综述：靶向甘油三酯以降低心血管风险

《Internal and Emergency Medicine》：Targeting triglycerides for cardiovascular risk reduction

　　

尽管低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血压及血糖已得到最佳控制，许多患者仍存在残余心血管风险。越来越多的证据表明，高甘油三酯血症（HTG）及富含甘油三酯脂蛋白（TRLs，含其残余颗粒）参与动脉粥样硬化发生发展，因此成为可干预的风险降低靶点。本叙述性综述基于机制研究、观察性队列及孟德尔随机化分析，系统总结了TRL代谢及其在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）中的作用。TRLs具有促炎与促血栓形成特性，并日益被证实参与斑块的起始与进展。文章批判性评估了旨在降低TRL负担的传统及新兴治疗策略，重点关注其降低残余心血管风险的能力。传统干预措施（贝特类药物及混合型ω-3脂肪酸制剂）仅带来有限且不稳定的心血管获益。相比之下，二十碳五烯酸乙酯（icosapent ethyl，一种高纯度二十碳五烯酸乙酯）是唯一经大型随机试验证实可显著降低主要心血管事件的TRL靶向疗法，且其疗效不受基线甘油三酯水平影响。新型药物如evinacumab（一种ANGPTL3单克隆抗体）及靶向载脂蛋白C-III的反义寡核苷酸（volanesorsen、olezarsen、plozasiran）在近期临床研究中显著降低了甘油三酯、含载脂蛋白B脂蛋白及残余胆固醇，但尚缺乏心血管结局数据。综上，靶向TRL代谢的治疗策略有望降低残余心血管风险，尤其在高危或他汀治疗患者中。

引言

心血管疾病（CVD）仍是全球发病与死亡的首要原因，由可改变与不可改变危险因素共同作用所致。其中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高是动脉粥样硬化及心肌梗死、卒中等临床事件的核心致病因素。然而，即使接受强化降脂治疗并达到指南推荐LDL-C目标，仍有相当比例患者面临较高的心血管事件风险，即残余心血管风险。该风险被认为具有多因素性，包括脂蛋白(a)升高、慢性低度炎症（如高敏C反应蛋白升高）及持续性富含甘油三酯脂蛋白（TRLs）升高。在此背景下，高甘油三酯血症（HTG）作为潜在风险因素受到关注。HTG是一种以循环甘油三酯（TG）浓度升高为特征代谢异常，通常定义为空腹血浆TG＞150 mg/dL（1.7 mmol/L）。HTG可由TRL清除障碍引起，从LPL基因或其辅因子（APOC2、APOA5、LMF1、GPIHBP1）的单基因缺陷到多基因易感性均可导致，并可由糖尿病、肥胖、饮酒及某些药物等继发性因素加重。HTG是急性胰腺炎（AP）的已知危险因素，TG＞500 mg/dL时风险逐步上升，超过1000 mg/dL时风险显著升高。此外，TRLs及其残余颗粒日益被认为是动脉粥样硬化的致病驱动因素，遗传学、流行病学及机制研究均支持其致动脉粥样硬化作用，从而为降低残余心血管风险提供了理论基础。2025年ESC/EAS重点更新指南强调，即使在LDL-C达标患者中，TG及TRLs仍独立贡献心血管风险，需将其纳入综合风险管理，包括识别继发原因、优化整体心脏代谢控制及将TRLs作为潜在治疗靶点。

