《ImmunoTargets and Therapy》：A Review of Aryl Hydrocarbon Receptor–Mediated Immune Regulation in Cutaneous Squamous Cell Carcinoma Progression
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芳香烃受体(Aryl Hydrocarbon Receptor, AhR)是一种配体激活的转录因子，最初因介导二噁英等环境污染物的毒性效应而被发现。近年研究表明，AhR在免疫调节、肿瘤发生发展等多种生理及病理过程中发挥关键作用。皮肤鳞状细胞癌(Cutaneou
芳香烃受体(Aryl Hydrocarbon Receptor, AhR)是一种配体激活的转录因子，最初因介导二噁英等环境污染物的毒性效应而被发现。近年研究表明，AhR在免疫调节、肿瘤发生发展等多种生理及病理过程中发挥关键作用。皮肤鳞状细胞癌(Cutaneous Squamous Cell Carcinoma, cSCC)作为全球第二大常见皮肤恶性肿瘤，其发生发展与免疫微环境密切相关。本综述系统阐述了AhR的结构、功能及信号通路，及其在免疫系统中的调控作用，重点解析AhR通过调节T细胞、树突状细胞、巨噬细胞、髓系来源抑制性细胞等免疫细胞亚群功能影响cSCC进展的机制。研究特别聚焦于“色氨酸-犬尿氨酸-AhR”轴的核心作用，同时涵盖AhR对程序性死亡受体1/配体1(PD-1/PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白域蛋白3(TIM-3)等免疫检查点的调控、与核因子κB(NF-κB)、信号转导及转录激活因子3(STAT3)、转化生长因子β(TGF-β)等炎症信号通路的串扰，以及AhR对抗原呈递和免疫编辑的影响。此外，本综述还讨论了AhR配体在cSCC中的作用及靶向AhR的治疗潜力，为cSCC免疫治疗提供了新的理论基础与策略参考。本综述系统整合了cSCC特异性研究与其它肿瘤类型的研究成果，系统总结了AhR的免疫调节机制。需要指出的是，部分机制证据来源于非cSCC研究模型，其在cSCC中的适用性仍需进一步验证。
引言
皮肤是人体最大的器官，是抵御物理、化学和生物损伤的首要屏障。长期外界刺激尤其是紫外线(Ultraviolet, UV)辐射可诱导皮肤细胞恶性转化，引发皮肤癌。皮肤鳞状细胞癌(cSCC)是非黑色素瘤皮肤癌中第二常见类型，全球发病率逐年上升。中国数据显示，1990至2021年间cSCC年龄标准化发病率增长超过一倍，且预计2030年前将持续上升。局限性cSCC经手术切除后预后良好，但晚期、转移性或不耐受手术的cSCC患者预后较差，治疗选择有限，且对传统放化疗敏感性低。近年来，免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)如抗程序性死亡受体1(Programmed Cell Death Protein 1, PD-1)抗体在治疗晚期cSCC中显示出显著疗效，凸显了免疫系统在控制cSCC进展中的核心作用，且在老年及免疫功能低下人群中表现出良好的安全性。cSCC肿瘤免疫微环境(Tumor Immune Microenvironment, TME)是由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞、细胞因子及趋化因子构成的复杂生态系统，其内部免疫抑制与免疫激活状态的动态平衡直接决定肿瘤生长、侵袭与转移。因此，深入理解并靶向调控cSCC免疫微环境中的关键分子，是开发新型免疫治疗策略的基础。在此背景下，芳香烃受体(Aryl Hydrocarbon Receptor, AhR)成为研究热点。AhR是一种进化上保守的配体激活转录因子，属于Per-Arnt-Sim(PAS)蛋白家族，最初被鉴定为2,3,7,8-四氯二苯并对二噁英(2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin, TCDD)等环境毒素的受体。