综述：从“脾主肌肉”到肠道菌群：围绝经期女性肌肉减少性肥胖的机制

《Frontiers in Microbiology》：From “spleen governing muscle” to gut microbiota: mechanisms of sarcopenic obesity in perimenopausal women

　　

背景：围绝经期女性的肌肉减少性肥胖，其特征是骨骼肌减少与内脏脂肪堆积矛盾共存，构成了一个复杂的代谢挑战，传统的雌激素替代疗法未能完全解决。传统中医学的新证据表明，“脾主肌肉”理论可能为理解此病症提供了一个独特的视角，而肠道菌群则是脾虚与肌肉骨骼衰退之间的关键机制联系。 目的：系统综述将脾虚、肠道菌群失调和围绝经期女性肌肉减少性肥胖风险联系起来的机制，整合中医理论与现代生物医学证据。 方法：我们综合了关于“脾-肠-肌”轴的临床观察性研究、随机对照试验和机制研究的发现，特别关注了采用16S核糖体RNA测序、代谢组学和多组学方法的研究。 结果：脾虚（表现为营养物质的“运化”功能受损）与肠道菌群组成的特征性改变相关，包括菌群多样性降低、厚壁菌门（Firmicutes）与拟杆菌门（Bacteroides）比值升高以及产短链脂肪酸菌属的耗竭。这些菌群变化通过脂多糖-Toll样受体4信号传导、上调肌肉环指蛋白1激活肌肉蛋白降解以及减少胰高血糖素样肽-1分泌损害胰岛素敏感性，从而引发全身性炎症。值得注意的是，中医药干预（包括方剂如四君子汤、补中益气汤以及针刺、艾灸、穴位埋线和推拿按摩）显示出恢复菌群稳态、增加短链脂肪酸产生以及改善肌肉质量和功能的潜力。然而，现有证据质量中等，存在方法学局限性，包括盲法不充分、样本量小和随访时间短。 结论：“脾-肠-肌”轴是围绝经期肌肉减少性肥胖一个有前景的治疗靶点，连接了中医理论与现代微生物组科学。然而，目前的证据主要是关联性而非因果性的，且大多来自小规模试验和临床前模型。在推荐基于菌群的中医干预作为辅助或独立疗法之前，需要进行严格的、大规模的随机对照试验，并采用标准化的中医药方案、多组学终点和延长随访，以确立其有效性和安全性。

本文献系统综述了“脾-肠-肌”轴在围绝经期女性肌肉减少性肥胖中的作用机制及中医药干预的潜力。全文内容总结如下：

1 引言

肌肉减少性肥胖已成为围绝经期过渡期一个关键但未被充分认识的代谢综合征。与单纯的肌少症或肥胖不同，肌肉减少性肥胖表现为骨骼肌质量和功能丧失与内脏及肌间脂肪异常堆积同时发生的特殊表型，其代谢后果远超二者风险的简单叠加。围绝经期女性由于卵巢功能衰退和雌激素水平波动，属于高危人群。该病症的定义主要遵循欧洲老年人肌少症工作组2的诊断标准，涉及低肌力、低肌肉量和高体脂率的共存。雌激素水平的急剧下降，通过减弱胰岛素样生长因子-1/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路的合成代谢信号和上调肌肉环指蛋白1与肌肉萎缩F-box蛋白，被认为是此病理过程的主要驱动因素，但激素替代疗法的临床效果不一，表明存在雌激素替代之外的调节通路。

中医“脾主肌肉”理论为此提供了独特的视角。该理论认为脾主运化，将水谷转化为气血以濡养肌肉，脾虚则肌肉失养而萎缩，同时生湿生痰表现为肥胖，这恰与现代肌肉减少性肥胖的概念相似。现代研究指出，肠道菌群可能是连接脾虚与肌肉骨骼衰退的关键生物基质，构成了“脾-肠-肌”轴。肠道微生物组作为“虚拟代谢器官”，能产生短链脂肪酸、修饰胆汁酸谱并调节影响肌肉和脂肪组织代谢的炎症级联反应。本文献旨在系统审视“脾-肠-肌”轴影响围绝经期女性肌肉减少性肥胖风险的现有证据。

