《Frontiers in Aging》：Loneliness and cognitive aging: a brain-heart axis perspective on a modifiable risk
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孤独感作为一种主观感知的社会联结不足状态，已被确认为具有重要公共卫生意义的可干预健康决定因素，其影响已超越社会心理健康范畴，延伸至心血管与认知结局层面。现有证据表明，孤独感与心血管疾病、认知衰退及痴呆发病风险升高存在显著关联，但既往研究多将两类结局平行探讨，缺
孤独感作为一种主观感知的社会联结不足状态，已被确认为具有重要公共卫生意义的可干预健康决定因素，其影响已超越社会心理健康范畴，延伸至心血管与认知结局层面。现有证据表明，孤独感与心血管疾病、认知衰退及痴呆发病风险升高存在显著关联，但既往研究多将两类结局平行探讨，缺乏整合性框架。本综述提出脑心轴（brain–heart axis）整合模型，将孤独感概念化为慢性心理社会应激源，通过相互交织的神经内分泌、自主神经、炎症及血管通路介导认知老化进程。孤独感与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴及交感神经系统（SNS）等应激反应系统的持续激活密切相关，导致累积性生理负担即全因负荷（allostatic load）升高，进而诱发内皮功能障碍、血管损伤及心血管疾病风险上升，最终损害脑灌注并促进神经退行性变。与此同时，孤独感亦伴随海马萎缩、神经炎症及认知储备下降等神经生物学改变。行为模式与心理应对通路进一步放大上述效应。本文系统整合流行病学、机制研究与临床证据，构建了孤独感经神经生物学与心血管介导机制、行为及应对过程共同作用于认知老化的多通路模型，并探讨了转化应用前景，提出将孤独感作为临床可识别的风险标志物，以支持老龄化人群认知韧性的提升与疾病预防。
1 引言
全球人口老龄化正重塑卫生系统格局，认知障碍与痴呆的疾病负担持续加剧。当前全球痴呆患病人数已超过5500万，预计至2050年将突破1.39亿，成为老年人群致残与依赖的首要原因，给医疗体系、家庭及社会带来沉重挑战。尽管阿尔茨海默病及相关痴呆的机制研究取得进展，疾病修饰疗法仍十分有限，全生命周期的预防与风险控制已成为核心策略。最新《柳叶刀》委员会报告指出，约45%的痴呆病例可归因于14种可干预风险因素，涵盖心血管、行为及心理社会暴露，其中抑郁、孤独感与社会隔离被明确纳入。在此背景下，孤独感作为一种可干预的健康决定因素受到广泛关注。孤独感指个体期望与实际社会关系之间的主观落差所产生的痛苦体验，虽与社会隔离相关，却是独立存在的心理构念，即使拥有社交网络仍可能产生强烈孤独感。流行病学研究显示，孤独感在全生命周期普遍存在，中老年阶段尤为突出。大量研究证实，孤独感与发病及死亡风险升高的关联强度可与吸烟、肥胖等传统行为风险因素比肩，因此世界卫生组织、美国疾控中心、美国国家科学院及美国心脏协会等主要公共卫生机构均已将其列为优先应对的公共卫生议题。值得注意的是，既往研究多将孤独感对心血管与认知的影响分开探讨，直至近期才出现整合共享行为、心理与生理机制的框架。本综述提出脑心轴框架，将孤独感概念化为慢性心理社会应激源，通过多系统交互作用介导认知老化，旨在整合心血管、神经及行为领域证据，从系统层面阐释孤独感的生物嵌入机制，并为临床实践提供转化方向。
2 孤独感作为心血管与脑健康的暴露因素