后续研究发现，AhR可被色氨酸代谢产物、微生物产物等多种内源性配体激活，是感知内外环境变化的“分子哨兵”。大量证据表明，AhR在免疫细胞分化、功能及稳态维持中发挥多效调节作用，深刻影响固有免疫与适应性免疫应答。在肿瘤学领域，AhR可作为抑癌基因或促癌基因发挥作用，具体取决于肿瘤类型、微环境中配体种类、浓度及细胞类型。在皮肤中，AhR在角质形成细胞、黑素细胞及常驻免疫细胞中高表达，参与调控皮肤屏障功能、色素沉着、伤口愈合及UV损伤反应。近期研究日益关注AhR在cSCC发生发展中的作用，特别是其通过肿瘤免疫微环境影响肿瘤进展的机制。例如，肿瘤或免疫细胞代谢产生的内源性AhR配体犬尿氨酸(Kynurenine, Kyn)可激活免疫细胞中的AhR，诱导免疫抑制并促进肿瘤免疫逃逸。本综述旨在系统总结AhR的分子特征及其在免疫系统中的调控网络，重点阐述其在cSCC病理背景下的作用。详细讨论AhR信号如何通过调节关键免疫细胞(T细胞亚群、抗原呈递细胞、髓系来源抑制性细胞)功能影响cSCC免疫微环境与疾病进展，进而塑造抗肿瘤免疫与免疫逃逸的平衡。区别于既往研究，本综述特别强调AhR作为连接环境、代谢与免疫反应核心节点的作用，系统阐述AhR参与免疫检查点调控、与炎症信号通路串扰及抗原呈递调节的机制。通过整合cSCC特异性研究与其他肿瘤类型的发现，为开发更有效的cSCC免疫治疗策略提供新视角。
皮肤鳞状细胞癌(cSCC)病理生理学概述
cSCC是起源于表皮角质形成细胞的恶性肿瘤，其病理生理过程是环境因素、遗传改变与免疫微环境共同驱动的复杂级联反应。慢性UV辐射暴露是cSCC的主要致病因素，尤其是中波紫外线(UVB)。UV辐射可直接损伤DNA，诱导特征性的C>T或CC>TT突变，即“UV指纹突变”，这些突变累积于TP53等关键抑癌基因与原癌基因中，破坏细胞周期调控、凋亡及DNA修复机制，赋予角质形成细胞不受控的增殖能力。UV辐射还可诱导局部及系统性免疫抑制，削弱机体对早期癌变细胞的免疫监视。由于UV诱导的基因突变数量众多，cSCC通常表现为高肿瘤突变负荷(Tumor Mutational Burden, TMB)。理论上，高TMB可产生大量肿瘤新抗原，使cSCC成为免疫学上的“热肿瘤”，具有高免疫原性。组织学观察证实cSCC病灶内常存在密集的T细胞浸润，但肿瘤仍持续进展，提示肿瘤免疫微环境中存在占主导地位的免疫抑制网络。该网络通过调节性T细胞(Regulatory T Cells, Tregs)、髓系来源抑制性细胞(Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs)、M2样肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-Associated Macrophages, TAMs)、免疫检查点分子(如PD-L1)及抑制性代谢产物(如Kyn)等机制，耗竭或麻痹效应T细胞，驱动免疫逃逸。因此，cSCC的进展可视为肿瘤细胞内在恶性增殖特性与微环境介导的免疫抑制作用协同作用的结果。
AhR结构、配体与信号通路
理解AhR在cSCC免疫微环境中的复杂作用，首先需要明确其基本分子生物学特征，包括蛋白结构、多样配体及随后的信号转导通路。
AhR的分子结构：AhR的N端碱性螺旋-环-螺旋转录因子(basic Helix-Loop-Helix, bHLH)结构域负责DNA结合及与芳香烃受体核转位蛋白(Aryl Hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator, ARNT)的二聚化。PAS(Per-Arnt-Sim)结构域分为PAS-A和PAS-B两个亚结构域，PAS-A通过蛋白-蛋白相互作用稳定二聚体结构，PAS-B包含配体结合口袋，识别并结合外源与内源性配体。C端区域含有转录激活域(Transcriptional Activation Domain, TAD)，招募共激活因子启动下游基因转录。静息状态下，AhR位于细胞质中，与由热休克蛋白90(Heat Shock Protein 90, Hsp90)、AhR相互作用蛋白(AhR-Interacting Protein, AIP/XAP2)及p23组成的伴侣复合物结合，该复合物维持AhR构象稳定，使其处于无活性但易被激活的状态，防止其在未激活时入核。