富含甘油三酯脂蛋白代谢

TRLs主要包括乳糜微粒（CM）与极低密度脂蛋白（VLDL），分别由肠道与肝脏分泌，是循环中TG运输的主要载体。餐后状态下，CM在肠上皮细胞内组装，包裹膳食TG、胆固醇及载脂蛋白B48；同时，肝细胞持续分泌含载脂蛋白B100的VLDL，其TG来源于新生脂肪合成、循环非酯化脂肪酸、肝脂质储存及残余颗粒摄取。进入循环后，CM与VLDL经脂蛋白脂肪酶（LPL）介导水解其核心TG，释放游离脂肪酸供外周组织（尤其是骨骼肌、心肌及脂肪组织）摄取。此过程中，CM转化为乳糜微粒残余颗粒，VLDL则经肝脂肪酶进一步脱脂逐渐转化为中间密度脂蛋白（IDL），部分转化为低密度脂蛋白（LDL）。这些残余颗粒（乳糜微粒残余、IDL及部分LDL）随后通过特异性受体介导途径（如LDL受体、LDL受体相关蛋白1及清道夫受体B类1型）被肝脏清除。TRL生成、外周脂解及肝脏清除之间的平衡决定了循环TG总体流量及残余颗粒蓄积程度。生理状态下，该系统确保脂质有效输送至耗能组织并及时清除残余颗粒；但在胰岛素抵抗、2型糖尿病、慢性肾脏病及肾病综合征等代谢异常中，TRL生成与清除失衡，导致TG升高、残余颗粒增多及脂蛋白组成改变，形成致动脉粥样硬化血脂谱。

TRLs在残余心血管风险中的作用

持续性TRL升高既是动脉粥样硬化过程的标志物，也是介导因素。TRLs不仅转运脂质，还积极参与脂质滞留、细胞活化及血管炎症等动脉粥样硬化进展的关键环节。其致动脉粥样硬化性很大程度上取决于残余颗粒的结构与功能特性——这些颗粒较母代TRL更小、胆固醇含量更高，直径约30–80 nm，可穿过内皮屏障进入内膜。进入内膜后，残余颗粒通过与细胞外基质蛋白聚糖结合而被选择性滞留，延长其在内皮下间隙的停留时间，进而通过清道夫受体被巨噬细胞摄取，无需像LDL那样需要氧化修饰即可促进泡沫细胞形成。此外，内皮结合的LPL催化TRL内TG水解，释放游离脂肪酸及单酰甘油，这些脂解产物作为生物活性介质诱导内皮功能障碍与局部炎症，刺激肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β及白细胞介素-6等促炎细胞因子产生，上调血管细胞黏附分子-1及细胞间黏附分子-1表达，促进单核细胞招募与迁移。系统性层面，TRLs及其残余颗粒还与低度炎症标志物（如hs-CRP、循环细胞因子及免疫细胞活化）相关。除促炎作用外，TRL残余颗粒还通过促进血小板活化与聚集、调节内皮及全身止血反应，形成促血栓表型。具体而言，它们可促进活化内皮及单核巨噬细胞的组织因子表达，启动凝血级联；同时增加纤溶酶原激活物抑制剂-1表达，抑制组织型纤溶酶原激活剂活性，削弱纤维蛋白溶解能力，促进血栓持续存在。这些机制共同构成TRLs促进动脉粥样硬化的病理生理基础，并获大量观察性与遗传学证据支持：观察性队列显示TG及残余胆固醇独立于LDL-C预测心血管事件；孟德尔随机化分析证实终生TRL升高与ASCVD存在因果关系。

当前治疗现状

欧洲EAS/ESC指南将LDL-C作为首要治疗靶点，并在TG升高时通过非HDL-C或载脂蛋白B设定次要目标，推荐非空腹采样用于常规评估。生活方式干预及纠正继发原因是治疗基石。贝特类药物可考虑作为他汀辅助治疗，用于TG≥2.3 mmol/L的高危/极高危患者，但2025年ESC/EAS重点更新指出其心血管获益仅在部分表型（高TG/低HDL-C）患者中明确，应谨慎选择。二十碳五烯酸乙酯（IPE）2 g每日两次联合他汀，被推荐用于空腹TG 135–499 mg/dL的高危/极高危患者以降低心血管事件（IIa类推荐）。Volanesorsen 300 mg每周可考虑用于TG＞750 mg/dL的家族性乳糜微粒血症患者以预防胰腺炎。

