认知控制训练作为晚年抑郁症的辅助治疗方法：一项多中心随机对照试验

《Internet Interventions》：Cognitive control training as an add-on treatment for late-life depression: A multicenter randomized controlled trial

　　扬尼克·范德兹瓦尔门（Yannick Vander Zwalmen）| 詹娜·N·弗里斯森（Janna N. Vrijsen）| 巴特·穆勒曼（Bart Meuleman）| 玛丽-安妮·范德哈塞尔特（Marie-Anne Vanderhasselt）| 保罗·纳丁（Paul Naarding）| 罗丝·M·科拉德（Rose M. Collard）| 马琳·范贝克（Marleen van Beek）| 彼得·奥斯特尔博斯（Peter Oostelbos）| 林达·博利尔（Linda Bolier）| 多琳·范德里尔（Dorine van Driel）| 扬·斯皮克（Jan Spijker）| 埃尼·S·贝克尔（Eni S. Becker）
比利时根特大学实验临床与健康心理学系

**摘要**
晚年抑郁症（Late-Life Depression, LLD）是一种普遍且令人衰弱的疾病，与较差的长期预后和高慢性化率相关。认知控制能力受损在LLD患者中很常见，并导致症状持续存在，但标准治疗方法对此关注不足。我们研究了在常规治疗（Treatment As Usual, TAU）基础上加入简短的认知控制训练（Cognitive Control Training, CCT）程序是否能够改善LLD老年人的治疗效果。

**方法**
在这项多中心、单盲随机对照试验中，90名被诊断为LLD的老年人被随机分配到CCT组（N = 49）或主动控制训练组（Active Control Training, ACT；N = 41），两组均接受为期四周的CCT训练，同时进行TAU治疗。评估在基线时、训练后（大约一个月后）以及三个月、六个月和十二个月的随访时进行。主要结果是自我报告的抑郁症状，次要结果包括反刍思维、情绪调节策略的使用和认知功能。

**结果**
混合效应模型显示，在十二个月的随访期间，CCT组和ACT组在抑郁症状减轻方面没有显著差异。两组在症状严重程度上都有所改善，但在任何次要结果上均未发现显著差异。

**讨论**
与我们的假设相反，CCT并未在抑郁或认知结果上为老年人带来更多临床改善。可能的解释包括干预剂量/强度不足、与年龄相关的神经可塑性和处理速度下降可能限制了可训练性，以及LLD患者通常具有较高的基线严重程度和多种疾病共存。

**结论**
在这项多中心试验中，将CCT加入TAU并未为晚年抑郁症带来临床益处。未来的研究应探讨不同的剂量策略，并确定最有可能受益的患者亚群。

**1. 引言**
晚年抑郁症（LLD），定义为60岁及以上老年人的重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD），是一个重要的且日益严重的公共卫生问题（Djernes, 2006）。该疾病的长期预后较差，慢性化、复发率和死亡率较高（Jeuring et al., 2018; Kessler et al., 2009; Mitchell and Subramaniam, 2005）。标准治疗方法（包括药物治疗和心理治疗）在老年人中的效果往往较差，研究表明两年内的康复率仅为18%，而年轻人为约80%（Calati et al., 2012; Comijs et al., 2015; Spijker et al., 2002; Schaakxs et al., 2018）。其他已建立的干预措施，如电休克疗法（ECT）或重复经颅磁刺激（rTMS），也为难治性LLD提供了有效的治疗选择（Van Rooij et al., 2020; Zhang et al., 2022），但这些干预措施可能资源密集，需要临床就诊，有时还会带来较高的副作用负担。这种治疗差距凸显了迫切需要针对LLD持续机制的有效干预措施。

LLD患者中常见的认知缺陷特别是在认知控制领域（即执行功能，如工作记忆、注意力和抑制能力；Morimoto et al., 2015; Riddle et al., 2017）。这些缺陷与大脑认知控制网络的改变有关，被认为会削弱个体调节负面情绪的能力，从而导致功能失调的重复性负面思维（如反刍思维，Alexopoulos et al., 2012）。重要的是，LLD患者的认知控制受损与对抗抑郁药物的反应较差有关，表明认知功能是提高标准治疗效果的关键目标（Alexopoulos et al., 2015; Morimoto et al., 2015; Pimontel et al., 2015）。因此，需要机制增强策略。通过加入专门针对认知缺陷的干预措施，我们旨在解决标准护理常常未能处理的这种残留认知脆弱性，从而可能提高整体临床效果。

认知控制训练（CCT）是一种通过重复练习来加强认知控制的计算机化任务（Vander Zwalmen et al., 2022）。最近的荟萃分析表明，CCT能对抑郁症患者的抑郁症状和认知表现产生轻微到中等的改善（Motter et al., 2016; Legemaat et al., 2021）。CCT的一种常用操作化方法是自适应节奏听觉序列加法任务（aPASAT；Siegle et al., 2007, Siegle et al., 2014）。在该任务中，参与者会听到数字（从1到9），并被要求持续计算最后两个数字的和。这要求参与者在工作记忆中保持这些数字，执行加法运算，并丢弃不再相关的数字（例如之前听到的数字和之前的计算结果）。通过每连续正确回答后增加100毫秒的刺激呈现速度，以及每连续错误回答后减少100毫秒的速度，这种自适应训练会根据参与者的表现不断调整难度，从而调动认知控制能力。关于aPASAT在抑郁症中的文献综述，请参考最近的系统评价和荟萃分析（Vander Zwalmen et al., 2024）。

