免疫检查点抑制剂联合铂类+依托泊苷方案治疗广泛期小细胞肺癌脑转移患者的颅内疗效

《Cancer Treatment and Research Communications》：Intracranial efficacy of combined immune checkpoint inhibitors and platinum plus etoposide therapy in patients with extensive-disease small-cell lung cancer and brain metastases

　　

背景：脑转移管理仍是广泛期小细胞肺癌（extensive-disease small-cell lung cancer, ED-SCLC）治疗的重大挑战。尽管免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）联合依托泊苷+铂类（etoposide plus platinum, EP）是ED-SCLC的标准治疗方案，但其颅内疗效仍不明确。本研究旨在评估ICI联合EP方案的疗效，重点关注颅内应答。 方法：研究人员回顾性纳入59例接受ICI联合EP治疗的ED-SCLC伴脑转移患者。疗效终点包括客观缓解率（objective response rate, ORR）、无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS），分别评估颅内（intracranial, i）及颅外（extracranial, e）病灶的ORR与PFS，同时分析系统化疗前接受前期脑放疗（upfront brain radiotherapy, BRT）患者的生存差异。 结果：27%的患者体能状态评分为2或3，32%伴有症状性脑转移。颅内ORR（iORR）为73%，颅外ORR（eORR）为78%（p=0.42）。中位颅内PFS（iPFS）为6.3个月（95%置信区间[confidence interval, CI]：4.5–8.0），与中位颅外PFS（ePFS）5.2个月（95%CI：4.0–6.4）相当。按前期BRT分层分析显示，BRT组中位iPFS数值上长于非BRT组（9.7个月vs.5.7个月，p=0.09）；两组中位OS无显著差异（11.6个月vs.10.9个月；p=0.26）。 结论：ICI联合EP方案显示出良好的颅内疗效，且无论是否接受前期BRT，OS获益相似，支持该方案成为ED-SCLC伴脑转移的重要治疗选择。

本研究发表于《Cancer Treatment and Research Communications》，针对广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）脑转移这一临床难点展开探索。ED-SCLC约占肺癌的15%，生长迅速、侵袭性强，确诊时多数已发生远处转移，其中约15%初诊即合并脑转移，严重影响患者生活质量。当前指南推荐对有症状脑转移行姑息性放疗，但放疗相关迟发性神经毒性（如认知下降、放射性坏死）会进一步损害生存质量。既往细胞毒药物化疗虽可获得短期颅内缓解，但复发快、持续时间短。免疫检查点抑制剂（ICI）联合依托泊苷+铂类（EP）已成为ED-SCLC标准一线方案，但在CASPIAN、Impower133等关键临床试验中，仅纳入体能状态0-1分、无症状或稳定脑转移患者，且未详细报告颅内疗效数据；真实世界中仅28%-36%的ED-SCLC患者符合上述试验入组标准，因此亟需明确ICI联合EP在真实世界脑转移人群中的颅内疗效。

研究人员开展了一项多中心观察性研究，纳入日本茨城县11家医疗机构2019年9月至2025年3月期间，经病理确诊ED-SCLC、存在至少1处脑转移、并接受至少1周期ICI联合EP治疗的59例患者，数据截止日期为2025年5月31日。采用实体瘤疗效评价标准1.1版评估最佳总体应答，分别计算颅内客观缓解率（iORR）、颅外客观缓解率（eORR），以治疗开始至疾病进展或全因死亡的时间为无进展生存期（PFS），至全因死亡时间为总生存期（OS），采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，log-rank检验比较组间差异，Cox比例风险模型分析预后因素。

研究结果如下：

患者基线特征：中位年龄69岁，男性占81%，27%患者体能状态评分为2或3，32%伴有症状性脑转移，68%为多发脑转移，31%接受前期全脑放疗（WBRT）、3%接受立体定向放疗（SRT）。

联合方案整体疗效：iORR达73%（95%CI：60–84），eORR为78%（95%CI：65–88），两者无统计学差异（p=0.42）。中位iPFS为6.3个月（95%CI：4.5–8.0），与中位ePFS 5.2个月（95%CI：4.0–6.4）相当；1年、2年iPFS率分别为27.2%、18.6%。整体人群中位OS为11.6个月（95%CI：7.8–15.4），1年、2年OS率分别为42.4%、20.3%。

按前期脑放疗分层疗效：BRT组（n=20）症状性脑转移比例（65% vs.15%，p<0.01）、最大肿瘤直径≥3cm比例（45% vs.15%，p=0.02）均显著高于非BRT组（n=39）。两组iORR无显著差异（75% vs.72%，p=0.36）。BRT组中位iPFS数值更长（9.7个月vs.5.7个月，p=0.09），颅内进展发生率显著更低（40% vs.69%，p=0.03）；两组中位OS无显著差异（11.6个月vs.10.9个月，p=0.26）。亚组分析显示，多发脑转移（风险比[HR]=0.40，95%CI：0.19–0.85）、最大肿瘤直径≥3cm（HR=0.19，95%CI：0.05–0.70）患者中，BRT组iPFS显著优于非BRT组。多因素分析显示，仅体能状态≥2是OS的独立不良预后因素。

后续治疗：整体86%患者停用ICI+EP方案，54%接受后续化疗，最常见方案为单药阿米蒽醌（n=23），BRT与非BRT组后续化疗比例无显著差异（55% vs.54%，p=0.58）。

讨论部分指出，本研究纳入了关键试验中常被排除的体能状态差、症状性脑转移人群，仍获得与关键试验相当的OS，且iORR达73%、2年iPFS率18.6%，提示ICI联合EP可实现持久颅内控制，可能与ICI穿透血脑屏障、促进T细胞浸润中枢有关。前期BRT虽可降低颅内进展风险，但未转化为OS获益，可能与BRT组症状更重、类固醇使用削弱ICI抗肿瘤免疫相关；对于多发脑转移、大体积病灶患者，前期BRT可能更利于颅内控制。研究局限性包括回顾性设计、样本量较小、未收集类固醇使用数据、随访时间不足以评估放疗迟发性神经毒性等。

结论：ICI联合EP方案在ED-SCLC伴脑转移患者中显示出良好的颅内疗效，且具有持续长期效应，无论是否接受前期BRT，总生存获益相当，是该人群具有重要临床价值的颅内高效治疗方案。