静脉注射甲基泼尼松龙作为慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病的辅助诱导疗法：一项随机对照试验

《JOURNAL OF NEUROLOGY NEUROSURGERY AND PSYCHIATRY》：Intravenous methylprednisolone as add-on induction therapy for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: a randomised controlled trial

　　**摘要**
**背景**：大多数慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）患者需要维持治疗。本研究旨在确定静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和静脉注射甲基泼尼松龙（IVMP）联合治疗是否比单独使用IVIg或安慰剂能提高缓解率。

**方法**：我们进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究。纳入标准为：初次接受治疗的CIDP成人患者、在缓解后复发者，或单次IVIg治疗后仍需继续治疗的患者。参与者每3周接受一次IVMP（1000毫克）或安慰剂（氯化钠）治疗，共18周。所有参与者均接受IVIg治疗，包括负荷剂量（2克/千克）和后续维持剂量（1克/千克）。主要结局指标是52周时的缓解情况，定义为残疾评分持续改善且无需进一步治疗。

**结果**：由于安全问题，在计划招募的96名参与者中，77名参与者未能完成研究：IVIg/IVMP组发生了4例血栓栓塞事件，而IVIg/安慰剂组未发生任何此类事件。52周时，IVIg/IVMP组有14名（38%）参与者处于缓解状态，而IVIg/安慰剂组仅有11名（28%），两组差异为10%（95%置信区间：-11至31；p=0.47）。多项次要结局指标显示，IVIg/IVMP组在18周和52周时的残疾和功能改善程度更明显。

**结论**：由于IVIg/IVMP组发生了4例血栓栓塞事件，研究提前终止。在本研究中使用的剂量下，联合治疗并未显著提高缓解率。

**试验注册编号**：ISRCTN15893334

**关于该主题的已知信息**：
静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和皮质类固醇都是慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）的一线有效治疗方法，但大多数患者需要长期治疗。IVIg通常能快速改善患者症状，而皮质类固醇可诱导长期缓解。

**本研究的新发现**：这是首项比较IVIg与静脉注射甲基泼尼松龙（IVMP）联合治疗与单独使用IVIg治疗的随机对照研究。结果表明，联合治疗并未增加缓解率，且可能增加血栓栓塞并发症的风险。

**本研究对研究、实践或政策的影响**：不应将IVIg与IVMP联合治疗作为主要目标来诱导缓解。在将其潜在益处应用于临床实践之前，必须解决联合治疗的安全问题。部分仅接受IVIg治疗的患者可能治疗效果不佳，因此需要考虑新的（联合）治疗方案。

**引言**：
慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）是一种异质性自身免疫性神经病变，病情会在至少2个月内恶化或复发。静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和各种剂量的皮质类固醇被认为是有效的诱导治疗手段。IVIg可在大多数患者中快速改善症状，而皮质类固醇则需4个月才能见效。诱导治疗后，大多数IVIg治疗患者需要定期输注以维持疗效，而皮质类固醇可诱导更长期的缓解。

**研究设计及参与者**：本研究由荷兰和英国的神经肌肉科及普通神经科中心共同开展，纳入符合欧洲神经病学联合会/周围神经学会（PNS）2010年诊断标准的成人患者。参与者需为初次治疗者、在缓解后复发者，或在单次IVIg负荷剂量（2克/千克）后3个月内病情恶化者。主要排除标准包括存在抗髓鞘相关糖蛋白抗体或已知（副）结节抗体、过去6个月内使用免疫抑制剂或免疫调节药物，以及具有不良事件风险因素或可能导致治疗结果暴露的情况（如糖尿病）。研究方案在研究过程中进行了5次修订，新增了无抗凝治疗情况下的血栓栓塞事件作为排除标准。所有参与者均签署了书面知情同意书。

