这些数据按照达沙班血药浓度的分位数进行分层时，第一分位数包含浓度≤9.24 ng/mL的患者（107人），第二分位数包含浓度>9.24且≤13.6 ng/mL的患者（111人），第三分位数包含浓度>13.6且≤21.6 ng/mL的患者（103人），第四分位数包含浓度>21.6 ng/mL的患者（106人）。中位凝血酶原时间（PT）为13秒。各组之间的年龄存在显著差异，随着达沙班血药浓度的升高，年龄也随之增加（P<0.0001；见表）。体重和体质指数随着达沙班血药浓度的升高而显著降低（P<0.0001和0.0002）。达沙班血药浓度较高的患者，其肌酐清除率（CrCl）显著低于浓度较低的患者（P<0.0001）。达沙班血药浓度较高的患者，其CHADS2和CHA2DS2-Vasc评分也高于浓度较低的患者（P=0.0153和0.0341）。达沙班血药浓度较高的患者中，充血性心力衰竭的发生率也高于浓度较低的患者（P<0.0001）。

**表1. 按照达沙班血药浓度分位数分层的药代动力学分析背景特征**
| 分位数 | P值* |
|---------|---------|
| 第一 | ≤9.24 ng/mL | 107 |
| 第二 | >9.24且≤13.6 ng/mL | 111 |
| 第三 | >13.6且≤21.6 ng/mL | 103 |
| 第四 | >21.6 ng/mL | 106 |