他汀类药物虽以降LDL-C为主，也可中度降低TG（10%–30%），尤其基线TG较高者。高强度他汀（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀）效果更佳，其机制包括减少肝脏VLDL合成、上调LDL受体及促进含载脂蛋白B脂蛋白清除。指南推荐他汀作为中度HTG（150–499 mg/dL）高危患者的首选药物。

贝特类药物通过激活过氧化物酶增殖物激活受体α（PPAR-α）增强TRL分解代谢、增加HDL-C合成并减少VLDL及载脂蛋白C-III生成，可降低空腹TG 30%–50%。其耐受性总体良好，但需注意肝功能、肌肉及肾脏不良反应，与他汀联用时肌病风险增加，吉非罗齐因药代动力学相互作用风险较高，非诺贝特相对安全。贝特类的心血管获益在早期试验中显著，但在现代他汀背景下的FIELD、ACCORD-Lipid及PROMINENT试验中未显示整体主要心血管事件减少，提示获益可能局限于特定人群（如致动脉粥样硬化血脂异常、胰岛素抵抗或2型糖尿病、慢性肾脏病患者）。此外，贝特类还可能延缓糖尿病视网膜病变进展并改善代谢相关脂肪肝。

混合型ω-3脂肪酸（EPA+DHA）通过减少肝脏VLDL合成及增强β氧化降低TG，但多项大型随机对照试验（STRENGTH、ORIGIN、ASCEND、VITAL）未显示一致心血管获益，可能与DHA升高LDL-C、药代动力学差异及安慰剂选择有关。最新一项针对维持性血液透析患者的双盲试验显示，每日4 g鱼油（EPA 1.6 g+DHA 0.8 g）可显著降低主要心血管事件风险，提示在特定高危人群中可能获益。

二十碳五烯酸乙酯（IPE）为高纯度EPA乙酯，不含DHA。JELIS研究显示其可降低他汀治疗患者主要心血管事件19%；MARINE与ANCHOR研究证实其显著降低TG、载脂蛋白B及hs-CRP，且不升高LDL-C。REDUCE-IT试验纳入8179例他汀治疗且TG 135–499 mg/dL的患者，IPE 4 g/日较矿物油安慰剂降低主要心血管事件25%，绝对风险降低4.8%，获益主要来自EPA升高及花生四烯酸降低，TG降低贡献较小。IPE还可减轻炎症、氧化应激及冠状动脉粥样硬化进展（EVAPORATE试验）。RESPECT-EPA试验在日本人群中观察到冠脉事件减少趋势。IPE是目前唯一有明确心血管获益的ω-3制剂。

新型疗法

Evinacumab（抗ANGPTL3单克隆抗体）在严重HTG患者中可显著降低TG（最高达80%）及非HDL-C，耐受性良好，其心血管保护作用有待结局试验验证。载脂蛋白C-III（apoC-III）是TRL代谢关键调节因子，其抑制剂（反义寡核苷酸及小干扰RNA）可强效降低TG及残余胆固醇。Volanesorsen可降低FCS患者TG达77%，但因血小板减少风险限制广泛应用。Olezarsen（GalNAc偶联反义寡核苷酸）在FCS患者中降低TG 43%（6个月）至59%（12个月），并显著减少急性胰腺炎；在混合血脂异常患者中降低TG约60%、apoC-III约70%，同时改善非HDL-C及载脂蛋白B。Plozasiran（GalNAc偶联小干扰RNA）在严重HTG患者中降低TG 78%–80%，apoC-III近90%，且给药间隔更长。其他新兴疗法（如MTP抑制剂、FGF21类似物）亦在探索中，但心血管结局数据尚待完善。

结论

TG及TRL残余颗粒是残余心血管风险的独立致病因素。风险评估应超越LDL-C，纳入TG、非HDL-C/载脂蛋白B及残余胆固醇，并积极纠正继发原因。目前仅IPE被证实可降低主要心血管事件，新型TRL靶向疗法（如APOC3及ANGPTL3抑制剂）代谢效益显著，但心血管结局获益仍需进一步验证。