**程序**：
治疗期间，参与者每3周接受一次IVIg加IVMP（1000毫克，溶于100毫升0.9%氯化钠溶液中）或IVIg加安慰剂（0.9%氯化钠，100毫升）治疗，共18周。所有参与者同时接受每周70毫克阿仑膦酸和每日500毫克/800国际单位钙/维生素D的治疗。研究评估在基线后6周、12周、24周、52周和104周进行。若患者在18周内病情恶化、18周时未见改善、在18至52周期间重新开始CIDP治疗（视为复发），或因任何原因退出研究，则视为提前终止。提前终止的情况下，由主治医生决定后续治疗并完成随访。

**结局指标**：
主要结局指标是52周时的缓解率。缓解定义为18至52周间无需治疗即可保持的残疾改善。改善定义为残疾评分至少达到最小临床重要差异（MCID）：在I-RODS（0至100分的对数刻度，分数越低表示残疾越重）和/或aINCAT-DS（0至10分，分数越高表示残疾越重）上。MCID的临界值为I-RODS增加1.96标准误，aINCAT-DS减少1分或以上。

**次要结局指标**：包括18周和52周时的残疾改善比例、这些患者的改善时间（即首次达到MCID的周数）、基线至18周及基线至终点（如提前终止则为52周）的改善幅度。此外还评估了握力（使用手持式Martin Vigorimeter测量，单位为千帕）、医学研究委员会（MRC）肌肉力量总分（0至60分，分数越低表示肌肉力量越弱）、INCAT感觉总分（0至20分，分数越高表示感觉缺陷越严重）、Rasch疲劳严重程度量表（R-FSS，0至21分，分数越高表示疲劳越严重）、疼痛强度数字评分量表（PI-NRS，0至10分，分数越高表示疼痛越严重）以及健康相关生活质量（0至100分，分数越低表示生活质量越差）。记录了患者或医生在24周内报告的不良反应，以及52周时医生观察到的不良反应。不良反应分为轻度、中度和重度，并记录相应处理措施。

**统计分析**：样本量为96名参与者，旨在以80%的统计功效（双侧α值为0.05）检测两组间30%的缓解率差异。根据先前研究，假设IVIg/IVMP组缓解率为65%，IVIg/安慰剂组为35%。独立数据安全监测委员会（DSMB）负责进行预定的盲法分析和安全评估。主要结局采用χ2检验，同时考虑ITT和PP数据集的95%置信区间。多变量逻辑回归模型用于分析主要结局，调整后的OR值为aOR。PP数据集包括完成规定治疗的参与者（排除基线至18周间诊断改变或提前终止治疗的参与者）。次要结局采用95%置信区间分析组间差异。

**结论**：由于IVIg/IVMP组发生4例血栓栓塞事件，研究提前终止。联合治疗并未显著提高缓解率。在96名预定参与者中，有77名被随机分配到实验组后，根据数据安全监测委员会（DSMB）的建议，招募工作被暂停。尽管采取了额外的缓解措施（静脉注射免疫球蛋白（IVIg）的输注速率上限为0.04 mL/kg/分钟），但仍然发生了第四次血栓事件（TEE）。DSMB进行的中间未盲法分析显示，所有三例肺栓塞（PE）和一例深静脉血栓形成（DVT）都发生在IVIg/IVMP组，而IVIg/安慰剂组则没有发生TEE。参与者的随访按照方案完成。48%的参与者接受了IVIg/IVMP治疗，52%接受了IVIg/安慰剂治疗（图2）。两组在疾病持续时间上存在差异，IVIg/IVMP组的疾病持续时间更长（8.0（5.0–30.0）个月，而IVIg/安慰剂组为28（8.8–69.0）个月（表1）。IVIg/IVMP组中有4（11%）名参与者和IVIg/安慰剂组中有8（20%）名参与者未完成治疗（图2）。在治疗过程中病情恶化的参与者通过额外注射IVIg或血浆置换得到救治，后者通常与脉冲式皮质类固醇（每天一次40毫克地塞米松，持续3–6个月）联合使用。在四名参与者中，诊断结果发生了变化（三名为自身免疫性结节病，一名为Charcot-Marie-Tooth 4c型（CMT4c））。所有参与者都被纳入了意向治疗集（ITT）数据集。