2 理论基础：从“脾主肌肉”到“脾-肠-肌”轴

2.1 经典中医理论与现代阐释

“脾主肌肉”理论源远流长。中医经典《黄帝内经》明确指出脾主全身肌肉，并阐述脾病则身重肉萎。此经典论述与现代对肌少症的理解惊人相似。中医的“脾”不局限于解剖器官，而是一个涵盖消化、吸收和营养分布的功能系统，涉及胃肠道、肠神经系统和肠道菌群。“脾-肠-肌”模型认为，肌肉功能状态与胃的受纳、小肠的化物、大肠的传导及脾的运化功能密切相关。在微观层面，骨骼肌细胞凋亡和线粒体结构损伤被认为是“脾主肌肉”功能障碍的细胞表现。

2.2 脾虚作为一种临床表型

当代临床研究证实了脾虚证与肌肉减少性肥胖之间的关联。在老年肌少症患者中，超过80%表现出脾虚证，其特征包括血清D-木糖吸收率降低（表明肠道吸收受损）、食欲减退、疲劳和消化不良。值得注意的是，这些患者也表现出肠道菌群多样性降低，提示脾虚可能具有可识别的生物学特征。在围绝经期女性中，脾虚常表现为“脾虚湿困”或“气虚血瘀”的复合证型，理论上这正是导致肌肉萎缩（因营养支持不足）和肥胖（因水液代谢障碍）的组合。围绝经期雌激素下降加剧了这一过程，因为雌激素通常能增强脾胃功能并促进营养物质的利用。

3 脾虚与肠道菌群：关联性证据

3.1 脾虚状态下的特征性菌群改变

多项采用16S核糖体RNA测序和宏基因组学方法的研究为脾虚与特定肠道菌群改变相关的假说提供了实证支持。一项基于中医辨证分型的非酒精性脂肪性肝病患者研究发现，脾虚证患者与非脾虚对照者相比，菌群谱存在差异：柯林斯菌属（Collinsella）和根霉菌属（Rhizopus）显著富集，而肠单胞菌属（Intestinimonas）则减少。同时，脾虚患者表现出饮食多样性降低、抗氧化营养素摄入不足和膳食炎症指数升高。在肝郁脾虚证腹泻型肠易激综合征大鼠模型中，16S核糖体RNA测序也显示出物种丰富度、α多样性和β多样性的显著改变。

3.2 围绝经期的雌激素-菌群关系

围绝经期过渡通过雌激素水平的急剧下降，为脾-肠-肌轴增加了复杂性，雌激素直接影响肠道菌群组成。比较宏基因组学研究表明，与绝经前女性相比，绝经后女性表现出微生物β-葡萄糖醛酸酶丰度和多样性降低，这可能损害了雌激素的肠肝循环。厚壁菌门/拟杆菌门比值（一个常被引用的代谢健康标志物）在绝经后女性中升高，且与肥胖指数呈正相关。特定菌群的丰度模式表现出雌激素敏感性：通常被认为有益的拟杆菌属（Bacteroides）、乳杆菌科细菌1157FAA和罗斯氏菌属（Roseburia）在绝经前女性中丰富，但在绝经后耗竭。相反，潜在致病性的肠杆菌科（Enterobacteriaceae）可能在雌激素缺乏的环境中扩增。这些改变具有功能性后果：微生物β-葡萄糖醛酸酶活性降低损害雌激素的去结合和重吸收，降低了全身雌激素可用性；产短链脂肪酸菌群的减少损害了代谢调节；而产脂多糖细菌的增加则促进了全身性炎症。这种关系的双向性值得强调，构成了一个可能自我放大的循环。