尽管CCT在成人人群中显示出潜力，但由于与年龄相关的神经变化，将其应用于老年人存在独特挑战。因此，关于其在老年人中的疗效证据尚不明确，且似乎高度依赖于患者的临床状况。例如，Vanderhasselt等人（2020）在健康老年人中进行了一项概念验证试验，发现虽然参与者在任务本身上有所改善（即任务特异性转移），但这并未转化为情绪调节或情感方面的改善。这表明，在没有认知或情绪缺陷的情况下，CCT可能缺乏可修复的目标。相反，Brunoni等人（2014）在一组MDD老年人中发现，CCT（结合经颅直流电刺激）与症状显著减轻相关。他们发现，在训练期间表现更好的老年患者获得了最大的临床益处。这些发现表明，虽然健康衰老的大脑可能表现出有限的转移效果，但抑郁的老年人可能特别受益于CCT，前提是他们能够成功参与训练。

先前的研究表明，个体差异可能影响对CCT的反应（von Bastian et al., 2022）。两种竞争理论框架解释了这种变异性：补偿模型认为基线认知能力较低的个体有更大的改进空间，因此受益最多（Karbach et al., 2017）；而放大模型则认为需要一定的认知效率阈值才能成功参与并从训练中受益，这意味着基线功能较高（即认知储备）的个体将获得最大收益（Borella et al., 2017; Traut et al., 2021）。值得注意的是，工作记忆训练的证据表明，基线认知控制能力较高的个体往往受益更多，而控制能力非常低的个体则难以改善（Basak and O'Connell, 2016）。鉴于认知控制能力随年龄下降（Forte et al., 2024），这表明一些老年人可能在进入训练时低于完全参与CCT所需的阈值。

为了评估CCT的疗效，必须包含一个主动控制组（ACT）（Koster et al., 2017）。先前的荟萃分析表明，抑郁症治疗中的安慰剂反应率在35%到40%之间（Furukawa et al., 2016; Enck and Zipfel, 2019）。如果没有主动控制组，就无法确定观察到的改善是由于认知控制的特定修复还是由于非特定因素（如治疗期望、研究者互动和行为激活，Cuijpers and Cristea, 2015; Nguyen et al., 2019）。因此，仅将CCT与常规治疗（TAU）进行对比无法分离出训练任务本身的机制效应。为了确定CCT是否提供了超出行为激活和期望的非特异性效应的独特认知益处，需要一个严格匹配的主动控制组。

尽管最近在成人中进行了相关试验，但尚未针对LLD人群进行长期CCT试验，尽管这一群体存在明显的认知控制缺陷和较差的治疗效果，他们特别需要经过验证的、针对机制的干预措施。因此，本研究的主要目的是通过多中心随机对照试验评估在LLD成人中加入CCT是否比主动控制组更有效地减轻抑郁症状。我们假设接受CCT的参与者在训练后一个月、三个月、六个月和十二个月的抑郁症状减轻程度会显著更大。由于抑郁症的特点是难以从负面思维内容中解脱（Koster et al., 2011），认知控制缺陷可能与反刍思维增加、情绪调节能力下降和功能结果较差密切相关。我们的次要目标是检查干预措施对反刍思维、认知和情绪功能的影响，并评估基线特征（如年龄或抑郁严重程度）是否调节了治疗效果。

**2. 方法**
本研究的方法遵循预先注册的方案（见Meuleman et al., 2021）。这是一项多中心、单盲、随机对照试验，参与者来自荷兰的四个心理健康中心（Pro Persona（N = 33）、GGNet（N = 36）、Senior Beter（N = 9）和Radboud大学医学中心（N = 12），时间跨度为2019年5月7日至2022年12月19日。所有程序均获得了阿纳姆-奈梅亨地区医学伦理委员会（NL67671.091.180）的批准，所有参与者在参与前均提供了书面知情同意书。

**2.1 参与者**
参与者为60岁及以上的成年人，正在荷兰的专业心理健康中心接受针对DSM-IV诊断的MDD的TAU治疗。TAU治疗遵循荷兰多学科指南。如表1所示，大约一半的参与者正在服用抗抑郁药物，约70%参与了心理治疗。最常用的心理治疗方法是认知行为疗法（CBT），其次是图式疗法（Schema Therapy）和人际心理疗法（IPT）。相当一部分参与者在强化临床框架下接受治疗，包括多学科日间治疗计划、强化小组治疗或住院临床护理。药物治疗主要包括抗抑郁药（包括SSRIs、SNRIs和TCAs），偶尔辅以锂盐。这些疗法还经常结合支持性精神护理（例如与专业精神科护士的咨询）。符合条件的患者在诊断和持续治疗阶段由治疗医生联系。在初步同意后，感兴趣的患者被转介给研究人员，以获取全面信息并提供正式的书面知情同意书。