主要结果：在52周时，IVIg/IVMP组中有38%的参与者和IVIg/安慰剂组中有11%的参与者达到缓解状态，两者之间的差异为10%，但未达到统计学显著性（95%置信区间为-11%至31%，p=0.47）。在校正了纳入国家和CIDP治疗状态后，达到缓解状态的调整后比值比（aOR）为1.7（95%置信区间为0.62至4.5；在线补充附录中包含完整模型的结果）。PP分析和敏感性分析与ITT分析结果相当（在线补充表1）。

次要结果：在完成18周治疗后，IVIg/IVMP组中有73%的参与者和IVIg/安慰剂组中有68%的参与者在I-RODS或aINCAT-DS评分上有所改善（风险差异为5.0%，95%置信区间为-15至26%）（表2）。IVIg/IVMP组的改善中位时间为6周（95%置信区间为3至12周），IVIg/安慰剂组为12周（95%置信区间为6至18周；对数秩检验：p=0.40；表2和图3）。IVIg/IVMP组中有13（48%）名参与者和IVIg/安慰剂组中有16（59%）名参与者复发。在18周时病情改善的参与者中，IVIg/IVMP组在各个领域的改善幅度大于IVIg/安慰剂组（表2、图4和在线补充表2）。

事后分析：两组在改善后的复发时间上没有差异（在线补充图1）。在事后亚组分析中，IVIg/IVMP组的改善幅度更大，尤其是在那些已经改善或处于缓解状态的参与者中；而在对治疗无反应的参与者中则未观察到这种差异（在线补充表3–5和在线补充图2、3）。IVIg/IVMP组在平均值、中位数、第25和第75百分位数上的优势更为明显，这表明几乎所有对治疗有反应的参与者都表现出更大的改善幅度。

安全性分析：IVIg/IVMP组中有34（92%）名参与者和IVIg/安慰剂组中有31（78%）名参与者报告了不良事件（AE）（p=0.65；表3和在线补充表2、6）。总共报告了296起AE，其中IVIg/IVMP组有152起，IVIg/安慰剂组有144起。六起AE被治疗医生评为严重级别（IVIg/IVMP组中有两起）。在IVIg/IVMP组中，两名有症状性PE的参与者发生了严重AE。另一例PE和一例DVT被评定为中等严重程度。在三名PE患者中，症状包括呼吸困难和胸痛，这些症状发生在负荷剂量后的5–10天内，即第二次和第四次治疗期间。其中一名患者因需要氧气治疗而住院，4天后出院。DVT患者在接受负荷剂量后20天出现了小腿肿胀和疼痛。所有发生TEE的参与者均为男性，年龄在50–74岁之间，体重指数在23.6至28.4之间，且无人吸烟。所有四名参与者在基线及事件发生前的几周内活动能力均受到轻微影响（aINCAT-DS腿部评分为1）。两名参与者患有（控制良好的）高血压。未发现任何潜在的（获得性）凝血障碍或恶性肿瘤。所有参与者都开始使用直接口服抗凝剂，并且在没有后遗症的情况下康复。在IVIg/安慰剂组中，严重AE包括偏头痛（两名参与者在不同就诊时出现）、下呼吸道感染和皮疹。

更多IVIg/IVMP组的参与者报告了味觉变化以及面部发红或肿胀。我们没有发现已知的长期类固醇相关AE发生率增加（在线补充表7）。

盲法：在终点时，IVIg/IVMP组中有70%的参与者（21/30）和IVIg/安慰剂组中有71%的参与者（24/34）正确猜测了自己的治疗分配。其中IVIg/IVMP组中有9（43%）名参与者和IVIg/安慰剂组中有8（33%）名参与者在52周时处于缓解状态。报告味觉变化和面部发红或肿胀的参与者数据见在线补充附录。