3.3 从菌群失调到代谢功能障碍的机制通路

肠道菌群通过多个与肌肉减少性肥胖发病机制相关的汇聚通路影响宿主代谢：

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  短链脂肪酸与代谢调节：短链脂肪酸（主要是乙酸、丙酸和丁酸）通过细菌发酵膳食纤维产生，是关键的信号分子。它们激活G蛋白偶联受体并抑制组蛋白去乙酰化酶，从而调节能量代谢、胰岛素敏感性和炎症反应。特别是丁酸，通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α激活增强线粒体功能，并通过雷帕霉素靶蛋白信号传导促进肌肉蛋白合成。在脾虚和绝经状态下，产丁酸菌群的耗竭对肌肉健康有直接影响。
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  脂多糖与全身性炎症：菌群失调相关的肠道通透性增加（“肠漏”）允许脂多糖易位进入体循环，激活多种组织中的Toll样受体4信号传导。在骨骼肌中，脂多糖-Toll样受体4激活上调肌肉环指蛋白1和Atrogin-1/肌肉萎缩F-box蛋白，驱动蛋白质降解和肌肉萎缩。在脂肪组织中，脂多糖促进M1巨噬细胞极化，并分泌肿瘤坏死因子-α和白介素-6等促炎细胞因子，进一步损害胰岛素敏感性并促进脂肪分解。这些细胞因子也通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白通路直接抑制肌肉蛋白合成。
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  胆汁酸代谢：肠道菌群将初级胆汁酸转化为次级形式，通过TGR5和FXR受体发出信号，调节脂质代谢和能量消耗。雌激素缺乏相关的菌群失调改变了胆汁酸池的组成，可能损害代谢稳态。

0.6）、产短链脂肪酸菌群耗竭、产脂多糖细菌增加。这触发了三条通路：(1) 短链脂肪酸减少损害GPR41/43信号传导和胰高血糖素样肽-1分泌；(2) 雌激素代谢组功能受损减少雌激素再循环；(3) 脂多糖-Toll样受体4激活促进全身性炎症。后果包括肌少症、内脏肥胖和协同的肌肉减少性肥胖风险。">

4 炎症介质与肌肉-脂肪交互对话

4.1 C反应蛋白和细胞因子的核心作用

虽然肠道菌群提供了始动刺激，但全身性炎症介质是肌肉减少性肥胖中肌肉和脂肪组织功能障碍的近端效应物。近期证据将C反应蛋白从一个非特异性标志物提升为肌少症发病机制中一个具有因果关系的参与者。一项横断面研究显示，肌少症患者的C反应蛋白水平显著升高，且与握力、四肢骨骼肌质量和步速降低独立相关。孟德尔随机化分析进一步支持了遗传预测的C反应蛋白水平与肌肉质量降低之间的因果关系。肿瘤坏死因子-α和白介素-6仍是此背景下研究最广泛的细胞因子。肿瘤坏死因子-α通过激活核因子-κB信号传导上调肌肉环指蛋白1和Atrogin-1表达，促进氧化应激和线粒体功能障碍，并增强肌肉生长抑制素信号传导，在骨骼肌中创造了促分解代谢环境。纵向研究证实，升高的肿瘤坏死因子-α可预测5年随访期内更快的肌肉流失。白介素-6在运动时释放作为肌因子可能具有有益作用，但在全身性炎症背景下慢性升高时则表现出有害效应：它通过JAK/STAT通路激活加速蛋白质分解代谢，并与残疾和功能衰退相关。值得注意的是，炎症级联反应并非单向有害，其生理与病理作用的精确阈值尚不明确。

4.2 胰岛素抵抗和线粒体功能障碍

脾虚、菌群失调和雌激素缺乏共同作用，形成了胰岛素抵抗的“完美风暴”。肿瘤坏死因子-α和白介素-6损害胰岛素受体底物磷酸化，而短链脂肪酸产生减少则降低了胰高血糖素样肽-1分泌并损害胰腺β细胞功能。骨骼肌作为胰岛素介导的葡萄糖处置主要部位，遭受双重打击：炎症细胞因子对胰岛素信号传导的直接效应，以及肌肉量减少本身导致的整体葡萄糖摄取能力下降。线粒体功能障碍是另一个关键节点。雌激素通常通过雌激素受体α介导的过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α激活促进线粒体生物发生和功能；其撤退损害了三磷酸腺苷生成，增加了活性氧的产生，并加速了细胞凋亡。产丁酸菌的减少进一步损害了线粒体功能，因为丁酸是结肠细胞的首选燃料，并能增强外周组织的氧化代谢。