AhR的多样配体：AhR的外源配体主要包括环境污染物与工业副产物，如二噁英类(如TCDD)、多环芳烃(Polycyclic Aromatic Hydrocarbons, PAHs，如苯并[a]芘)及多氯联苯(Polychlorinated Biphenyls, PCBs)。这些配体具有高亲和力与长半衰期，其持续激活AhR是免疫毒性、致畸性及致癌性等不良效应的分子基础。内源性配体由机体自身代谢产生，对AhR生理功能至关重要，主要源于色氨酸代谢途径。色氨酸经犬尿氨酸途径代谢生成Kyn、犬尿酸等AhR配体。在肿瘤微环境中，吲哚胺2,3-双加氧酶1(Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1, IDO1)或色氨酸2,3-双加氧酶(Tryptophan 2,3-Dioxygenase, TDO2)的高表达导致色氨酸大量分解为Kyn，从而激活AhR。近期研究表明，L-氨基酸氧化酶(L-amino acid oxidase, IL4I1)作为关键色氨酸代谢酶，可产生吲哚-3-丙酮酸(Indole-3-Pyruvate, I3P)等代谢产物，作为AhR配体广泛参与驱动肿瘤免疫逃逸。此外，紫外线照射下色氨酸光解生成的6-甲酰基吲哚[3,2-b]咔唑(6-Formylindolo[3,2-b]Carbazole, FICZ)是目前已知最强的内源性AhR激动剂之一，密切参与皮肤对UV辐射的反应。其他内源性配体还包括胆红素、类花生酸等。除环境与内源性配体外，膳食与共生微生物配体也是AhR激活的重要来源。西兰花等十字花科蔬菜中富含的吲哚-3-甲醇(Indole-3-Carbinol, I3C)可在胃酸条件下转化为强效AhR激动剂吲哚[3,2-b]咔唑(Indolo[3,2-b]Carbazole, ICZ)。同时，肠道微生物色氨酸代谢产生的吲哚、吲哚-3-乙酸等分子，对维持肠道屏障完整性及局部免疫稳态至关重要。近期研究进一步强调，微生物来源的AhR配体不仅调节肠道免疫，还可通过“肠-皮轴”远程影响皮肤屏障功能与神经炎症，为通过调节微生物代谢干预cSCC进展提供了新视角。
AhR的信号通路：AhR的经典信号通路是配体诱导的转录调控过程。配体与胞质AhR复合物的PAS-B结构域结合后，AhR发生构象变化，暴露核定位信号，导致Hsp90等伴侣蛋白解离，AhR随后转位入核。在核内，AhR与ARNT形成异二聚体，识别并结合靶基因启动子或增强子区的异生物质反应元件(Xenobiotic Response Elements, XREs)，招募p300/CBP、SRC-1等共激活因子及RNA聚合酶II，启动下游靶基因转录。典型的AhR靶基因编码细胞色素P450家族酶，包括CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1，参与多种外源与内源性物质的代谢。此外，AhR诱导AhR抑制因子(AhR Repressor, AhRR)的表达，AhRR竞争性结合ARNT，从而建立对AhR信号通路的负反馈调节。除经典的XRE依赖转录调控通路外，AhR还通过多种非经典机制发挥重要生物学功能。近期研究显示，配体激活的AhR本身可作为E3泛素连接酶，直接催化靶蛋白(如雌激素受体α、雄激素受体)的泛素化降解，以转录非依赖方式调节蛋白稳定性与功能。同时，AhR可通过诱导细胞因子信号抑制因子2(Suppressor of Cytokine Signaling 2, SOCS2)的表达间接抑制STAT3活化，SOCS2作为JAK/STAT信号通路的负调控因子，可靶向STAT3及相关激酶进行降解。此外，AhR还可直接与磷酸化的STAT蛋白相互作用，调节其转录活性，影响Th17细胞分化等过程。AhR还可通过蛋白-蛋白相互作用调节关键信号通路，例如AhR与NF-κB通路存在复杂的双向串扰：它可通过结合RelA/RelB或竞争共激活因子抑制促炎基因表达，也可与RelB协作促进IL-22等基因转录，参与黏膜屏障稳态维持。
AhR在免疫系统中的多效调节作用