| 年龄（岁） | 85.1±3.5 | 86.7±4.1 | 86.7±4.3 | 88.7±4.4 |
| <0.0001 | | | | |
| ≤85岁 | 63 (58.9) | 50 (45.0) | 44 (42.7) | 27 (25.5) |
| >85岁 | 44 (41.1) | 61 (55.0) | 59 (57.3) | 79 (74.5) |
| 性别（男） | 49 (45.8) | 49 (44.1) | 40 (38.8) | 45 (42.5) |
| 0.7675 | | | | |
| 心房颤动类型 | 非阵发性 | 33 (30.8) | 47 (42.3) | 61 (59.2) | 71 (67.0) |
| | 阵发性 | 74 (69.2) | 64 (57.7) | 42 (40.8) | 35 (33.0) |
| | | | | |
| 体重（kg） | 53.4±11.8 | 51.8±10.5 | 50.5±9.8 | 46.8±9.4 |
| | <0.0001 | | | |
| 体质指数（kg/m2） | 23.0±3.7 | 22.4±3.3 | 22.0±3.1 | 21.0±3.3 |
| | 0.0002 | | | |
| 肌酐清除率（mL/min） | 46.4±17.2 | 38.1±13.1 | 33.4±10.7 | 28.3±8.8 |
| | <0.0001 | | | |
| ≤50 mL/min | 65 (60.7) | 94 (84.7) | 93 (90.3) | 104 (98.1) |
| | <0.0001 | | | |
| >50 mL/min | 42 (39.3) | 17 (15.3) | 10 (9.7) | 2 (1.9) |
| | | | | |
| CHADS2评分 | 2.8±1.1 | 2.9±1.1 | 3.0±1.0 | 3.3±1.0 |
| | <0.0153 | | | |
| ≤25 | 5 (51.4) | 50 (45.0) | 36 (35.0) | 22 (20.8) |
| | >25 | 2 (48.6) | 61 (55.0) | 67 (65.0) | 84 (79.2) |
| | <0.0001 | | | |
| 血栓栓塞风险因素 | ≥75岁 | 107 (100.0) | 111 (100.0) | 103 (100.0) | |
| | 既往中风或短暂性脑缺血发作 | 19 (17.8) | 25 (22.5) | 22 (21.4) | 24 (22.6) |
| | <0.0001 | | | |
| 充血性心力衰竭 | 37 (34.6) | 44 (39.6) | 60 (58.3) | 80 (75.5) |
| | <0.0001 | | | |
| 糖尿病 | 24 (22.4) | 26 (23.4) | 23 (22.3) | 28 (26.4) |
| | 0.8873 | | | |
| 高血压 | 95 (88.8) | 96 (86.5) | 84 (81.6) | 84 (79.2) |
| | 0.2043 | | | |
| CHA2DS2-Vasc评分 | 4.6±1.3 | 4.8±1.3 | 5.0±1.2 | 5.1±1.2 |
| | 0.0341 | | | |
| | <0.0001 | | | |
| HAS-BLED评分 | 2.2±0.8 | 2.3±0.8 | 2.4±0.9 | 2.3±1.0 |
| | 0.4470 | | | |
| 冠心病 | 27 (25.2) | 33 (29.7) | 30 (29.1) | 24 (22.6) |
| | 0.6062 | | | |
| 痴呆 | 8 (7.5) | 9 (8.1) | 16 (15.5) | 26 (24.5) |
| | 0.0007 | | | |
| 过去一年跌倒史 | 29 (27.1) | 29 (26.1) | 29 (28.2) | 43 (40.6) |
| | 0.0743 | | | |
| 虚弱程度 | n=106 | n=109 | n=100 | 0.6982 |
| | 13 (12.1) | 9 (8.1) | 5 (4.9) | 2 (1.9) | 0.0492 |
| | 61 (57.0) | 65 (58.6) | 53 (51.5) | 51 (48.1) |
| | 32 (29.9) | 35 (31.5) | 42 (40.8) | 52 (49.1) |
| | 1 (0.9) | 1 (0.9) | 1 (1.0) | 0.0492 |
| | | | | |
| 预先口服抗凝剂治疗 | 是 | 31 (29.0) | 46 (41.4) | 46 (44.7) | 0.0267 |
| | | | | | |
| 华法林 | 12 (11.2) | 21 (18.9) | 25 (24.3) | 35 (33.0) | 0.0013 |
| | | | | |
| 否 | 76 (71.0) | 65 (58.6) | 57 (55.3) | 55 (51.9) |
| | | | | |
| P-糖蛋白抑制剂 concurrent use | 4 (3.7) | 4 (3.6) | 8 (7.8) | 10 (9.4) | 0.1859 |
| | | | | |
| 胃肠道出血史 | 11 (10.3) | 15 (13.5) | 11 (10.7) | 18 (17.0) | 0.4373 |
| | 0.4373 | | | |
| 同时使用药物数量 | 8.9±4.4 | 9.5±4.1 | 9.6±4.2 | 8.8±3.9 | 0.3697 |
| | | | | |
| 肝功能参数 | 胆红素，μmol/L | 11.1±5.1 | 10.4±4.3 | 10.6±3.7 | 10.2±4.2 | 0.4584 |
| | | | | |
| 天冬氨酸氨基转移酶，U/L | 24.8±9.0 | 23.5±7.7 | 24.9±11.0 | 25.6±12.4 | 0.4822 |
| | | | | |
| 丙氨酸氨基转移酶，U/L | 18.9±9.2 | 16.5±8.0 | 17.2±10.1 | 18.6±15.1 | 0.3088 |
| | | | | |
| 碱性磷酸酶，U/L | 256.2±84.6 | 258.3±75.6 | 270.2±130.4 | 275.4±99.0 | 0.4251 |
| | | | | |
| γ-谷氨酰转移酶，U/L | 44.9±56.9 | 32.4±32.6 | 37.7±57.5 | 32.8±25.4 | 0.1525 |

**数据说明：**
数据为平均值±标准差（SD）或人数（%），除非另有说明。*P值使用单因素方差分析（1-way ANOVA）计算连续变量，卡方检验（chi-square test）计算分类变量。

通过多重回归分析模型，我们分析了与达沙班血药浓度（连续变量）相关的因素，包括年龄、体重、CrCl、CHADS2评分、充血性心力衰竭的存在与否、P-糖蛋白抑制剂的伴随使用、同时使用的药物数量以及天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平（表S1）。在这些变量中，年龄（P=0.0154）、CrCl（P=0.0013）、充血性心力衰竭的存在（P=0.0146）和AST水平（P=0.0030）被确定为达沙班血药浓度的独立预测因子。尽管体重也显示出一定的关联性趋势，但未达到统计学显著性（P=0.0515）。

