综述：益生菌补充对主观及客观睡眠结局影响的系统评价与荟萃分析：基于39项随机对照试验的最新证据

《Frontiers in Psychiatry》：Effects of probiotic supplementation on subjective and objective sleep outcomes: an updated systematic review and meta-analysis of 39 randomized controlled trials

　　

研究人员开展的这项最新系统评价与荟萃分析旨在明确益生菌补充对经验证的主观及客观睡眠结局的影响。睡眠障碍普遍存在，可导致显著的功能损害与健康负担。益生菌被认为可能通过肠道-脑轴机制调节睡眠，但其效应的大小、一致性及临床意义仍不明确。本研究采用统一的变化评分方法学与当代证据质量分级标准，综合了所有评估益生菌补充对经验证的主观及客观睡眠结局影响的随机对照试验数据。 研究更新检索时段为2022年3月31日至2025年10月1日，检索数据库包括PubMed、Scopus及Web of Science，纳入针对成人或青少年的随机安慰剂对照试验。主要结局指标为全球匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分、PSQI各亚域评分、失眠严重程度、客观睡眠参数及OSA睡眠量表MA版（OSA-MA）因子。所有分析均采用随机效应模型，计算益生菌组与安慰剂组基线至干预后变化值之差的平均差（MD）或标准化平均差（SMD）。 最终共纳入39项试验（n=4094例受试者）。结果显示，益生菌补充可显著改善PSQI全球评分（MD –0.71；95% CI –1.23至–0.20；证据质量极低）。效应呈领域特异性：日间功能障碍（MD –0.08；95% CI –0.11至–0.05）与睡眠时间（MD 0.11；95% CI 0.01至0.21）显著改善，其余亚域无一致效应。失眠严重程度总体未改善（SMD 0.17；95% CI –1.15至1.49），但在排除一项影响性研究的敏感性分析中显示显著降低（SMD –0.44；95% CI –0.74至–0.14；证据质量低）。客观睡眠结局呈小幅改善，包括总睡眠时间延长（MD 13.82分钟；95% CI 1.15至26.49）及睡眠期间觉醒时间缩短（MD 5.15分钟；95% CI 0.43至9.87）。益生菌可显著改善OSA-MA因子1（晨起困倦感；MD 1.07；95% CI 0.40至1.75）与因子4（晨起恢复感；MD 1.18；95% CI 0.42至1.94），其余因子无显著差异。 研究人员得出结论：益生菌补充与整体主观睡眠质量及特定主观睡眠亚域的小幅改善相关，但效应量有限，证据质量普遍较低，其临床意义尚不确定。本研究已在UMIN临床试验注册系统注册（标识符UMIN000050539）。

1 引言

睡眠障碍患病率高，可导致躯体、认知及精神领域的显著疾病负担，即使睡眠质量或连续性存在轻微且持续的损害，也与日间功能下降、生活质量降低及心血管代谢与心理健康风险升高相关。匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）是临床与研究中最常用的主观睡眠质量综合评估工具之一。由于现有疗法的局限性及慢性睡眠主诉的高患病率，非药物、低风险干预手段受到广泛关注。肠道-脑轴作为双向生理网络，为益生菌调节睡眠提供了生物学合理性，其作用途径包括神经通路（迷走神经与肠神经）、内分泌通路（如下丘脑-垂体-肾上腺轴调节）、免疫通路及代谢通路（微生物代谢产物）。临床前与人类实验研究已识别多种潜在机制，包括色氨酸-血清素代谢调控、γ-氨基丁酸信号调节、全身与神经炎症抑制及下丘脑-垂体-肾上腺轴过度活跃的正常化。既往系统评价与荟萃分析显示益生菌可小幅改善全球主观睡眠质量及部分领域评分，但客观睡眠参数与失眠严重程度的结论不一致。自最近一次证据综合以来，新增多项随机试验，本研究通过更新检索与统一分析方法，对现有证据进行全面评估。

2 材料与方法

本研究遵循PRISMA指南，基于已发表的前瞻性注册方案（UMIN000050539）开展独立更新分析，保留原始临床问题、核心纳入标准与结局定义。检索时段为2022年3月31日至2025年10月1日，覆盖PubMed、Scopus与Web of Science数据库，无语言与地域限制。纳入标准为针对成人或青少年、比较益生菌与安慰剂的随机对照试验，且报告至少一种经验证的主观或客观睡眠结局；排除合生菌、副益生菌或多成分干预中无法分离益生菌效应的研究。由两名独立研究者完成文献筛选、数据提取与偏倚风险评估，分歧通过共识解决。

主要结局为PSQI全球评分变化，次要结局包括PSQI亚域、失眠严重程度量表（失眠严重指数量表[ISI]、雅典失眠量表[AIS]）、客观睡眠参数（如总睡眠时间、快速眼动睡眠效率、睡眠期觉醒时长）及OSA睡眠量表MA版（OSA-MA）五个因子。所有结局均计算益生菌组与安慰剂组基线至干预后变化值之差。未报告变化评分标准差时，依据Cochrane干预措施系统评价手册推荐方法估算方差。失眠严重程度因测量工具不同采用标准化平均差（Cohen’s d）分析，其余结局采用平均差分析。