AhR作为环境、代谢与免疫信号的整合者，在免疫系统的各个层面发挥关键调节作用，不仅影响免疫细胞的发育分化，还精细调控其效应功能，维持免疫稳态或在癌症等病理状态下驱动免疫失调。AhR对免疫细胞的调节具有高度的细胞类型特异性和配体依赖性，理解这些复杂调控网络对阐明其在cSCC中的作用至关重要。
AhR对T细胞的调节：AhR是调节CD4+辅助性T细胞分化的核心转录因子，其具体效应表现出强烈的配体和背景依赖性。一方面，在皮肤中被UV来源的FICZ等特定配体激活时，AhR可与STAT3协作，直接促进促炎性Th17细胞分化，这一过程在塑造皮肤炎症微环境及建立cSCC相关炎症中具有潜在作用。另一方面，在肿瘤微环境中，IDO1/TDO2活性过高产生的色氨酸代谢产物Kyn是驱动AhR免疫抑制功能的主要配体。Kyn-AhR信号轴强力诱导高抑制性的调节性T细胞(Tregs)分化，并通过直接上调CTLA-4、LAG-3等分子增强其免疫抑制功能。这种促炎与抗炎的双重对立性质揭示了AhR在免疫调节中的复杂性。领域内一个关键争论焦点在于，何种因素决定了AhR在特定背景下最终促进炎症还是抑制炎症，这可能涉及配体类型、浓度、细胞类型及共刺激信号等多因素的整合效应。CD8+细胞毒性T淋巴细胞(Cytotoxic T Lymphocytes, CTLs)是直接杀伤肿瘤细胞的中心效应细胞。在肿瘤微环境中，Kyn持续激活的AhR信号是导致CD8+T细胞功能耗竭与功能障碍的关键因素。AhR过度激活通过三种相互关联的机制损害CD8+T细胞的抗肿瘤功能：首先，直接诱导CTL凋亡或促进其进入功能无能状态，导致增殖受损及干扰素γ(Interferon-γ, IFN-γ)、颗粒酶B等效应分子分泌减少；其次，上调程序性死亡受体1(PD-1)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白域蛋白3(TIM-3)、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)等免疫检查点分子的表达，驱动CTL耗竭，使用AhR拮抗剂可逆转这种耗竭表型，恢复IFN-γ产生，并与抗PD-1治疗产生协同效应；第三，抑制活化效应T细胞依赖的有氧糖酵解通路，迫使CTL进入低效代谢状态，限制其抗肿瘤活性。除上述对CTL的直接作用外，AhR还通过重塑CD4+T细胞分化格局间接损害CTL功能。在cSCC微环境中，Kyn-AhR信号优先驱动免疫抑制性Tregs的分化，而非Th1型辅助性T细胞。这不仅削弱了Th1对CTL的正向辅助作用，还增强了Tregs介导的免疫抑制。综上，AhR通过直接耗竭CTL效应功能和间接重塑CD4+T细胞分化平衡的双重机制，在cSCC免疫逃逸网络中发挥关键调节作用。
AhR对树突状细胞(Dendritic Cells, DCs)的调节：树突状细胞是连接固有免疫与适应性免疫的关键桥梁，负责抗原呈递并启动T细胞免疫应答。AhR信号激活可显著破坏DC功能，促进其从免疫刺激状态向耐受原表型转变。正常情况下，成熟DC高表达主要组织相容性复合体(Major Histocompatibility Complex, MHC) II类分子、共刺激分子(CD80、CD86)并分泌IL-12等促炎细胞因子，有效激活T细胞。然而，AhR配体(如肿瘤微环境中的TCDD或Kyn)可抑制脂多糖(Lipopolysaccharide, LPS)等刺激诱导的DC成熟，导致共刺激分子下调及IL-12分泌减少，损害其激活效应T细胞(尤其是Th1细胞)的能力。更重要的是，AhR激活可主动诱导DC表达免疫抑制分子。AhR直接结合“IDO1”基因启动子，上调IDO1表达，进一步消耗色氨酸并产生Kyn，形成“Kyn–AhR–IDO1”正反馈环路放大免疫抑制。同时，AhR激活的DC增加IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子的分泌，直接诱导Treg分化。因此，在肿瘤微环境中，持续的AhR信号将本应启动抗肿瘤免疫的DC转化为建立和维持免疫耐受的关键参与者，促进肿瘤免疫逃逸。
