C反应蛋白-甘油三酯-葡萄糖指数（CTI）与美国成年人下肢外周动脉疾病的关联研究

《Atherosclerosis plus》：Association of the C-Reactive Protein-Triglyceride-Glucose Index (CTI) With Lower-Extremity Peripheral Artery Disease Among U.S. Adults

　　

摘要 外周动脉疾病（Peripheral Artery Disease, PAD）是全身性动脉粥样硬化常见却未被充分认知的后果，全球受累成人超2亿，美国60岁以上人群中每5人即有1例。PAD致残率高，可显著增加主要心血管事件与肢体不良事件风险，并降低患者生活质量。炎症与代谢功能障碍是动脉粥样硬化发生发展的核心驱动因素，C反应蛋白-甘油三酯-葡萄糖指数（C-reactive Protein-Triglyceride-Glucose Index, CTI）可整合上述两条病理通路。研究人员基于美国国家健康与营养检查调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）1999—2004年数据，纳入5869名年龄≥20岁、具备踝肱指数（Ankle-Brachial Index, ABI）、空腹血糖、甘油三酯及C反应蛋白（C-reactive Protein, CRP）检测结果的成人，将ABI<0.90定义为PAD，排除ABI≥1.40的个体，采用公式CTI=0.412×ln(CRP [mg/L])+ln(甘油三酯[mg/dL]×空腹血糖[mg/dL]/2)计算CTI，通过Logistic回归模型分析连续CTI及四分位分组与PAD的关联，并校正人口学、代谢及临床混杂因素，同时采用多项Logistic回归评估CTI与ABI分类（含临界ABI 0.90~0.99）的关联。结果显示，7%（420例）的研究人群患有PAD，CTI每增加1个单位，PAD患病风险升高47%（校正后优势比[aOR]=1.47，95%CI：1.25~1.75，p<0.001）；与最低四分位组相比，最高四分位组的PAD患病风险升高107%（aOR=2.07，95%CI：1.41~3.06，p<0.001）。多项回归分析进一步证实，CTI与临界ABI及临床PAD均显著相关。研究提示，较高的CTI水平与PAD独立相关，可为血管风险评估提供补充信息。

本研究发表于《Atherosclerosis plus》，聚焦外周动脉疾病（PAD）这一全球性公共卫生问题。PAD作为全身动脉粥样硬化的外周表现，全球受累人数已超2亿，美国老年人群患病率高达12%~20%，但其起病隐匿、症状不典型，约半数患者无明显临床表现，导致临床漏诊率居高不下。PAD患者5年内主要不良心血管事件（MACE）发生率接近20%，死亡率达10%~15%，75%的患者最终死于心血管事件，疾病负担沉重。现有诊断依赖踝肱指数（ABI），但该指标在糖尿病、慢性肾脏病患者中易因动脉中层钙化出现假性正常或不可压缩结果，局限性明显。动脉粥样硬化发病机制涉及炎症、代谢紊乱的交互作用，单一生物标志物难以全面反映疾病风险，因此亟需开发整合多通路信息的新型评估工具。C反应蛋白-甘油三酯-葡萄糖指数（CTI）是新近提出的复合指标，可同时量化炎症、胰岛素抵抗及血脂异常负荷，既往已在冠心病、2型糖尿病患者中证实其预测全因死亡及心血管死亡的效能，但尚未在PAD人群中进行验证，本研究旨在填补这一空白。

研究人员采用横断面研究设计，依托1999—2004年美国国家健康与营养检查调查（NHANES）队列，从31126名参与者中筛选出5869名具备完整ABI、空腹甘油三酯、空腹血糖及C反应蛋白数据的成人作为分析样本，排除ABI>1.40及关键实验室数据缺失者。采用标准公式计算CTI，以ABI<0.90定义PAD，构建未调整、部分调整及完全调整的Logistic回归模型分析CTI与PAD的关联，同时将CTI按四分位数分组比较风险差异。为进一步验证结果的全国代表性，研究采用NHANES复杂抽样权重进行加权分析。此外，通过多项Logistic回归分析CTI与ABI分类（正常1.00~1.39、临界0.90~0.99、异常<0.90）的关联，采用限制性立方样条检验剂量反应关系，通过受试者工作特征（ROC）曲线评估模型判别能力，并与甘油三酯-葡萄糖指数（TyG）、C反应蛋白等单一指标进行比较，最后通过亚组分析验证关联的异质性。

研究结果部分，基线特征显示PAD组共420例（7%），与无PAD组相比，年龄更大（70.62岁vs 58.68岁）、收入贫困比更低，非西班牙裔黑人占比更高，高血压、冠心病、心力衰竭及卒中患病率均显著升高，空腹血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、C反应蛋白、肌酐等代谢及炎症指标水平更高，差异均有统计学意义。多变量Logistic回归分析表明，CTI作为连续变量时，每增加1个单位，PAD风险在未调整模型中升高48%，部分调整模型中升高55%，完全调整模型中仍升高47%，关联稳定且显著。按四分位分析时，仅最高四分位组在完全调整后仍显示风险显著升高，较最低组风险增加107%，第二、三分位组未达统计学显著性，提示风险升高可能呈阈值效应。加权分析结果与主分析一致，且效应量更大，进一步支持关联的人群代表性。在多种代谢及炎症标志物的标准化比较中，CTI与PAD的关联强度居首位，优于残余胆固醇、TyG指数、系统性免疫炎症指数（SII）等指标。多项回归分析显示，CTI不仅与临床PAD（ABI<0.90）相关，也与临界ABI（0.90~0.99）相关，相对风险比分别为1.52和1.21，提示其在疾病早期即可识别风险。限制性立方样条分析证实CTI与PAD风险的关联呈线性，无显著非线性趋势。模型判别能力方面，未调整CTI模型的曲线下面积（AUC）为0.603，加入人口学与代谢协变量后升至0.812，且CTI的判别能力显著优于TyG指数，AUC差值达0.038，似然比检验显示CTI可为包含传统危险因素、TyG指数、C反应蛋白等的模型提供额外增量信息。亚组分析涵盖性别、种族、年龄、体重指数、高血压、冠心病、糖尿病等分层，所有交互作用均无统计学意义，表明CTI与PAD的关联在不同人群中保持稳定。

讨论部分指出，本研究首次证实CTI与PAD独立相关，为血管风险分层提供了整合炎症与代谢的新型指标。既往研究多关注单一炎症或代谢标志物，而CTI的优势在于同步捕捉两条核心病理通路，即使在C反应蛋白水平较低的普通人群中仍能识别风险，弥补了单一炎症标志物的局限性。当前PAD抗炎治疗证据匮乏，本研究为靶向炎症-代谢交互干预提供了理论基础。与甘油三酯-葡萄糖指数相比，CTI因纳入炎症组分，判别效能更优，且可通过常规实验室检测获得，具备临床转化潜力。但研究也存在局限：NHANES数据未覆盖疗养院、监狱及军人等特殊人群，数据采集于1999—2004年，无法反映当前诊疗现状；ABI为单次测量，可能存在误分类；横断面设计无法确定因果关系；采用标准C反应蛋白而非高敏C反应蛋白，可能低估低级别炎症的贡献。

结论部分强调，本研究首次将CTI的应用拓展至外周血管领域，提示其可为心血管代谢风险分层及一级预防提供补充信息。未来需开展前瞻性队列研究，明确CTI对PAD发病、进展及不良预后的预测价值，并将其纳入风险预测模型验证临床增量效益。