孤独感是一种多维暴露因素，可在心理、行为与生物层面产生广泛影响。概念上，孤独感反映对社会关系质与量的主观缺失感知，社会隔离则指客观社交接触的匮乏，二者虽相关却可通过不同机制（如差异化的炎症通路）导致不良健康结局，尤其在高龄人群中。这一区分对科研与临床均具重要意义，因为个体可能身处社交网络中仍感到孤独，也可能处于社会隔离状态却并无孤独体验。孤独感的形成受个体、关系及结构多重因素影响，包括社会经济劣势、退休或丧亲等生活转折，以及宏观社会碎片化趋势。流行病数据显示，孤独感在老年群体、慢性病患者及社会边缘群体中患病率尤为突出，表明其不仅是个体层面的心理问题，更是具有广泛健康影响的公共卫生议题。大量队列研究证实，孤独感与社会隔离显著增加心血管疾病发病风险。多项荟萃分析显示，经历孤独的个体冠心病与卒中风险明显升高，效应量与吸烟等传统风险因素相当。基于人群的纵向研究进一步发现，孤独感与心血管死亡及心力衰竭等事件发生密切相关，且在已患心血管疾病的人群中，孤独感还与治疗依从性降低、再住院率升高及生活质量下降相关。与心血管领域并行，孤独感作为认知衰退与痴呆的风险因素也已得到充分验证。纵向研究一致表明，持续性孤独感与记忆、执行功能及整体认知能力的加速下降相关。一项纳入60余万参与者的荟萃分析指出，孤独感可使痴呆风险升高31%，且该关联在校正抑郁、社会隔离及其他混杂因素后依然显著，提示其对认知老化存在独立效应。综上，孤独感应被视为同时作用于心血管与脑健康的系统级暴露因素，而非通过单一通路产生影响，这凸显了构建整合框架以打破传统研究壁垒的必要性。
3 脑心轴：机制框架
脑心轴为理解孤独感相关应激的生物嵌入提供了统一框架。该轴最初用于解释创伤后应激障碍等心理困扰的生理机制，指前额叶与边缘系统通过自主神经与脑干及外周器官相连的综合通路，是由神经、心血管、内分泌及免疫过程构成的双向调控网络，维持机体生理稳态。信号传递通过自主通路、HPA轴神经内分泌信号、炎症介质及影响脑灌注的血流动力学机制实现，且呈双向性：大脑调节心功能，心血管状态（包括血管完整性与心输出量）亦反向影响脑结构与功能。在此框架下，孤独感可被视作破坏脑心轴调控的慢性心理社会应激暴露。从进化角度看，感知到的社会隔离传递脆弱信号，激活威胁探测相关的神经回路并促进持续警觉。这种急性适应机制在持续激活时则转为病理性，导致慢性生理失调。孤独感与应激反应通路激活密切相关，表现为HPA轴活性增强、皮质醇水平升高、交感神经张力上升及副交感神经张力下降，共同促成全因负荷的累积。全因负荷定义为慢性应激在神经内分泌、自主神经、免疫及代谢系统中造成的累积性生理负担，长期作用下可导致内皮功能障碍、动脉僵硬度增加、心率变异性降低及海马萎缩等多器官结构与功能改变。慢性孤独感还伴随低度系统性炎症，白细胞介素-6与C反应蛋白等炎症标志物水平升高，既促进血管损伤与动脉粥样硬化，又通过神经炎症通路及血脑屏障破坏参与认知衰退进程。自主神经失调进一步削弱神经与心血管系统的协调，形成恶性循环。脑心轴失调的临床表现涵盖从急性应激反应到慢性疾病连续谱：应激性心肌病（Takotsubo综合征）是急性神经心脏交互的典型例证，而慢性孤独暴露则可能促成心肌梗死、心力衰竭等长期心血管疾病，进而通过脑灌注受损影响老年人群认知结局。综上，孤独感通过多系统失调在脑心轴内发挥作用，将心理应激与心血管疾病及认知老化紧密联结。
4 孤独感、心血管功能障碍与认知老化