**表1. 组别特征**
| 组别 | CCT（N = 49） | ACT（N = 41） |
| --- | --- | --- |
| 年龄（标准差） | 71.5（6.6） | 71.6（6.8） |
| 性别（男：女） | 26:23 | 16:25 |
| 教育水平 | 初中 | 31 | 中等教育 | 37 |
| 高中 | 78 | 高等教育 | 22 |
| 首次抑郁发作年龄（标准差） | 24.8（11.3） | 26.2（12.9） |
| 过去抑郁发作次数（标准差） | 4.2（5.1） | 3.2（3.4） |
| 当前抗抑郁药物使用率（%） | 46.9 | 56.1 |
| 当前心理治疗率（%） | 73.5 | 65.9 |

临床诊断由受过培训的临床医生通过结构化诊断访谈确认，使用Mini International Neuropsychiatric Interview（MINI；Sheehan et al., 1998; Van Vliet and De Beurs, 2007）或Structured Clinical Interview for DSM-IV（SCID-I；First and Gibbon, 2004）。排除标准包括任何当前的精神病障碍、双相情感障碍史、物质或酒精依赖的初步诊断，或临床医生评估的急性自杀风险。参与者根据基线抑郁严重程度（IDS-SR评分：<38、39–48或>49）被随机分配到干预组或主动控制组。

**2.2 干预**
所有参与者被指导在大约四周的时间内使用提供的平板电脑完成八次在线训练。在基线评估时，研究人员面对面演示了平板电脑和分配的训练任务。参与者完成了一个简短的监督练习环节，以确保他们完全理解任务说明并能够舒适地操作设备。在整个训练期间，参与者可以每周四天通过电话或电子邮件获得技术支持。干预措施在持续时间（每次20分钟）和呈现格式上相匹配。在CCT组中，参与者完成了aPASAT任务。为了评估参与者的训练进展，我们分析了训练期间刺激间隔的中位数（ISI）。ISI作为一个适应性表现指标，较短的间隔反映了任务熟练度的提高。对于每位参与者，我们检查了中位数ISI随时间的变化，以评估训练进展。在ACT条件下，参与者完成了一个反应速度任务，该任务旨在控制非特定干预效应，如计算机使用和参与度。他们听到的数字流与CCT组相同，但只被指示点击触摸屏上与他们听到的最后一个数字相对应的数字。这项任务模拟了CCT的感觉和运动要求，但不会对工作记忆造成显著负担（Hoorelbeke等人，2021年）。根据Goldberg等人（2023年）最近提出的分类法，这构成了一个安慰剂-主动对照条件，可以控制非特定干预效应，如数字设备的使用、投入的时间和治疗预期，从而能够分离出工作记忆负担的特定增量价值。

2.3. 结果
主要结果——抑郁症状的严重程度，是使用荷兰版的抑郁症状清单-自我报告（IDS-SR；Rush等人，2000年）来测量的。IDS-SR包含30个项目，用于评估抑郁的核心症状领域。它在基线（T0）、训练后（T1；训练后1个月）以及三个随访时间点（T2、T3和T4；训练后3个月、6个月和12个月）进行测量，符合研究方案（参见Meuleman等人，2021年）。在当前样本中，IDS-SR的内部一致性良好（Cronbach's α = 0.84）。在统计分析中，IDS-SR分数使用线性混合效应模型进行建模。组别、时间及其交互作用被作为固定效应纳入，同时为参与者设置了随机截距。此外，基线IDS-SR也被作为协变量纳入，以调整初始差异。

特质性沉思使用荷兰版的沉思反应量表（RRS；Nolen-Hoeksema和Morrow，1991年）进行评估。该问卷包含22个项目，用于测量对抑郁症状及其原因和后果进行重复性和被动性思考的倾向。RRS显示出极好的内部一致性（Cronbach's α = 0.93），并在基线（T0）和训练后（T1）进行测量。

状态性沉思通过呼吸聚焦任务（BFT；Hirsch等人，2009年）进行评估。参与者被要求闭上眼睛，专注于呼吸5分钟，在此期间他们听到12个随机的听觉提示。每个提示后，他们需要表明自己是专注于呼吸还是经历了干扰。如果他们报告了干扰，他们会将其分类为积极、中性或消极。消极干扰的比例相对于提示的总数作为结果指标，较高的比例表示更强的状态性沉思。BFT在基线（T0）和训练后（T1）进行测量。

认知应对策略使用认知情绪调节问卷（CERQ；Garnefski等人，2001年）进行测量。CERQ包含九个子量表，可以合并为两个更高层次的因素：适应性策略（例如，积极重新评估、重新关注计划）和适应性不良策略（例如，沉思、灾难化）。适应性（Cronbach's α = 0.76）和适应性不良（Cronbach's α = 0.79）子量表都显示出可接受的内部一致性。CERQ按照研究方案在基线（T0）和训练后（T1）进行测量。