讨论：这是首个随机对照试验（RCT），旨在探讨在IVIg基础上添加IVMP是否能比单独使用IVIg带来更多的CIDP缓解。由于IVIg/IVMP组发生了四次TEE，而IVIg/安慰剂组未发生TEE，试验因安全问题提前终止。在这项样本量不足的研究中，我们未发现两组在主要终点（缓解率）上存在统计学显著差异。几个次要结果表明，在52周时，IVIg/IVMP组的残疾和功能障碍改善幅度更大。我们发现，接受IVIg/IVMP治疗的参与者中有38%在52周时达到缓解状态，低于我们初步研究中预期的65%的缓解率。这一缓解率低于文献中报告的缓解率，后者在使用皮质类固醇治疗的CIDP患者中为40%至59%。PREDICT试验比较了每日口服泼尼松与脉冲式地塞米松的效果，结果显示在排除诊断改变的参与者后，52周时有56%的参与者达到缓解状态。这一比例高于我们研究中排除一名诊断改变的参与者后的39%。这些差异可能部分归因于患者特征的不同（IMC试验包括了已知对IVIg或皮质类固醇有反应的患者，而未包括非典型CIDP患者）、不同的结局测量方法和缓解定义（在随访的不同时间点进行评估），以及无治疗期间的持续改善时间。我们的缓解定义可能较为保守，但具有相关性，因为持续改善和无需长期治疗都是治疗的重要目标。在本试验中，我们使用了与初步研究相同的剂量。本试验中类固醇的累积剂量为18周内共7克IVMP，这一剂量范围与之前的两项RCT使用的剂量相当（PREDICT试验中使用的地塞米松剂量相当于5.1克IVMP，IMC试验中使用的IVMP剂量为12克，均为6个月）。改善的参与者比例与其他研究报告的比例相似。令人惊讶的是，接受IVIg/IVMP治疗的参与者在残疾和功能障碍方面的改善幅度更大，且52周时的残留残疾和功能障碍较少。事后分析表明，这些差异主要由那些在52周时改善或处于缓解状态的参与者驱动。这些探索性数据表明，仅使用本试验中的IVIg剂量未能实现所有参与者在残疾和功能障碍方面的最大改善潜力，因此表明一些对IVIg有反应的患者“治疗不足”。另一项研究也报告了使用2克/千克IVIg治疗的参与者中反应者的比例更高，尽管差异未达到统计学显著性。大多数测量残疾改善的CIDP研究比较的是达到特定阈值的患者比例，这些阈值旨在捕捉结局量表上的最小变化程度。我们认为，残疾改善的幅度对患者来说更为重要。对于未来的试验，我们建议更频繁地使用变化幅度（组间比较）来定义最佳治疗效果，而不是关注那些在本次研究中观察到的较低改善阈值。

AE数量在两组间相似，大多数被认为是轻度的。然而，需要强调的是IVIg/IVMP组中发生了四次TEE（三次PE和一次DVT）。IVIg和全身性皮质类固醇都是已知的TEE风险因素。先前已有研究证明，在接受IVIg治疗的炎症性神经病患者中TEE的发生率增加。在发生TEE的患者中，血管风险因素更为常见，这表明这些患者风险最高。IVIg后TEE的发生可能与血清粘度增加有关，但血小板激活等其他机制也可能参与其中。皮质类固醇的TEE风险似乎在新使用者和治疗开始后的90天内更为明显，尤其是在高剂量使用时；而在治疗停止后的90至365天内风险降低。目前尚不清楚联合使用IVIg和脉冲式皮质类固醇是否会增加TEE的累积风险。在之前针对吉兰-巴雷综合征、重症肌无力和川崎病患者的RCT中，尽管纳入了活动能力较差的参与者，但未报告TEE的发生。在本研究中，IVIg/IVMP组中有11%的参与者发生了TEE，尽管采取了限制这些事件发生的措施。IVIg/IVMP组中发生TEE的参与者比例显著，这表明联合治疗增加了这种风险，特别是考虑到我们初步研究中发现的两次额外TEE。尽管我们的纳入标准旨在限制具有心血管风险因素（如既往中风和糖尿病）的参与者数量，但使用QRISK3模型估计的10年中风风险，我们发现仅有一名发生TEE的参与者风险较低。另外两名患者的10年中风风险估计超过10%，还有一名患者的风险超过20%。使用QThrombosis风险计算器（用于预测静脉血栓风险）显示，5年风险评分范围为0.6%至2.8%。如果联合治疗增加了TEE的风险，那么是否应该使用较低剂量的皮质类固醇或采用其他预防策略（如临时使用口服抗凝剂）来降低风险就成了问题。