心脑功能存在双向关联，心血管疾病是连接孤独感与认知衰退的关键通路。心肌梗死、卒中、心力衰竭及动脉粥样硬化等心血管病变通过脑灌注减少、微血管损伤及混合型血管-神经退行性病理改变导致认知损害。流行病学证据明确显示，孤独感显著升高上述心血管事件风险，而这些疾病通过损害脑血流与脑血管完整性直接参与认知衰退。除显性心脑血管事件外，亚临床血管性脑损伤亦是孤独感致认知下降的重要通路，尤其是脑小血管病（CSVD）。CSVD涵盖脑白质高信号（WMH）、腔隙性梗死、脑微出血及血管周围间隙扩大等微血管异常，在老龄人群中高度普遍，并与心血管风险因素及认知损害密切相关。其中，WMH是认知衰退、执行功能下降及痴呆（包括阿尔茨海默病与血管性认知损害）的强预测因子。新兴神经影像学研究显示，WMH负荷可中介孤独感与记忆功能的关联，支持心理应激经血管机制影响脑老化的假说。机制上，慢性孤独相关应激可能通过内皮功能障碍、血脑屏障完整性受损及微血管炎症促进CSVD发生，进而损害脑灌注并推动白质损伤进行性加重。值得注意的是，性别异质性可能存在于上述机制中：老年男性中孤独感通过WMH负荷介导记忆功能下降，提示男性认知衰退的脑血管机制更为突出；而女性中社会隔离则与内皮功能受损相关，反映女性心血管系统对心理社会应激的更高敏感性。这表明孤独感不仅通过临床显性疾病，还通过亚临床血管损伤的渐进累积促进认知衰退，为心血管与痴呆的双重预防提供了早期干预窗口。此外，孤独感还可通过神经生物学通路直接影响认知老化。慢性应激系统激活导致皮质醇失调，与海马萎缩及记忆功能受损相关；神经炎症与脑连接改变进一步增加认知脆弱性。孤独感亦与涉及社会认知与记忆的脑区结构及功能改变相关，包括边缘系统与默认模式网络的灰质体积减少及连接异常，反映了慢性心理应激对神经完整性的累积效应。这些神经生物学改变与应激相关的炎症及神经内分泌过程相互作用，共同加速脑老化并提升神经精神障碍、认知衰退及痴呆易感性。因此，孤独感通过心血管介导与神经生物学双重通路共同驱动认知老化进程。
4.1 行为通路
适应不良行为及应对策略是孤独感致心血管疾病与认知衰退的另一重要通路。经历孤独的个体更易出现体力活动不足、饮食质量差、吸烟及睡眠紊乱等行为，均为心血管疾病与认知损害的确证风险因素。孤独及相关心理应激还与心脏代谢紊乱（高血压、血糖控制不佳）、免疫力下降、炎症反应及精神心理障碍（抑郁、焦虑、物质使用、自杀倾向）密切关联。孤独感还会降低治疗依从性与预防性行为参与度，进一步叠加心血管代谢风险。睡眠障碍在其中发挥关键中介作用，睡眠不足或质量低下与高血压、系统性炎症及认知功能受损直接相关。同时，孤独感可促进适应不良的应对方式，包括反刍思维、对社会威胁的过度警觉及负性认知偏差，这些心理过程持续激活应激系统并固化行为风险模式。重复性负性思维（RNT），如持续性反刍与担忧，是将心理应激与心血管功能障碍连接的核心认知机制，可加剧心脏应激并导致自主神经与生理应激反应失调，延长应激系统激活时长。在此框架下，孤独相关反刍思维成为一种持续性认知应激源，加剧情绪困扰并强化适应不良的心身反应，从而放大感知与生理负担。这些行为和心理过程与潜在生理机制交互作用，增加全因负荷并促成累积性血管与神经生物学损伤。行为通路既可独立发挥作用，也可与心血管及神经生物学通路协同增效，进一步印证孤独感作为多系统暴露因素通过汇聚机制影响认知老化的特征。
4.2 脑心轴内的双向与反向因果关系