认知控制使用标准化的节奏听觉序列加法任务（PASAT；Gronwall，1977年）进行评估，其中单个数字依次呈现，参与者被指示将最新的数字连续加到它前面的数字上。标准化的PASAT有三个部分，分别对应3000毫秒、2000毫秒和1500毫秒的试验时间。表现准确性以正确响应的比例来量化。PASAT在基线（T0）和训练后（T1）进行测量。

执行功能和抑制控制使用随机数生成（RNG）任务（Jahanshahi等人，2000年；Peters等人，2007年）进行评估。参与者被要求生成1到10之间的随机数字序列。为了量化随机性的质量，我们计算了一阶冗余度，它反映了与均匀数字分布的偏差。值为0表示完美的均匀分布（最佳随机性），而较高的值表示更大的冗余度，因此随机性质量较低。RNG在基线（T0）和训练后（T1）进行测量。

参与者完成了两个Stroop任务，以评估抑制干扰信息的能力：颜色Stroop和情绪Stroop（Williams等人，1996年）。在颜色Stroop中，参与者被要求命名颜色单词的墨水颜色，这些单词要么一致（例如，单词“red”用红色打印），要么不一致（例如，单词“red”用蓝色打印），要么是中性的（例如，非颜色字符串或“X”）。在情绪Stroop中，参与者命名具有积极、消极或中性情绪价值的单词的颜色。根据方案，需要分析反应时间（RTs）和准确性。然而，由于数据收集过程中的实际问题（不同地点使用了两种不同的Stroop版本，技术问题导致数据收集不完整），RTs没有一致记录，因此只能分析准确性干扰分数。错误率（不正确比例）为每种条件计算，干扰分数计算为不一致试验与一致试验之间的差异（颜色Stroop），以及消极或积极与中性试验之间的差异（情绪Stroop）。

2.4. 样本量计算
我们最初的目标是在80%的功效下检测到主要结果（IDS-SR）的中等效应大小（Cohen's d = 0.45），α值为0.05（双尾）。计算考虑了具有一个基线和四个随访评估的纵向设计，假设时间点之间的相关性为r = 0.50。此外，我们还想校正参与者在临床中心内的嵌套（聚类）。这导致每个条件需要52名参与者（总共N = 104名）。更多细节，请参阅我们的研究方案（参见Meuleman等人，2021年）。在与资助方协商后，我们根据累积的基线数据中的观察特征进行了重新校准的功效分析，当时总样本量为N = 50名，用经验估计值替换了几个假设参数。使用平均聚类大小1.9、变异系数1.05和ICC 0.10，得到的设计效应为1.32，从而得出每个组大约需要45名参与者的调整后目标样本量（N ≈ 90）。

2.5. 统计分析
统计分析使用R（v4.4.2）进行，研究遵循意向治疗（ITT）原则。主要结果（IDS-SR）使用线性混合效应模型进行分析，以考虑纵向数据结构。固定效应包括组别、时间以及组别×时间的交互作用，同时为参与者设置了随机截距以考虑重复测量。基线IDS-SR分数作为协变量纳入，以调整初始严重程度。为了考虑多中心设计，我们最初拟合了一个包括研究中心随机截距的三层模型。然而，似然比测试表明，包含中心层并没有显著改善模型拟合（χ2(1) = 0.14，p = 0.710）。因此，我们报告了不按中心聚类的更简洁的两层模型结果。由于使用了混合效应模型，没有进行数据插补。对于在单个随访点评估的次要结果（RRS、BFT、CERQ、PASAT、RNG和Stroop），对可用案例进行了协方差分析（ANCOVA）。这些模型比较了训练后的分数（T1）与相应的基线分数（T0），作为协变量，允许在考虑基线严重程度的同时测试调整后的组间差异。根据我们的方案，使用线性混合效应模型进行了调节分析，以评估年龄或基线抑郁严重程度是否影响结果。

此外，还进行了探索性的事后分析，以检查训练进展是否预测了临床结果。我们计算了个体学习轨迹（会话中中位数ISI的斜率）。使用k均值聚类，我们根据这些轨迹对参与者进行分类，以确定aPASAT训练的改进率是否与抑郁症状的减少相关。然后使用线性混合效应模型比较了这两个子组之间的IDS-SR分数轨迹，包括基线严重程度作为协变量。

根据研究方案，计划进行健康经济评估，遵循CHEERS（Husereau等人，2013年）指南。将从医疗保健和社会角度进行成本效益分析（CEA）和成本效用分析（CUA），评估医疗保健利用、自付成本和生产力损失。将为IDS-SR反应和缓解估计增量成本效益比率（ICERs）。此外，还计划进行预算影响分析（BIA），以评估将干预扩大到不同覆盖水平的财务后果。