**按达沙班血药浓度分位数分层的出血事件和卒中或系统栓塞结局**
图1显示了按达沙班血药浓度分位数分层的出血事件和卒中或系统栓塞的总体发生率。随着达沙班血浆浓度的增加，重大出血的发生率显著上升（第一、第二、第三和第四分位数分别为每年0.8%、1.9%、3.4%和4.7%；P=0.0408）。第三和第四分位数的重大出血或临床相关非重大出血的发生率在数值上高于第一和第二分位数。卒中或系统栓塞的发生率与浓度没有明显的依赖关系。

**凝血酶原时间（PT）与达沙班浓度和结局之间的关系**
达沙班血药浓度分位数时的PT值与达沙班浓度显著相关，尽管这种相关性为弱到中等（r=0.426，P<0.0001；图2A）。图2B显示了PT较短（≤13秒）和较长（>13秒）亚组中的重大出血发生率。在PT较长的亚组中，重大出血事件的发生率明显高于PT较短的亚组（分别为每年4.61%和0.98%；P=0.0060）。图3展示了PT较长和较短亚组中达沙班血药浓度分位数的重大出血发生率。在PT较长的亚组中，随着达沙班血药浓度的增加，重大出血发生率也增加（分别为每年0.0%、3.9%、4.6%和6.5%）。特别是在第四分位数中，由于达沙班血药浓度最高且PT较长，重大出血发生率最高（每年6.5%）。在PT较短的亚组中，第三和第四达沙班血药浓度分位数的患者分别为47人和26人，其中只有1人发生了重大出血事件。在PT较长和较短的亚组中，CrCl值在不同分位数中均有所下降。

**讨论**
这项对ELDERCARE-AF试验的后续分析研究了达沙班血药浓度与出血事件之间的关系，以及达沙班血药浓度在预测接受15 mg达沙班治疗的非常老年日本房颤患者重大出血风险中的作用。在本研究中，患者根据达沙班血浆浓度分位数被分为4组。老年且体重较低、CrCl较低的患者具有较高的达沙班血药浓度，这些被认为是口服抗凝治疗期间的出血风险因素，这与ELDERCARE-AF试验之前的药代动力学亚分析结果一致。在当前分析中，充血性心力衰竭患者的达沙班血药浓度也较高，但我们无法解释这一关联。可能与分析中未包含的一些混杂因素有关，例如多药治疗，这在充血性心力衰竭患者中较为常见，并且与更高的出血风险相关。肝功能与达沙班血药浓度之间的关系尚不清楚，需要进一步研究。特别是，虽然AST在多元模型中作为一个独立预测因子出现，但按达沙班血药浓度分位数汇总的患者特征统计数据显示AST水平没有显著变化。因此，需要进一步的研究来确定AST是否代表一个具有临床意义的标志物。

在ENGAGE AF-TIMI 48（一项评估达沙班[DU-176b]与标准华法林剂量在房颤患者中的安全性和有效性的全球研究）中，接受高剂量达沙班（60 mg）的亚洲患者报告的达沙班血药浓度中位数为29.4 ng/mL，略高于我们研究中的第四分位数组。然而，该研究中的重大出血发生率为3.22%，低于本研究。这种差异可能是由于我们研究人群的年龄较大所致。这些发现表明，即使在给非常老年患者开低剂量达沙班时也应特别谨慎。

