《Best Practice & Research Clinical Gastroenterology》：Systemic treatment of advanced biliary tract cancers: moving from 'all-comers' to precision medicine
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阿梅莉·马莱特（Amélie Mallet）|克洛伊·索扎伊（Chloé Sauzay）|埃吉迪乌斯·莫尔库纳斯（Egidijus Morkunas）|扬·图谢费乌（Yann Touchefeu）法国圣埃尔布莱恩（Saint-Herblain）西部癌症研究所（Institut d
阿梅莉·马莱特（Amélie Mallet）|克洛伊·索扎伊（Chloé Sauzay）|埃吉迪乌斯·莫尔库纳斯（Egidijus Morkunas）|扬·图谢费乌（Yann Touchefeu）
法国圣埃尔布莱恩（Saint-Herblain）西部癌症研究所（Institut de Cancérologie de l’Ouest）医学肿瘤科
摘要
胆道癌（BTC）是一组具有侵袭性的恶性肿瘤，其全球发病率持续上升，预后仍然较差。在过去十年中，系统性治疗的重大进展改变了晚期疾病的治疗格局。吉西他滨-顺铂（Gemcitabine–cisplatin）仍是首选治疗方案，但免疫检查点抑制剂（尤其是度伐卢单抗和帕博利珠单抗）的引入为BTC各亚型患者带来了长期生存获益。在后续治疗中，细胞毒性化疗的疗效有限，尽管FOLFOX和脂质体伊立替康联合疗法在部分患者中可带来一定改善。除了这些渐进式进展外，分子靶向治疗也取得了重大突破。可针对的基因组改变（包括FGFR2融合、IDH1突变、HER2扩增、BRAF V600E突变、NTRK融合以及罕见的KRAS G12C突变）使得使用高效且不依赖于肿瘤类型的药物成为可能。因此，下一代测序技术（理想情况下同时包含DNA和RNA分析）在现代BTC管理中至关重要。局部区域治疗（如选择性内放射治疗SIRT和肝动脉灌注HAI）可进一步控制肿瘤，有时甚至能实现二期切除，尤其是在肝内胆管癌局限于肝脏的情况下。继续推进基于生物标志物的治疗，并加深对耐药机制的理解以及多模式治疗的整合，对于提高这种疾病的生存率至关重要。
引言
胆道癌（BTC）起源于胆管上皮细胞，占所有消化系统癌症的3%。其发病率在全球范围内呈上升趋势，目前约占所有原发性肝癌的15%。根据其在胆道系统中的解剖位置，胆道癌可分为肝内胆管癌、肝周胆管癌和胆囊腺癌[1][2]。
对于可切除的胆道癌，手术切除仍是标准治疗方法。最近的研究表明，免疫疗法与化疗联合使用对所有患者群体均有益处。此外，针对特定基因组改变的疗法发展为个性化医疗奠定了基础。将局部区域治疗与这些药物治疗相结合，可能优化肿瘤控制并提高二期切除的可能性[3]。本文旨在阐明系统性治疗在晚期胆道癌管理中的作用及其在多线、多模式治疗策略中的整合方式。
章节摘录
一线系统性治疗
化疗仍是晚期BTC的一线系统性治疗基石。关键的III期ABC-02试验确立了吉西他滨与顺铂联合疗法（GemCis）作为标准治疗方案。与单用吉西他滨相比，GemCis显著提高了生存率，中位总生存期（OS）从8.1个月延长至11.7个月，风险比（HR）为0.64（95%置信区间[CI] 0.52–0.80；p < 0.001）[4]。这些结果表明...
系统性化疗与局部区域治疗的联合
对于肝局限性疾病的不可切除BTC，可采用局部或区域治疗[23][24]。已评估了多种局部区域治疗方法，包括热消融、外照射放疗、选择性内放射治疗（SIRT）、动脉内化疗和化疗栓塞。然而，相关的前瞻性随机研究较少[25]。尽管证据水平有限，但这些方法近期已显示出一定效果...
分子改变
可靶向的基因组改变的发现大大扩展了BTC患者的治疗选择。研究表明，胆道系统中存在显著的分子异质性，高达40%的患者携带可治疗的基因组改变[24][34]。肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA）的基因组特征不同，前者主要表现为FGFR改变和IDH突变，后者则常见ERBB2/HER2突变...
FGFR靶向药物
帕米替尼（Pemigatinib）是一种选择性FGFR1–3抑制剂，是首个获批用于治疗FGFR2融合/重排型胆管癌的靶向药物。在II期FIGHT-202试验（Vogel等人，ESMO Open，2024年）中，帕米替尼显示出显著疗效，客观反应率（ORR）为37%（95%置信区间[CI] 27.9–46.9），反应持续时间（DOR）中位数为9.1个月。中位无进展生存期（PFS）为7个月（95% CI：6.1–10.5个月），中位总生存期（OS）为17.5个月（95% CI：14.4–22.9个月）...
BTC的系统性治疗正进入快速多样化阶段，这一趋势受到免疫疗法整合、分子靶向药物的出现以及对多模式治疗重新关注的推动。未来的进展将取决于从治疗初期就将这些多种治疗方法整合到基于生物标志物的个性化治疗路径中。例如，SAFIR-ABC10是一项国际性的随机III期研究，旨在比较不同治疗方案的疗效...
作者贡献声明阿梅莉·马莱特（Amélie Mallet）：负责撰写、审稿和编辑；撰写初稿及概念构思。扬·图谢费乌（Yann Touchefeu）：负责撰写、审稿和编辑；撰写初稿及概念构思。克洛伊·索扎伊（Chloé Sauzay）：负责撰写、审稿和编辑；撰写初稿及概念构思。埃吉迪乌斯·莫尔库纳斯（Egidius Morkunas）：负责撰写、审稿和编辑；撰写初稿
利益冲突声明扬·图谢费乌曾接受阿斯利康（Astra Zeneca）的资助。其他作者无利益冲突
实践要点
吉西他滨与顺铂（GemCis）联合度伐卢单抗或帕博利珠单抗是一线晚期BTC的标准治疗方案。
约30-40%的BTC患者存在可靶向的基因组改变，建议在诊断时进行全面的分子检测。
几种疗法已获得FDA和EMA的批准，可用于一线治疗之后的治疗：例如，针对IDH1突变的伊沃西尼布（ivosidenib）；帕米替尼...
研究议程
研究旨在识别对免疫疗法有反应的pMMR肿瘤的预测性生物标志物。
当前和未来的临床试验正在探索局部肿瘤患者的辅助或新辅助治疗中的靶向疗法。
当前和未来的临床试验正在研究将靶向疗法整合到一线治疗方案中，并探索基于分子机制的维持治疗。
利益冲突声明
扬·图谢费乌曾接受阿斯利康（Astra Zeneca）、Incyte和Astra Zeneca的资助。其他作者无利益冲突