3. 结果
3.1. 组别特征
共有98人接受了资格评估，其中90人符合纳入标准，并被随机分配到CCT组（N = 49）或ACT组（N = 41）。参与者在试验每个阶段的流动情况在CONSORT图中展示（见图1）。两组之间的基线人口统计和临床特征分布均衡（见表1），基线时未观察到临床相关的不平衡。完整样本的平均（SD）年龄为71.6岁，53.3%的参与者为女性。CCT组平均完成了7.2次训练课程（SD = 1.8），表明训练方案是可行的。在ACT条件下，参与者平均完成了7.2次课程（SD = 2.0）。表2提供了IDS-SR分数的概览，表3总结了各组随时间的次要自我报告问卷结果和任务表现数据。

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图1. CONSORT流程图。
表2. 各组随时间的IDS-SR分数平均值。
IDS-SR分数
CCT
T0 – 平均值（SD）33.27（11.95）
35.59（12.95）
T1 – 平均值（SD）29.33（13.46）
29.57（14.90）
T2 – 平均值（SD）30.73（14.33）
28.97（13.54）
T3 – 平均值（SD）29.32（14.75）
28.19（14.38）
T4 – 平均值（SD）28.25（13.99）
28.24（16.04）
注：IDS-SR：抑郁症状清单；T0：基线；T1：训练后（约1个月）；T2：训练后3个月；T3：训练后6个月；T4：训练后12个月。
表3. 各组随时间的次要结果平均值。
变量
CCT
T0
CCT
T1
ACT
T0
ACT
T1
检验统计量
p值
调整后的R2
RRS（SD）58.02（13.85）
57.63（16.73）
60.11（14.94）
55.39（13.58）
F(1, 57) = 0.24
0.62
0.31
BFT（SD）0.29（0.36）
0.28（0.32）
0.51（0.35）
0.32（0.37）
F(1, 69) = 0.00
0.99
50.04
CERQ – 适应性（SD）48.68（9.61）
52.46（11.46）
46.18（12.10）
49.73（10.52）
t(60) = ?0.58
0.56
80.55
CERQ – 适应性不良（SD）38.39（10.21）
38.63（12.06）
37.38（7.98）
39.23（10.04）
t(60) = 0.91
0.36
70.63
PASAT（SD）14.06（8.81）
42.99（19.93）
11.36（10.87）
15.76（11.96）
F(1, 62) = 40.18
< 0.00
10.44
RNG（SD）2.10（1.58）
2.05（1.41）
2.49（2.08）
2.05（1.71）
F(1, 67) = 0.04
0.84
10.10
颜色Stroop – 干扰ACC
?5.21（13.94）
?2.74（5.02）
?0.05（0.07）
?0.03（0.06）
F(1, 62) = 0.02
0.89
50.01
情绪Stroop – 干扰ACC消极
?0.09（1.13）
0.29（0.88）
0.00（0.02）
0.00（0.01）
F(1, 61) = 0.83
0.36
60.02
情绪Stroop – 干扰ACC积极
0.27（1.29）
?0.06（1.66）
0.00（0.02）
0.00（0.01）
F(1, 59) = 0.07
0.79
00.02
MOCA
26.02（2.50）
/25.03（2.98）
////
注：ACC：准确率百分比；ACT：主动控制训练；BFT：呼吸聚焦任务；CCT：认知控制训练；CERQ：认知情绪调节问卷；IDS-SR：抑郁症状清单；MOCA：蒙特利尔认知评估；PASAT：节奏听觉序列加法任务；RNG：随机数生成任务；RRS：沉思反应量表；RT：反应时间（毫秒）；STROOP：Stroop任务；T0：基线；T1：训练后（约1个月）。

3.2. 主要结果
在各个时间点，两组中的IDS-SR分数都有所下降。基线调整后的混合效应模型显示时间的主效应显著（χ2(4) = 19.44，p < 0.001）。相对于基线，训练后的分数显著较低（b = ?5.39，SE = 1.76，t(278.31) = ?3.06，p = 0.002），3个月随访时（b = ?6.04，SE = 1.74，t(277.98) = ?3.46，p < 0.001），6个月随访时（b = ?6.97，SE = 1.85，t(281.08) = ?3.77，p < 0.001），以及12个月随访时（b = ?4.51，SE = 1.99，t(282.54) = ?2.26，p = 0.025）。模型还显示了基线分数的显著效应（b = 0.85，SE = 0.05，t(88.46) = 16.40，p < 0.001），表明初始严重程度较高预示着随访时的分数较高。组别的主效应不显著（b = ?0.35，SE = 1.82，t(262.86) = ?0.19，p = 0.850），且组别×时间的交互作用在任何时间点都不显著（χ2(4) = 4.54，p = 0.338；所有单个时间点的p值 > 0.09）。因此，两组随时间的IDS-SR下降幅度相当。

在12个月随访时，流失情况明显，CCT组有28名参与者剩余，ACT组有21名参与者剩余。流失分析显示，在12个月时间点之前退出的参与者基线抑郁严重程度显著更高（IDS-SR M = 37.39），而完成最终随访的参与者基线抑郁严重程度较低（IDS-SR M = 31.76），t(87.47) = ?2.24，p = 0.027。这表明基线抑郁更严重与更高的退出可能性相关。重要的是，用于主要分析的线性混合效应模型通过使用最大似然估计并明确包括基线IDS-SR分数作为协变量，本质上考虑了这种流失。