采用Cochrane偏倚风险工具2.0评估随机化过程、干预偏离、结局数据缺失、结局测量与选择性报告偏倚。统计分析采用限制性最大似然估计的随机效应模型，以I²统计量评估异质性（>50%为显著异质性），对高异质性结局进行留一法敏感性分析，研究数≥10时采用Egger回归检验小样本效应。预设的益生菌类型、剂型与剂量强度亚组分析因报告不足未进行。证据质量采用GRADE体系评价，涵盖偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性与发表偏倚。

3 结果

文献检索去重后获得229条记录，经题目与摘要筛选排除181条，获取48篇全文，最终24项新试验与既往15项试验合并，共纳入39项随机对照试验，总样本量4094例（益生菌组2053例，安慰剂组2041例）。试验主要来自日本、中国与伊朗，涵盖健康人群、帕金森病患者、抑郁症患者、终末期肾病患者等多类人群，益生菌菌株、剂量（每日1×10⁶至1×10¹¹CFU）与干预时长差异显著。

偏倚风险评估显示6项试验为低偏倚风险，24项为部分存疑，9项为高偏倚风险，主要问题为随机化方案描述不清与选择性报告。

主观睡眠质量（PSQI）分析纳入10项试验，益生菌组PSQI全球评分显著优于安慰剂组（MD –0.71；95% CI –1.23至–0.20；I²=69.5%），证据质量为极低。PSQI亚域分析显示，日间功能障碍改善稳定（MD –0.08；95% CI –0.11至–0.05；I²=0%；证据质量中等），睡眠时间小幅延长（MD 0.11；95% CI 0.01至0.21；I²=21.13%；证据质量中等）；睡眠质量、睡眠紊乱、睡眠潜伏期与睡眠效率无显著组间差异，但睡眠效率在排除一项影响性研究后显示显著改善（MD –0.31；95% CI –0.55至–0.07）。

失眠严重程度分析纳入7项试验，总体无显著效应（SMD 0.17；95% CI –1.15至1.49；I²=98.14%；证据质量低），排除一项影响性研究后显示显著改善（SMD –0.44；95% CI –0.74至–0.14）。

客观睡眠参数分析显示，快速眼动睡眠效率无显著变化（MD 1.64；95% CI –0.35至3.64；I²=28.32%），总睡眠时间显著延长（MD 13.82分钟；95% CI 1.15至26.49；I²=0%；证据质量中等），睡眠期觉醒时间显著缩短（MD 5.15分钟；95% CI 0.43至9.87；I²=0%；证据质量中等）。

OSA-MA因子分析显示，益生菌显著改善因子1（晨起困倦感；MD 1.07；95% CI 0.40至1.75；I²=0%；证据质量中等）与因子4（晨起恢复感；MD 1.18；95% CI 0.42至1.94；I²=0%；证据质量中等），其余因子无显著变化。

4 讨论

本更新荟萃分析显示，益生菌补充与全球主观睡眠质量的小幅但显著改善相关，但存在中度统计异质性，提示效应量在不同试验中可变。领域特异性获益体现在日间功能障碍、睡眠时间及OSA-MA觉醒相关因子改善，部分客观睡眠指标也呈小幅获益。然而，PSQI全球评分的降低幅度远低于临床最小重要差值（通常约2–3分），多数效应量绝对值较小，统计显著性不等同于临床意义，获益可能主要体现在人群层面或轻度睡眠主诉人群，而非中重度失眠的独立治疗。

本研究结果与既往独立团队的系统评价结论一致，但通过新增试验与扩展结局分析，更全面反映了当前证据。效应生物学合理性可通过肠道-脑轴的神经免疫、神经内分泌与代谢通路解释，但具体菌株与人群的对应关系仍不明确。

研究优势在于采用变化评分分析减少基线偏倚，纳入多维结局并进行证据质量分级。局限性包括多项结局存在高异质性、部分结局研究数量有限、益生菌方案异质性高无法开展亚组分析、变化评分方差估算引入不确定性、潜在发表偏倚及临床意义不明确。

临床启示方面，鉴于益生菌安全性良好、可及性高，可作为轻度至中度睡眠紊乱人群的非药物辅助策略，但不应替代一线行为或药物治疗，也不建议作为独立疾病修饰干预，需更多标准化大样本试验验证。

5 结论

益生菌补充与主观睡眠质量、特定PSQI亚域及晨起警觉与恢复感的小幅改善相关，但效应量有限，临床意义未明，证据受限于高异质性、部分结局高质量试验不足及潜在发表偏倚。客观睡眠参数的发现需谨慎解读。目前尚不足以制定明确临床推荐，亟需更多采用标准化益生菌方案与设计严谨的大样本随机对照试验。