Turicibacter sanguinis是一种候选肠道微生物病生菌，可促进代谢功能障碍相关脂肪性肝炎

《mSystems》：Turicibacter sanguinis is a candidate gut microbial pathobiont that promotes metabolic dysfunction-associated steatohepatitis

　　

越来越多的证据表明肠道微生物组参与代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）的发生发展，但具体的致病微生物仍未明确。本研究旨在鉴定并功能表征MASH进展中的候选微生物病生菌。研究人员在低胆碱、L-氨基酸定义型高脂饮食MASH模型中通过16S rRNA测序识别差异丰度微生物，在其他动物MASH模型和公共临床宏基因组数据集中进行验证，筛选出持续改变的肠道分类群。通过小鼠定向口服灌胃进行候选菌的功能验证。机制研究采用超高效液相色谱-串联质谱（UHPLC-MS/MS）进行胆汁酸谱分析，并通过实时荧光定量PCR（qPCR）和免疫组织化学检测法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）信号通路变化。此外，分析MASH患者治疗前后的粪便样本，将微生物丰度与治疗反应相关联。结果显示，Turicibacter sanguinis在所有MASH模型和公共数据集中均一致富集，其丰度与肝损伤标志物呈正相关。在健康及患病小鼠中，其丰度升高会加重脂肪变性、炎症和纤维化。机制层面，Turicibacter sanguinis改变胆汁酸组成，增加结合型胆汁酸、减少非结合型胆汁酸，抑制肝脏FXR信号通路，伴随小异二聚体伴侣（small heterodimer partner，SHP）表达下降，胆固醇7α-羟化酶（cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1）和固醇调节元件结合蛋白1c（sterol regulatory element-binding protein 1c，SREBP1c）表达上调，这与胆汁酸合成增强和脂质积累增加一致。此外，药物治疗后，Turicibacter sanguinis水平降低与丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）改善呈正相关。综上，Turicibacter sanguinis是一种具有临床相关性的微生物病原体，通过诱导胆汁酸失调和抑制FXR信号加重MASH，提示其作为疾病监测候选生物标志物的潜力，并为未来靶向微生物组的干预研究提供依据。

该研究针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）缺乏明确致病微生物与有效治疗靶点的现状，聚焦肠道-肝脏轴在疾病中的作用，旨在从物种层面鉴定并验证驱动MASH进展的肠道微生物病生菌。研究人员通过多模型筛选与临床数据验证，锁定Turicibacter sanguinis为核心候选菌，通过体内功能实验证实其致病性，阐明其通过重塑胆汁酸代谢、抑制肝脏法尼醇X受体（FXR）信号加重肝损伤的机制，并在临床队列中验证其丰度变化与治疗效果的相关性。研究成果发表于《mSystems》，为MASH的精准诊疗提供了新的微生物组视角。

为开展研究，研究人员首先构建了三种小鼠MASH模型：低胆碱、L-氨基酸定义型高脂饮食（CDAHFD）模型、蛋氨酸-胆碱缺乏（MCD）模型和高脂饮食（HFD）模型，通过16S rRNA测序筛选跨模型一致改变的肠道微生物；随后利用公共临床宏基因组数据集（BioProject PRJEB55534）验证候选菌在人类MASH患者中的富集情况；通过抗生素清除联合菌株灌胃实验验证因果关系；采用超高效液相色谱-串联质谱（UHPLC-MS/MS）分析血清胆汁酸谱，结合qPCR和免疫组织化学检测肝脏FXR信号通路变化；最后纳入10例接受水飞蓟宾联合维生素E治疗的MASH患者，通过配对样本宏基因组测序评估治疗前后Turicibacter sanguinis丰度变化及其与肝损伤标志物的关联。

研究结果如下：

Prioritization of Turicibacter sanguinis from Turicibacter taxa in MASH

研究人员在三种MASH小鼠模型中均观察到Turicibacter属显著富集，且该属丰度与肝损伤标志物正相关。公共临床宏基因组数据分析显示，MASH患者中Turicibacter属丰度显著高于健康对照，其中Turicibacter sanguinis是该属中富集最显著的物种之一，因此被选为后续功能研究的对象。

T. sanguinis exacerbates MASH progression by synergistically aggravating steatosis, inflammation, and fibrosis

抗生素清除肠道菌群可减轻MASH小鼠的脂质沉积和胶原堆积，但部分炎症指标升高，提示肠道菌群对MASH的影响具有复杂性。在正常小鼠中灌胃Turicibacter sanguinis可轻度加重肝脂质沉积和纤维化，并上调炎症与纤维化相关基因表达；在MASH模型小鼠中灌胃该菌则显著加剧肝损伤、脂质积累、炎症、纤维化及内质网应激，且不影响肠道屏障完整性，表明其致病效应在已有代谢疾病背景下更为显著。

Investigation into mechanism of T. sanguinis pathogenicity

机制研究显示，Turicibacter sanguinis处理使MASH小鼠血清总胆汁酸和结合型胆汁酸水平升高，非结合型胆汁酸水平降低，其中牛磺胆酸（TCA）、牛磺鹅脱氧胆酸（TCDCA）等结合型胆汁酸与肝表型指标呈正相关。该菌特异性抑制肝脏FXR及其下游靶基因SHP、CYP27A1、成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）的表达，同时上调胆汁酸合成关键酶CYP7A1和脂质合成调控因子SREBP1c的表达，而对肠道FXR信号无显著影响，提示其通过肝脏局部FXR信号抑制促进疾病进展。

Decreased T. sanguinis abundance in MASH patients after treatment

临床队列分析显示，10例MASH患者经4周水飞蓟宾联合维生素E治疗后，ALT、AST等肝功能指标显著改善，同时粪便中Turicibacter sanguinis丰度显著降低。针对该菌的假设驱动相关性分析显示，其丰度变化值与ALT、AST的变化值呈显著正相关，提示其可作为反映治疗反应的潜在微生物标志物。

讨论部分指出，本研究首次在物种层面证实Turicibacter sanguinis的功能性致病作用，弥补了既往仅停留在属水平关联的不足。多模型交叉验证策略增强了发现的普适性，避免了单一模型的局限性。研究同时强调，抗生素对MASH的影响并非单纯保护性，而是伴随菌群重构产生复杂效应，这为临床抗生素应用提供了警示。机制层面提出的“肠道微生物-胆汁酸-FXR轴”为理解MASH发病提供了新视角，但需注意该效应是否具有菌种特异性仍需后续比较研究验证。临床数据虽受限于样本量未达全基因组范围显著性，但针对候选菌的定向分析支持其作为治疗反应标志物的潜力。

研究结论部分翻译为：本研究将Turicibacter sanguinis确定为与MASH相关的临床候选菌，证实其存在足以加重MASH表型，并伴随胆汁酸失调与肝脏FXR信号抑制。其在成功治疗后的减少支持其作为一种可调控的微生物标志物，并为后续验证靶向降低Turicibacter sanguinis是否能带来治疗获益的研究提供依据。