为了测试12个月期间症状下降的总体线性趋势，我们还将时间作为连续变量进行了建模。这个连续模型证实了分类方法的结果：有证据表明IDS-SR分数在评估过程中显著线性下降（b = ?1.34，SE = 0.44，t(291.32) = ?3.03，p = 0.003），这与组别无关。在两种分析方法中，基线严重程度始终预测了更高的随访分数，而组别与时间的交互作用保持不显著（p = 0.334）。模型拟合指标表明，基线调整后的模型解释了相当大的方差（条件R2 = 0.74）。进行了探索性调节分析，以确定治疗效果是否受到基线严重程度或年龄的影响。没有发现显著的三方交互作用（两个p值均>0.05），这表明初始症状严重程度或年龄都没有调节对CCT的临床反应。有关IDS-SR分数随时间变化的可视化，请参见图2。下载：下载高分辨率图像（97KB）下载：下载全尺寸图像图2. 两组随时间变化的IDS-SR分数均值。注意：误差条代表标准差。Post：基线后一个月，FU1：随访1，基线后三个月，FU2：随访2，基线后六个月，FU3：随访3，基线后十二个月。ACT：主动控制训练，CCT：认知控制训练，IDS-SR：抑郁症状清单-自我报告。

3.3. 次要结果
一项ANOVA分析从条件出发，控制基线分数后，显示基线RRS分数强烈预测了随访分数（b = 0.58，SE = 0.11，t(57) = 5.28，p < 0.001）。条件的主效应不显著（F(1, 57) = 0.24，p = 0.62），表明在控制基线沉思后，CCT和ACT条件下的参与者在干预后的RRS分数上没有差异。该模型解释了随访RRS分数方差的31%（调整后的R2）。

对于BFT，基线分数显著预测了训练后的负面侵入比例（b = 0.24，SE = 0.11，t(69) = 2.16，p = 0.034）。条件的主效应不显著（F(1, 69) = 0.001，p = 0.995），表明两种条件在训练后没有差异（b = 0.00，SE = 0.08，t(69) = 0.01）。整个模型解释的方差很小（调整后的R2 = 0.04）。

在运行CERQ的ANOVA模型时，基线的适应性和不适应性策略使用都预测了训练后的分数，基线分数较高预测了训练后的分数较高（适应性：b = 0.75，SE = 0.09，t(60) = 8.71，p < 0.001；不适应性：b = 0.65，SE = 0.06，t(60) = 10.36，p < 0.001）。条件的主效应对于适应性和不适应性子量表也不显著（适应性：b = ?1.11，SE = 1.93，t(60) = ?0.58，p = 0.568，RAdj2 = 0.55；不适应性：b = 1.28，SE = 1.40，t(60) = 0.91，p = 0.367，RAdj2 = 0.63）。

基线PASAT分数显著预测了训练后的准确性，基线准确性较高与训练后的准确性较高相关（b = 0.54，SE = 0.20，t(62) = 2.70，p = 0.009）。ANOVA显示条件的主效应显著（F(1, 62) = 40.18，p < 0.001）。正如预期的那样，当控制基线表现时，CCT条件下的参与者在训练后的准确性显著高于ACT条件（b = 0.26，SE = 0.04，t(62) = 6.34，p < 0.001）。整个模型解释了训练后PASAT分数方差的44%。

基线RNG的冗余度较高与训练后的冗余度较高相关（b = 0.29，SE = 0.09，t(67) = 3.17，p = 0.002）。组别的主效应不显著（F(1, 67) = 0.04，p = 0.841），表明干预组和对照组在训练后的冗余度上没有差异。整个模型仅解释了训练后冗余度方差的10%（调整后的R2 = 0.10）。

由于大量数据缺失（高达91%），无法估计使用RT的Stroop模型。分析了准确性干扰分数，但没有发现显著的条件效应。在颜色Stroop测试中，调整基线后，训练后测试的准确性干扰没有条件效应（F(1, 62) = 0.02，p = 0.895，RAdj2 = 0.01）。同样，在情绪Stroop测试中，未发现负面干扰（F(1, 61) = 0.83，p = 0.366，RAdj2 = 0.02）或正面干扰（F(1, 59) = 0.07，p = 0.790，RAdj2 = 0.02）的条件效应。在所有可分析的Stroop结果中，结果没有提供差异性训练效应的证据。

3.4. 训练进展
与之前的aPASAT研究一致，参与者在中位ISI上显示出最初的逐渐减少，表明随着时间的推移任务表现有所改善（Vander Zwalmen等人，2025年）。图3可视化了CCT条件下每次会话的中位ISI均值随时间的变化。对斜率值的探索性k均值聚类分析将参与者分为两组：快速改进者（特征是陡峭的负斜率，表明学习速度快）和缓慢/非改进者（特征是平缓的斜率，表明训练改进有限）。一个线性混合模型根据时间和改进者组别对IDS-SR分数进行建模，包括基线抑郁分数作为协变量，发现改进者和非改进者之间没有总体差异（p = 0.063），也没有时间与改进者组的交互作用（p = 0.102），这表明更强的训练收益与更大的临床改善无关。