AhR对肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和髓系来源抑制性细胞(MDSCs)的调节：髓系细胞主要包括肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和髓系来源抑制性细胞(MDSCs)，在肿瘤微环境中发挥关键作用。TAMs常表现为支持肿瘤生长、血管生成和免疫抑制的M2样表型。AhR信号通路是巨噬细胞向该表型极化的关键驱动因素。激活后，AhR显著上调精氨酸酶1(Arginase-1, Arg1)、CD206及免疫抑制性细胞因子IL-10等M2巨噬细胞的标志性分子，同时抑制具有抗肿瘤功能的M1巨噬细胞。在巨噬细胞中靶向敲除AhR可逆转其M2表型并恢复抗肿瘤功能。另一方面，MDSCs是一类异质性未成熟髓系细胞群体，通过表达Arg1、产生活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)及一氧化氮(Nitric Oxide, NO)等机制强烈抑制T细胞功能。肿瘤微环境中的Kyn介导的AhR信号不仅促进骨髓中MDSC前体的扩增与分化，还直接通过上调Arg1和诱导型一氧化氮合酶(Inducible Nitric Oxide Synthase, iNOS)的表达增强MDSCs的免疫抑制能力。值得注意的是，AhR介导的对TAMs和MDSCs的调节并非孤立事件，而是形成一个协同的髓系免疫抑制网络。一方面，AhR驱动的M2样TAMs通过分泌IL-10、TGF-β等细胞因子促进MDSCs的招募与扩增；另一方面，MDSCs通过产生IL-1β等因子进一步强化TAMs的M2极化。这种正反馈环路使髓系免疫抑制成为cSCC微环境中自我维持的免疫逃逸机制。TAMs与MDSCs在cSCC免疫抑制中的相对贡献及其与T细胞耗竭的因果关系仍有待阐明。利用单细胞测序和谱系追踪方法对动物模型和临床样本进行详细分析，将有助于阐明髓系免疫抑制网络的动态调节及其在肿瘤免疫逃逸中的作用。
AhR对其他免疫细胞的调节：除上述关键免疫细胞外，AhR还调节先天淋巴样细胞(Innate Lymphoid Cells, ILCs)等其他免疫细胞。例如在ILCs(特别是第3组先天淋巴样细胞，ILC3s)中，AhR对其发育和功能至关重要。AhR激活可诱导ILC3s产生大量白细胞介素22(Interleukin-22, IL-22)，这对维持肠道等黏膜屏障完整性至关重要。在皮肤中，IL-22也参与组织修复及防御某些病原体。但在某些癌症背景下，IL-22已被证明可促进肿瘤细胞增殖，其在cSCC中的具体作用有待进一步研究。综上所述，AhR通过复杂互联的调控网络深刻影响免疫系统的多个方面。在主要由内源性配体(主要是Kyn)驱动的肿瘤微环境中，AhR信号倾向于抑制抗肿瘤免疫并促进免疫逃逸。通过损害CTL细胞毒性、促进Tregs和MDSCs等免疫抑制细胞的扩增与功能、并将DC和巨噬细胞重塑为“促肿瘤”表型，AhR共同促进肿瘤生长与进展。
AhR通过免疫系统影响cSCC进展的机制
关于AhR通过免疫系统调节cSCC进展机制的研究仍在推进，现有证据尚不完整。本节阐述AhR调节cSCC进展的具体免疫机制时，优先采用cSCC相关基础和临床研究中的直接证据，同时适当借鉴胶质母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌等其他肿瘤类型的既定发现，以更系统地阐明AhR在cSCC中的免疫调节作用。需指出，本节部分机制结论源自非cSCC模型，其在cSCC中的直接适用性和调控模式仍需通过针对性研究进一步验证。
AhR调节肿瘤微环境免疫细胞：cSCC的发生发展是多步骤过程，肿瘤细胞与免疫微环境的相互作用至关重要。AhR激活可增加cSCC微环境中免疫抑制细胞的浸润。Piper等人的研究表明，AhR激活的cSCC分泌CCL2、CCL22等趋化因子，招募Tregs和MDSCs进入肿瘤组织。这些免疫抑制细胞分泌IL-10、TGF-β等因子抑制效应T细胞功能，促进肿瘤免疫逃逸。在小鼠模型中，使用AhR拮抗剂治疗已被证明可减少Treg浸润并增强抗肿瘤免疫。cSCC细胞高表达IDO1并产生大量Kyn，通过激活AhR直接抑制CD8+T细胞功能，导致其增殖受抑、效应功能降低及凋亡增加。