本研究的主要局限性在于在达到统计学显著样本量之前就终止了，导致主要结局的分析样本量不足。我们仅纳入了计划参与人数的80%。即使在最乐观的情况下，即所有额外的IVIg/IVMP参与者都达到缓解状态，而IVIg/安慰剂组无一达到缓解状态，完整的样本也无法显示出预期的30%差异。值得注意的是，IVIg/安慰剂组患者的疾病持续时间更长，这可能与更多的轴突损伤和较弱的治疗反应有关。考虑到两组中有所改善的参与者比例相似，这种不平衡似乎不太可能影响研究结果，但它可能会影响次要结局指标的变化幅度。在四名参与者（其中三名来自IVIg/安慰剂组）中，研究期间诊断结果被改为自身免疫性结节病和CMT4c。这些疾病可能与CIDP相似，并且已经显示出对IVIg的反应不佳（在自身免疫性结节病的情况下），或者需要完全不同的治疗方法（在CMT4c的情况下），这反映了进行CIDP试验所面临的挑战。我们预计会有一定比例的参与者出现诊断变化，特别是自身免疫性结节病，因此我们在分析中排除了这些参与者。总体而言，我们认为本研究中出现诊断变化的参与者数量与其他研究相比较少。另一个需要考虑的因素是，有相当比例的参与者正确猜到了自己的治疗分配，以及IVIg/IVMP组中在研究前24周内报告面部发红或肿胀或味觉变化的参与者比例不平衡。由于无法区分盲目处理和关于疗效的猜测，因此无法有效地衡量试验中盲目处理的成功率。比参与者和/或医生在整个研究过程中是否保持盲态更重要的是，解除盲态可能引入的潜在偏倚对结果的影响程度。在正确猜到治疗分配的参与者中，52周后达到缓解的比例没有差异（两组之间的差异仍为10%）。考虑到这一点，以及我们在治疗停止8个月后评估了缓解率，我们认为解除盲态不太可能显著影响主要结局。然而，我们不能排除某些混杂因素对主要和次要结局的影响。

总之，我们这项提前终止的研究表明，在CIDP的诱导治疗中添加IVMP（使用本研究中使用的剂量）并不会比仅使用IVIg和安慰剂带来显著更高的缓解率。我们的探索性次要结局结果表明，除了IVIg诱导治疗之外，还需要额外的治疗措施。然而，在更好地了解联合治疗增加TEE风险之前，我们不建议添加皮质类固醇。

**数据可用性声明**
数据可应合理要求提供。本研究中使用和/或分析的数据集可向相应作者索取。FE（通讯作者）可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

**致谢**
MPL得到了伦敦大学学院医院NHS基金会信托生物医学研究中心的支持。我们想感谢Hobert Smink和Janneke Zwiers（Sanquin Plasma Products的前员工）所付出的努力和提供的后勤支持。我们还要感谢独立DSMB的贡献，该委员会成员包括Thomas Harbo（主席）、Gabor Linthorst和Joke Dijk。Sanquin Plasma Products（荷兰血液供应基金会）提供了后勤支持。