下载：下载高分辨率图像（114KB）下载：下载全尺寸图像图3. 每次CCT会话的aPASAT中位刺激间隔均值。注意：误差条代表标准差。ACT对照组未包含在此图中，因为这些参与者没有接受aPASAT训练。

3.5. 健康经济评估
尽管试验方案规定了全面的健康经济评估，但并未进行。由于试验没有证明CCT在主要或次要结果上比假训练有临床优势，因此没有增量效果可以与成本相关联。因此，成本效益、成本效用和预算影响分析被认为没有信息价值，因此没有进行。

4. 讨论
这项多中心单盲随机对照试验旨在评估适应性CCT程序作为LLD附加治疗的疗效。与我们的主要假设相反，我们没有发现将四周的CCT添加到TAU中在12个月随访期间比主动对照条件更能减少抑郁症状的证据。这一零结果在所有次要临床、认知和功能结果中都是一致的。这些发现表明，目前的CCT方案，包括作为标准护理附加的简短、家庭式的单任务训练，可能对老年人来说不够充分。然而，缺乏效果并不排除认知干预对LLD的潜在作用。相反，它表明未来的研究可能需要考虑调整方案的关键要素，如训练强度、任务组成、交付格式或患者选择标准。我们在以下部分讨论了这些考虑因素。我们的结果与早期关于aPASAT的研究结果相反，那些研究在MDD中发现了临床益处（Siegle等人，2014年），但与针对老年人的CCT文献更为一致。例如，Lampit等人（2014年）对健康老年人的计算机化认知训练的元分析发现，工作记忆和处理速度有小的但显著的效果大小，但对执行功能或注意力没有显著效果。

4.1. 样本特征
解释这些发现的一个关键因素是样本中LLD的临床严重程度。参与者来自专门的心理健康中心，这意味着他们患有中度至重度、复杂或治疗抵抗性的抑郁症，这也得到了高基线抑郁分数的支持。几乎一半的参与者正在服用抗抑郁药物，大多数还接受了心理治疗。在这样的样本中，TAU的效果可能限制了短暂计算机附加干预的可检测附加值。虽然我们的样本量不足以进行充分的实证测试以检测亚组差异，但我们假设干预效果可能基于基线临床严重程度而有所不同。对于未来更大规模的研究来说，CCT是否在较轻的初级护理人群中产生更强的临床益处仍然是一个未解决的问题，或者相反，是否高度特定的治疗抵抗性患者群体可能从延长剂量中受益。此外，证明附加干预在重度抑郁症中的疗效仍然是一个挑战：CCT的增量益处可能相对于药物和心理治疗的效果来说很小。因此，出现了“信号与噪声”的问题，即CCT的具体效果被更广泛的治疗方案和疾病的慢性所掩盖。此外，抑郁分数随时间的有限改善支持了我们的样本主要代表了一个治疗抵抗性群体的观点。

4.2. 干预相关因素
此外，干预特征，特别是剂量和任务特异性，可能对于这个群体来说不够充分。八次单领域工作记忆任务的训练可能不足以诱导（持久的）神经可塑性变化。为了使认知训练有效，它可能需要同时针对多个认知领域以促进更好的泛化（Kueider等人，2012年；Nguyen等人，2019年）。然而，使用多领域范式带来了方法论上的权衡，使得难以区分哪些特定任务成分驱动了临床效果。此外，训练表现不应必然被解释为认知控制收益的指标。在老年人中，aPASAT的表现停滞可能反映了与年龄相关的处理速度和运动反应时间的限制，而不是工作记忆容量的最大化（Tombaugh，2006年）。因此，八次会话可能足以达到心理运动极限，但不足以巩固转移到其他认知和/或情绪结果所需的治疗收益。此外，20分钟的会话可能不是最佳的训练持续时间，更频繁（但可能更短）的会话可能会产生不同的结果。值得注意的是，我们的结果与之前的LLD研究结果相反，那些研究预测训练改善会带来临床反应（Brunoni等人，2014年）。在当前研究中，即使是“快速改进者”也没有显示出更大的症状减少。任务改善与临床收益之间的分离表明，观察到的表现改善可能反映了特定任务的策略学习，而不是真正恢复了情绪调节所需的认知控制网络（Dunning和Holmes，2014年；Laine等人，2018年）。这突显了在认知训练干预中弥合近迁移（即任务改善）和远迁移（即临床症状的泛化）之间的挑战（von Bastian等人，2022年）。

干预的设置也值得考虑。这项研究的一个显著优点是家庭式的训练，这增强了生态有效性和迁移效应的潜力。然而，干预的数字化性质带来了挑战。在健康老年人中的调节分析之前已经显示，家庭式训练的效果不如小组式训练（Lampit等人，2014年）。实际上，无指导的在线干预往往导致效果减弱或消失，可能是由于治疗依从性降低（Akdemir等人，2024年）。虽然提供了技术支持，但缺乏面对面的治疗指导可能降低了参与度。