5 多模式中医药干预：从草药到针刺

5.1 方剂：恢复脾功能

四君子汤是补脾益气的基础方，由人参、白术、茯苓、甘草组成。随机试验表明其能改善肌肉质量和功能。一项对100名老年肌少症患者的研究发现，加味四君子汤联合弹力带训练8周，可显著改善握力、四肢骨骼肌质量指数和简易体能状况量表评分。补中益气汤用于脾虚气陷证，在调节炎症谱方面显示出潜力。一项随机试验表明，加味补中益气汤联合常规干预2个月，可显著降低血清白介素-6和肿瘤坏死因子-α水平，且对血液学或肝肾功能参数无不良影响。该方君药黄芪含有的黄芪多糖具有广泛的菌群调节作用。参苓白术散用于脾虚湿困证，可调节肠道微生态和胃肠激素，增强食欲和胃肠动力。一项针对老年2型糖尿病合并肌少症患者的试验表明，参苓白术散联合运动可改善血糖控制、握力和步速，同时降低跌倒风险。

5.2 针刺与电针：肌肉代谢的神经调节

刺激足阳明胃经合穴足三里，临床前研究表明可上调血清胰岛素样生长因子-1水平、激活肌肉卫星细胞并促进肌肉蛋白合成。临床试验中，在阳明经穴位进行每周两次、为期12周的电针治疗，与单纯营养疗法相比，显著改善了四肢骨骼肌质量指数、握力和身体成分。类似地，电针联合康复运动训练4周，与单纯运动相比，显著增加了简易体能状况量表评分、步行距离和肌肉质量。然而，并非所有研究都显示积极结果。电针在传统针刺基础上增加了节律性电刺激，可能增强对肌肉代谢的影响。在快速老化小鼠模型中，电针联合萝卜硫素激活了腺苷酸活化蛋白激酶/沉默信息调节因子1/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α通路，抑制了氧化应激和炎症细胞因子，并修复了骨骼肌线粒体损伤。在2型糖尿病大鼠中，对足三里、三阴交和胰俞进行4周电针，可显著降低空腹血糖、改善血脂谱并增强胰岛素敏感性，这些效应通过激活腺苷酸活化蛋白激酶/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α/线粒体转录因子A通路和增加骨骼肌中葡萄糖转运蛋白4的表达介导。

5.3 穴位埋线：持续穴位刺激

穴位埋线通过在穴位植入可吸收缝线提供持续刺激，为需要频繁治疗的慢性病提供了实用优势。一项针对围绝经期中心性肥胖女性的随机试验表明，穴位埋线可显著降低体重、身体质量指数、腰围，并改善脂联素水平。16S核糖体RNA测序显示，穴位埋线在降低物种丰富度的同时增加了菌群多样性，并显著富集了与脂联素正相关、与体重负相关的科萨科尼亚菌属和克雷伯菌属。机制研究表明，穴位埋线可能通过局部脂肪坏死减少脂肪细胞数量，通过上调下丘脑瘦素受体和抑制细胞因子信号传导抑制因子-3表达改善瘦素抵抗，抑制脂肪组织炎症细胞因子表达，并激活Wnt/β-连环蛋白信号传导抑制脂肪生成。系统评价证实了穴位埋线在降低体重和腰围方面的有效性，且安全性可接受，但穴位选择和治疗频率的标准化仍不完善。

5.4 艾灸与推拿：热与力学调节

艾灸在穴位施加热刺激，其温补作用特别适用于脾阳虚证。虽然艾灸治疗肌肉减少性肥胖的直接证据仍然有限，但对艾灸系统评价的方法学评估表明其报告质量中等，在慢性病管理中具有显著潜力。其作用机制可能包括改善局部循环、激活瞬时受体电位香草酸亚型1通道和调节肠道菌群。推拿对肌肉组织提供直接的力学刺激，改善局部循环、缓解疲劳，并可能调节肌肉蛋白质周转。一项关于传统中医锻炼和推拿治疗肌少症的系统评价发现其对步速、下肢力量和日常生活活动有积极影响，但证据质量受限于样本量小和缺乏对照组。推拿对肠道菌群的影响基本上尚未探索，代表了重要的证据空白。