孤独感是心血管疾病与认知衰退的确证风险因素，但现有证据同时支持双向关系，即心血管与认知病变亦可增加孤独易感。心血管疾病患者常因总体健康与身体功能下降导致社会参与减少，进而引发社会隔离与孤独感升高。认知损害与痴呆早期同样伴随社交退缩、沟通困难及社交活动参与减少，均可加剧孤独感并恶化心理社会福祉。神经生物学层面，影响社会认知的脑结构与功能改变（包括边缘区及默认模式网络异常）可能进一步损害社会感知能力，使认知衰退个体更易感到孤独。在脑心轴框架下，孤独感促成心血管与认知功能障碍，而这些疾病反过来又强化孤独感，形成自我维持的循环，加速生理失调与认知衰退进程。
5 跨照护场景的临床转化
心血管与认知领域证据的融合支持将孤独感作为可干预风险因素纳入临床照护体系。孤独感独立于传统风险因素，与心血管疾病、认知衰退及死亡风险升高相关，其临床地位应与抑郁、衰弱等其他多维风险因素并列。UCLA孤独感量表等验证工具可用于临床评估，但实施仍受限于时间不足、培训缺乏及干预路径不明等障碍。社会决定因素筛查经验表明，单纯筛查效果有限，需配合导航或转诊干预才能改善结局。潜在干预措施包括行为治疗、社会处方及旨在增强社会联结的社区项目。针对老年群体的系统综述显示，多维干预（团体活动、心理干预、社交参与策略）可有效减轻孤独感，且个体化、理论驱动及灵活调整的干预效果更佳。其中，认知行为疗法（CBT）因针对适应不良的社会认知，在多种人群中证据最为扎实，优于单纯增加社交接触的策略。CBT基于孤独感常由扭曲的社会关系与自我价值感知驱动这一认识，通过认知重构纠正负性认知偏差、社会威胁过度警觉及适应不良的社会预期。LISTEN干预等结合CBT与叙事方法的项目，已在慢性病人群中实现孤独感减轻、生物应激标志物改善及生活质量提升。然而，最新证据提示CBT效果存在人群异质性，在老年群体中其效果可能不及怀旧疗法与社会认同干预，提示需考虑年龄、认知状态及社会背景等因素选择干预策略。因此，模块化整合干预逐渐成为共识，即在CBT基础上结合社交技能训练、行为激活及社会认同干预，以适应孤独感在生命周期中的异质性。团队照护模式通过整合行为健康、社会工作及社区资源，特别是连接临床服务与社会照护系统，有助于提升实施可行性，契合卫生系统应对社会决定因素的整体趋势。
6 实施、伦理与公平
尽管公共卫生层面已提出应对孤独感的政策倡议，临床层面的筛查与干预整合仍十分有限。孤独感筛查若无配套的支持能力，可能导致患者期待落空及临床医生道德困境，因此伦理实施的前提是确保筛查后有明确的行动路径。孤独感深受社会经济劣势、社会排斥及环境因素等结构性决定因素塑造，这些因素与心血管及认知老化的健康不平等相交织，凸显了公平导向策略的重要性。应对孤独感不仅需要个体层面干预，还需更广泛的结构性策略以增强社会基础设施与资源可及性。
7 未来研究方向
未来研究应优先阐明孤独感-脑心轴的机制，开展纵向研究验证因果通路，并量化心血管疾病在孤独感与认知衰退间的中介效应。干预研究需明确减轻孤独感能否改善生理指标与临床结局。转化与实施科学对弥合证据与实践鸿沟至关重要，应借鉴知识转化（KTA）流程与整合框架（CFIR）等模型，结合本地情境、识别实施障碍与促进因素，并迭代优化策略。采用可接受性、适宜性与可行性等标准评估筛查策略、照护交付模式及卫生系统整合方案的现实影响与可推广性。此外，还需开展经济学评价与公平导向研究，为可扩展、可持续的干预措施提供依据。
8 结论
孤独感是一种重要且可干预的健康决定因素，同时影响心血管与认知结局。通过应激生理、炎症、血管功能障碍及行为过程等交织通路，孤独感在脑心轴内引发多系统失调。将孤独感重新概念化为生物嵌入暴露，为整合心理社会与生物医学预防策略奠定了基础。在临床照护与社会系统中应对孤独感，是促进心血管健康、增强认知韧性及实现健康老龄化的关键机遇。