另一个解释观察到的零效应的原因可能是对预期治疗效果的过高估计。最初的效力计算基于早期报告CCT对抑郁症状有中等到较大效果的随机试验。然而，最近一项基于aPASAT的CCT试验的元分析报告了抑郁症状的汇总效应大小显著较小（Vander Zwalmen等人，2024年），表明治疗效果可能比之前预期的要小。如果CCT在LLD中的实际效果确实很小，那么尽管设计谨慎并且重新校准了效力估计，当前的试验可能仍然不足以可靠地检测到这些效果。

虽然当前研究没有直接评估，但生物老化过程也可能为干预效果的有限影响提供假设性解释。由于认知控制往往在年轻成年期达到峰值并随年龄下降，老年人表现出较慢的处理速度和更大的认知任务干扰，抑制能力在晚年尤其恶化（Forte等人，2024年）。缺乏对临床症状的迁移可能可以通过可塑性放大或储备模型来解释（Borella等人，2017年；Karbach等人，2017年；Traut等人，2021年）。与年轻人不同，老年人可能没有足够的认知储备来利用训练收益。因此，在这个LLD样本中，所需的神经基础可能不足以诱导必要的神经可塑性变化。

最后，LLD的异质性是一个重要的考虑因素。LLD越来越多地被认为是一种具有多种潜在病因的综合征，包括血管性、炎症性和神经退行性途径（Alexopoulos等人，2019年；Morimoto等人，2015年）。可以想象，CCT可能只对特定的神经认知亚型有效，例如那些抑郁主要由“自上而下”的执行功能障碍驱动的患者（Alexopoulos等人，2012年）。在异质性样本中，特别是当患者已经在接受多模式标准治疗时，这种亚组效应可能无法检测到。未来的研究应该根据认知生物类型对患者进行分层，以识别那些可能对CCT更有可能产生反应的患者。

4.3. 强点和局限性
这项试验的主要优点是其稳健的设计、多中心招募增强了普遍性、长期的12个月随访以及包含了一个匹配良好的主动对照组。然而，虽然我们排除了严重的认知障碍，但专门护理环境中常见的躯体和精神共病的高可能性可能降低了认知变化的能力。此外，如前所述，干预措施的数字化特性可能会影响参与者的依从性和参与度，与面对面交流相比存在差异。为了减轻参与者的负担，次要的认知和情感机制仅在培训后立即进行了评估，这限制了我们分析长期趋势或近期及远期转移效应的能力。此外，通过单一任务范式（aPASAT）来实施认知行为疗法（CCT）在方法上存在一定的权衡：虽然这种方法能够隔离各个机制，但可能缺乏引发广泛临床变化所需的广度。当前研究的另一个局限性是仅依赖自我报告作为主要的临床结果指标。虽然自我报告对于捕捉抑郁的主观负担至关重要，但在评估老年人群时，纳入临床评估结果可以提供更全面的评估。最后，该试验的样本量可能不足以可靠地检测到与aPASAT训练相关的较小效应大小。

4.4 结论与未来方向
总之，这项随机对照试验（RCT）没有发现证据支持认知行为疗法（CCT）作为老年人抑郁症附加治疗的有效性。鉴于CCT作为附加干预措施的效应大小可能低于预期，该研究可能缺乏足够的统计功效。未来针对轻度至中度抑郁症（LLD）的认知干预研究可以探索使用多种任务范式进行多领域训练，研究不同的干预剂量和强度，并重点识别可能对该类型干预反应最积极的患者亚群。

作者贡献声明：
概念化：Eni S. Becker, Janna N. Vrijsen, Marie-Anne Vanderhasselt, Jan Spijker, Bart Meuleman
方法学：Eni S. Becker, Janna N. Vrijsen, Yannick Vander Zwalmen, Marie-Anne Vanderhasselt
调查：Bart Meuleman, Dorine van Driel, Peter Oostelbos
正式分析：Yannick Vander Zwalmen
初稿撰写：Yannick Vander Zwalmen
审稿与编辑：Yannick Vander Zwalmen, Eni S. Becker, Janna N. Vrijsen, Marie-Anne Vanderhasselt, Jan Spijker, Bart Meuleman, Dorine van Driel, Peter Oostelbos, Paul Naarding, Marleen van Beek, Rose M. Collard, Linda Bolier
监督：Eni S. Becker, Jan Spijker, Marie-Anne Vanderhasselt, Janna N. Vrijsen
项目管理：Eni S. Becker, Jan Spijker
资金获取：Eni S. Becker, Marie-Anne Vanderhasselt

资金支持
该项目（项目编号852001905，主要申请人Eni S. Becker）由荷兰健康研究与发展组织（ZonMW）资助。资助方在申请过程中审查了研究方案，但不参与研究设计、数据收集、分析或发表工作。Yannick Vander Zwalmen得到了根特大学特别研究基金（BOF）的联合项目（GOA）的支持（参考编号：BOF23-GOA-006）。