6 批判性评价：方法学质量与证据局限性

6.1 系统评价和荟萃分析的评价

应用AMSTAR 2、PRISMA 2020和GRADE标准评估现有综合研究的方法学严谨性，显示出仍有很大的改进空间。大多数关于中医药干预肌少症及相关疾病的系统评价和荟萃分析显示出中等的方法学质量，常见缺陷包括方案注册不全、文献检索不全面和偏倚风险评估不足。质量评估结果显示，六项主要的系统评价大多被评为低或极低质量。主要发现强调了在方案注册、盲法和样本量方面的不足，建议进行更大规模、更严格的研究。

6.2 主要方法学缺陷

中医药文献存在一些普遍的设计缺陷，损害了内部效度，包括盲法不充分、对照组设置不当以及缺乏方案注册。最关键的是，现有证据未能充分解决特定的围绝经期人群问题。绝大多数研究纳入的是老年患者，并未按绝经状态分层，掩盖了雌激素缺乏性肌肉减少性肥胖的独特病理生理学。同样缺乏性别特异性分析。基于现有证据质量极低到低的现状，目前应将中医药干预仅视为围绝经期肌肉减少性肥胖的辅助疗法，而非替代常规管理。

6.3 矛盾发现与解释挑战

文献中存在值得仔细思考的显著矛盾。短链脂肪酸和缺氧诱导因子-1α信号传导的复杂性就是一个例证。在慢性阻塞性肺疾病相关的肌少症中，短链脂肪酸通常抑制缺氧诱导因子-1α以防止糖酵解纤维类型转换，但缺氧诱导因子-1α在缺氧条件下也发挥适应性功能，其完全抑制可能在理论上损害细胞恢复力。最佳短链脂肪酸浓度范围仍未确定。丁酸补充的治疗潜力提出了额外的药代动力学悖论。系统给予丁酸钠在卵巢切除诱导的肥胖小鼠中通过激活骨骼肌中的雌激素受体α-腺苷酸活化蛋白激酶通路改善代谢功能障碍。相反，菌群衍生的结肠丁酸主要作用于局部肠内分泌细胞，仅5-10%进入体循环。口服丁酸钠经历快速的肝脏首过代谢，损害了结肠递送，但达到了较高的外周浓度。直接补充丁酸还是菌群靶向干预是治疗肌肉减少性肥胖的优效策略，目前尚无定论。

雌激素-菌群关系表现出时间和方法学上的差异，使机制解释复杂化。虽然多项研究记录了卵巢切除啮齿动物模型中显著的肠道菌群改变，但亦有报告称短期卵巢切除并未引起显著的生物多样性变化。这种矛盾可能反映了不同的时间动态：菌群组成变化可能在雌激素撤退后需要超过8-12周才能显现，超过了许多机制研究的持续时间。此外，菌群反应的品系特异性变异和16S核糖体RNA测序方案的方法学异质性也导致了不一致的发现。卵巢切除模型中急性、完全的雌激素消融与人类绝经期过渡的渐进性、异质性有根本不同，使直接转化推断复杂化。

电针频率参数存在从临床前到临床应用的关键转化限制。啮齿动物模型中2赫兹和100赫兹刺激显示出不同的神经化学效应，但这些发现主要来自与人类神经生理特征根本不同的动物研究。针对肌肉代谢的最佳电针参数在人体试验中仍未确定；现有的肌少症研究采用了异质性的频率方案，且缺乏系统的剂量反应优化。皮肤阻抗、皮下脂肪组织厚度和周围神经敏感性的个体差异显著影响有效电流传递，但标准化的强度校准方法仍未充分发展。缺乏针对围绝经期女性的假对照、频率分层试验是一个关键证据缺口。

益生菌与草药方法之间存在另一张力。直接补充特定菌株在肌肉功能试验中产生了不一致的结果，而复方草药制剂似乎效果更一致，但其机制相应地更难以厘清。中医药的“整体系统”方法是否比单独的益生菌提供真正的协同优势，还是仅仅引入了混杂的变异性，目前仍未解决。

7 未来方向与转化潜力

7.1 迈向精准医学：分层与生物标志物

基于菌群的中医药干预的未来在于承认个体异质性的精准医学方法。“证候-菌群”分层，即将中医证型与特定的菌群特征匹配，可提高治疗的特异性。生物标志物指导的疗法，利用基线C反应蛋白、短链脂肪酸谱或特定菌群丰度来预测反应，可提高效率并减少试错处方。多组学整合为机制清晰性提供了途径。将16