《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》：A decade of GWAS in Parkinson’s disease: ancestry-specific insights and methodological advances (2015–2025)
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帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种具有显著遗传成分的复杂神经退行性疾病。过去十年间，全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）已鉴定出大量与PD风险相关的位点，但这些发现的解释及
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种具有显著遗传成分的复杂神经退行性疾病。过去十年间，全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）已鉴定出大量与PD风险相关的位点，但这些发现的解释及其广泛适用性仍具挑战性。本系统综述整合了2015年至2025年间发表的35项GWAS的结果，涵盖多样的研究设计与祖先群体。反复验证的风险位点包括SNCA、LRRK2、MAPT和GBA1，并在多项研究中得到一致复现；同时，若干祖先特异性关联被报道，尤其在东亚和非洲血统队列中表现明显。然而，非洲、南亚及拉丁裔人群的代表性仍然不足，限制了当前发现的全球普适性。研究人员还讨论了单变异GWAS之外的方法学延伸，包括罕见变异分析、多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）以及基于机器学习的方法。这些方法虽已用于补充传统分析，但由于验证和解释力有限，目前主要停留在科研工具阶段。总体而言，本综述描绘了PD当前的遗传格局，并指出必须解决的关键方法学和人群层面的缺口，以支持GWAS发现稳健且公平的转化应用。
引言
帕金森病是一种进行性年龄相关的中枢神经系统退行性疾病，50岁以上人群患病率约为1%，约15–20%的患者有家族史。其临床特征包括静止性震颤、姿势不稳、运动迟缓和齿轮样强直，非运动症状则以认知障碍和抑郁为主。神经病理上，PD表现为黑质多巴胺能神经元丧失及路易小体（Lewy bodies, LBs）中α-突触核蛋白的异常聚集。现有药物治疗主要旨在恢复纹状体多巴胺信号，但尚无预防或疾病修饰疗法。GWAS通过比较病例组与对照组的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）分布，识别与疾病风险关联的遗传变异。标准GWAS流程包括研究设计与假设制定、参与者招募与表型分型、DNA采集与基因分型、质量控制、统计关联检验以及复制与验证六个关键步骤。研究设计需明确临床表型定义，采用标准化诊断标准以减少误分类偏倚；基因分型常用高密度SNP微阵列平台；质量控制涵盖样本与变异缺失率过滤、哈迪–温伯格平衡检验、隐匿亲缘关系及群体离群值识别，并通过主成分分析（principal components analysis, PCA）校正群体分层；统计检验多采用逻辑回归或线性混合模型（linear mixed model, LMM），并结合多重检验校正策略；独立队列复制则是验证关联可靠性的核心环节。
方法
本研究遵循《系统综述和荟萃分析优先报告条目》（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南。文献检索覆盖PubMed与Scopus数据库，检索时限截至2025年5月13日，检索词组合包括“帕金森病”“全基因组关联研究”“GWAS”及其同义词，并限定为人类研究、英文同行评审原创论文。纳入标准为过去10年内发表、包含SNP数据的PD GWAS；排除预印本与非人类研究。研究质量评估采用横断面研究关键评价工具（AXIS）及纽卡斯尔–渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale, NOS）。数据提取与质量评价由两名研究者独立完成，分歧通过讨论或第三方仲裁解决。由于纳入研究在设计、样本量、祖先构成、基因分型平台及分析方法等方面存在显著异质性，故采用叙述性合成而非定量荟萃分析。
结果
经过筛选，最终纳入35项研究。风险偏倚评估显示，病例–对照研究多在病例定义与暴露评估方面质量较高，但在对照组选择代表性及混杂因素调整方面存在不足；队列研究普遍能明确定义暴露队列并使用验证工具评估结果，但对非暴露队列选择与随访完整性报告不足；横断面研究在目标与测量工具方面较规范，但样本量合理性说明及无应答处理策略常被忽略。
在遗传结构方面，SNCA（尤其是rs356182）、LRRK2（如rs76904798、rs190807041）、MAPT（如rs17649553、rs113434679）、GBA1（如rs76763715、rs3115534）、TMEM175（如rs34311866）等位点多次被独立验证。HLA-DQB1（rs9275152）与免疫相关PD风险关联显著，PARK2（rs9356013）在特定发病年龄分析中显现意义。
按祖先划分，东亚人群中SNCA（rs3796661）、LRRK2（rs1384236）及DPP6（rs75819919）为显著位点；非洲及非裔混合人群中GBA1（rs3115534）关联突出；欧洲人群反复验证SNCA、MAPT和LRRK2位点，并发现区域特异性位点如瑞典人群的PLPP4（rs12771445）；拉丁裔队列中SNCA（rs356182）为主要信号；阿什肯纳兹犹太人群中发现CORO1C（rs77395454）为新位点；南亚人群中除SNCA外，CCDC85A（rs59330234）亦呈显著关联。
方法学进展方面，部分研究引入机器学习模型（如人工神经网络、随机森林分类器）、SNP–SNP互作分析框架（GenEpi）、条件与共定位错误发现率方法，以及跨种族和混合人群分析策略。此外，多基因风险评分（PRS）被用于疾病风险预测与亚型划分，多种插补参考面板（如Haplotype Reference Consortium, HRC；Trans-Omics for Precision Medicine, TOPMed；GenomeAsia）提升了基因组覆盖度。
讨论
过去十年，PD GWAS在识别风险位点和解析遗传结构方面取得显著进展，但也暴露出若干局限。经典GWAS流程虽成熟，但罕见变异检测需借助基因负担测试、SKAT-O等方法；复杂表型分析逐渐采用多项式GWAS与线性混合模型，以捕捉纵向或多类别结局；环境与基因互作及药物基因组学模型尚不普及，孟德尔随机化与网络通路分析则有助于机制探索。机器学习模型可处理高维数据与高阶互作，但泛化能力与可解释性仍需提升。
人群多样性是当前最突出的短板。非欧血统研究比例低，导致发现的普适性受限。祖先特异性位点既可能反映真实遗传差异，也可能源于等位基因频率、连锁不平衡模式或研究设计的差异。缺乏跨种族荟萃分析与精细定位，限制了对因果变异共享性或特异性的判断。此外，样本量合理性说明不足、对照组选择细节缺失、无应答与失访处理不充分等偏倚风险，均可能影响结果的稳定性与可重复性。插补参考面板的多元化改善了覆盖度，但更全面的代表性面板仍是未来发展重点。
结论
本综述系统梳理了2015–2025年PD GWAS的核心成果与挑战。一致复现的SNCA、LRRK2、MAPT和GBA1位点凸显其在PD生物学中的核心地位，而祖先特异性变异提示过度依赖欧裔队列会削弱遗传学发现的适用范围。新兴方法如机器学习与罕见变异负担检验拓展了分析维度，但临床应用仍需验证。未来应扩大队列规模与祖先多样性，整合多组学数据，并审慎应用先进统计方法，从而推动GWAS从关联信号迈向早期诊断和个体化治疗的临床转化。