在ENGAGE AF-TIMI 48中接受60 mg综合来看，在给予edoxaban之前评估CrCl和PT可能有助于识别出血事件高风险患者。本研究存在几个局限性。首先，这是对一项原本并非为当前子分析而设计的试验的后期分析，因为只有部分来自主要ELDERCARE-AF试验并同意进行药代动力学分析的患者被纳入研究。其次，虽然要求患者在就诊当天早晨暂停服用edoxaban，但方案并未规定前一天的统一用药时间，从而导致最后一次用药与血液采样之间的时间间隔存在潜在差异。第三，由于本研究中重大出血事件较少，因此应谨慎解读edoxaban血药浓度、PT值与出血风险之间的关联。此外，血液样本仅在基线和8周后的3个时间点（第3次访视）采集，这可能限制了对药代动力学数据及其与安全性结果之间关系的准确评估。PT数据来自有限的血液样本，且已知PT值会受到试剂和测量设备差异的影响。在临床实践中，这种变异性可能会影响PT作为edoxaban活性生物标志物的可靠性和普适性。第四，尽管年龄已被证明会影响edoxaban的药效学作用，但本研究并未评估相关药效学参数，因此无法评估非常年长患者（>85岁）的年龄相关药效学变化。第五，AST水平被证明会影响edoxaban的血药浓度，但此前的临床研究并未指出这一点；AST水平在此研究中也作为探索性指标进行了分析，应谨慎对待。因此，需要进一步分析肝功能对结果的影响。第六，心力衰竭被纳入回归模型，但未评估详细的临床数据，如心力衰竭类型、左心室射血分数或纽约心脏病协会功能分级。第七，Cockcroft-Gault公式在老年亚洲患者中的准确性有限。尽管如此，由于ENGAGE AF-TIMI 48试验使用Cockcroft-Gault公式计算的CrCl来评估肾功能（而不考虑年龄），本研究也采用了该公式进行评估。最后，尽管总体用药依从性较高（80%），但未进行个体患者分析，因此不能排除某些患者低edoxaban浓度反映了用药不依从的情况。

**临床意义**
尽管这是后期分析，但它通过分析预先指定的血液采集数据，探讨了15毫克edoxaban的血浆浓度与出血事件之间的关联。值得注意的是，虽然在日本医疗体系中直接口服抗凝剂的血液水平检测未得到报销，且在临床实践中也不常规进行，但监测其他参数有助于管理老年患者。对于年龄≥80岁、出血风险高且可接受15毫克edoxaban治疗的患者，在达到稳态后下次用药前测量CrCl和PT有助于预测重大出血事件。这些指标可能有助于说服那些对服用15毫克edoxaban持犹豫态度的患者。尽管根据现有数据制定正式的临床算法或决策框架存在挑战，但我们建议以下实用指导原则以支持临床决策：建议患者在预约当天不服用edoxaban，以便到达诊所时能够进行血药浓度采样。随后可以评估PT值。如果PT值延长，临床医生应仔细评估体重、肾功能、血红蛋白水平、伴用药物以及任何出血迹象或症状。这些因素有助于根据药品说明书调整剂量或暂时中断治疗。然而，首先必须尽可能减少可改变的出血风险因素。除此之外，还需要进一步考虑对于那些根据药品说明书接受治疗但PT值延长的患者，停药或减量是否更为合适。我们最近强调了采取措施减少接受口服抗凝剂的非常年长患者的不良事件的重要性。关键策略包括保持家庭收缩压<125毫米汞柱（符合临床指南）、尽量减少多重用药，并重新评估是否需要使用抗血小板药物。选择直接口服抗凝剂时需考虑代谢特征和潜在的药物相互作用。定期监测肾功能和肝功能并适当调整剂量至关重要。其他措施还包括处理既往出血原因、管理虚弱状态以及降低跌倒风险。

**结论**
总体而言，老年患者、体重较轻的患者、CrCl较低的患者以及患有充血性心力衰竭的患者具有较高的edoxaban血药浓度，并且与重大出血事件的发生率增加相关。PT值>13秒可能有助于预测这些患者的出血事件。

**资金来源**
本研究得到了第一三共制药有限公司的支持，该公司参与了研究设计、数据分析、数据解释及文章撰写。

**致谢**
我们感谢Edanz公司（www.edanz.com）的Michelle Belanger博士提供的医学写作支持，该支持由第一三共制药有限公司根据良好出版实践指南（https://www.ismpp.org/gpp-2022）资助。

**作者贡献**
所有作者均对本研究做出了重要贡献：Okumura Ken参与了研究设计、数据采集与分析、数据解读以及文章起草和关键内容的修订；最终批准发表版本，并确保所有与研究准确性或完整性相关的问题得到妥善调查和解决。Akao Masaharu参与了数据采集与分析、关键内容的修订。Fukuzawa Masayuki和Igawa Yoshiyuki参与了研究设计、文章起草和修订。Hayashi Takuya参与了数据分析。Yamashita Takeshi参与了数据解读及关键内容的修订。