同时，AhR激活上调T细胞上PD-1的表达，增强其对PD-L1介导抑制信号的敏感性。此外，cSCC微环境中的Kyn通过激活AhR抑制自然杀伤(Natural Killer, NK)细胞的活化和细胞毒性，降低穿孔素和颗粒酶的表达。在TAMs中，AhR激活促进巨噬细胞向M2表型极化，表现为CD206、Arg1等M2标志物表达升高，并产生免疫抑制和促肿瘤因子。M2型TAMs通过促进血管生成、基质重塑和免疫抑制支持cSCC进展，而AhR阻断可逆转TAMs的M2极化并重塑肿瘤微环境。来自多个临床前模型的证据共同指向一个核心范式：AhR激活通过三个相互关联的机制调节cSCC中的免疫抑制。第一，肿瘤来源的Kyn通过建立自分泌正反馈环路，上调树突状细胞中的IDO1，形成自我维持的免疫抑制微环境。第二，AhR信号与STAT3和NF-κB通路协同，抑制细胞毒性T细胞功能并促进Treg扩增。第三，AhR激活通过抑制糖酵解诱导代谢重编程，将AhR信号与T细胞耗竭联系起来。然而，将这些机制见解转化为临床应用仍面临若干关键知识缺口。大多数研究依赖于移植性肿瘤模型，可能无法完全模拟人类cSCC独特的UV驱动突变特征。肿瘤细胞内在的AhR信号与免疫细胞特异性的AhR信号对免疫逃逸的相对贡献仍有待明确。AhR拮抗作用能否逆转已建立的免疫耐受，而不仅仅是阻止其诱导，也需要进一步验证。
AhR介导的免疫检查点调节：AhR不仅是免疫细胞功能的关键调节因子，还通过直接或间接调节多种免疫检查点分子和通路，在建立免疫抑制性肿瘤微环境中发挥核心作用。不同于对单一检查点分子的调节，AhR通过同时上调多种免疫检查点分子的表达或活性，发挥独特的多靶点效应。这使得AhR激活的肿瘤微环境能够通过多种机制逃避单一检查点阻断的治疗压力。AhR对PD-1/PD-L1轴的调节贡献显著。多项研究表明，cSCC细胞中Kyn激活的AhR可上调PD-L1表达，该过程涉及STAT3、NF-κB等多个转录因子的协作。同时，AhR激活上调T细胞上的PD-1表达，使其更易受PD-L1介导的抑制。这种双向调节强化了PD-1/PD-L1通路介导的免疫抑制。临床研究发现，cSCC患者肿瘤组织中AhR活性与PD-L1表达呈正相关。色氨酸分解代谢酶IDO1和TDO2是Kyn产生关键酶。研究表明约50–70%的cSCC病例高表达IDO1，这与更高的肿瘤分级、淋巴结转移和不良预后相关。TDO2在部分cSCC病例中也表达上调。这些酶的高表达导致肿瘤微环境中色氨酸耗竭和Kyn积累。Kyn通过激活AhR进一步促进Treg分化与稳定性，抑制效应T细胞功能，诱导T细胞凋亡，抑制树突状细胞成熟，并促进MDSC扩增。此外，色氨酸本身的耗竭也可通过激活GCN2激酶导致T细胞无能和凋亡。除PD-1/PD-L1轴外，AhR还参与调节其他免疫检查点。研究表明AhR激活可上调CTLA-4、TIM-3、LAG-3等抑制性受体的表达。在cSCC中，AhR还可调节CD47-SIRPα“别吃我”信号，从而抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。这种多靶点调控特征具有重要的治疗意义。尽管PD-1/PD-L1抑制剂在晚期cSCC中已取得显著疗效，部分患者仍会产生原发或获得性耐药。鉴于AhR可同时驱动多种耐药机制，AhR拮抗剂与免疫检查点抑制剂的联合用药是克服耐药的一种有前景的策略，其优势在于可同时阻断多条代偿性抑制通路。目前，针对Trp-Kyn-AhR轴的抑制剂，包括IDO1抑制剂(如Epacadostat、Navoximod)、TDO2抑制剂和AhR拮抗剂正在开发中。临床前研究表明，这些抑制剂可逆转免疫抑制，并与免疫检查点阻断联合使用时表现出协同抗肿瘤效应。
AhR对炎症相关信号通路的调节：在cSCC中，AhR与NF-κB的协同作用在驱动炎症中发挥重要作用。NF-κB激活可由TWEAK/Fn14等通路触发。例如，TWEAK通过cIAP1上调促进RIP1激活NF-κB，直接驱动cSCC细胞增殖。激活的AhR可直接与NF-κB(如p65亚基)相互作用，形成转录复合物，协同上调IL-6、IL-8、COX-2等促肿瘤炎症因子的表达，促进肿瘤进展并重塑免疫微环境。STAT3是cSCC中常被
