综述：先天性免疫缺陷病的肺部监测：当前挑战与新兴方法

《Frontiers in Immunology》：Pulmonary surveillance in inborn errors of immunity: current challenges and emerging approaches

　　

先天性免疫缺陷病（IEIs）是一组异质性疾病，其特征为免疫功能受损，并伴有沉重的肺部并发症负担，这些并发症是导致发病率和死亡率的主要因素。肺部受累主要源于反复感染导致的气道疾病，或由免疫失调引起的非感染性间质性肺病。有效的管理需要敏感的工具来检测和监测整个生命周期中多样化的肺部表现。尽管包括肺功能测试和放射影像学检查在内的传统方法仍然具有价值，但在该人群中存在重要的局限性，例如敏感性有限、在儿童中可行性降低以及累积的辐射暴露。新兴技术，包括多次呼吸洗出（MBW）和肺部磁共振成像（MRI），提供了无辐射的肺功能和结构补充评估，具有改善先天性免疫缺陷病患者肺部并发症检测和纵向监测的潜力。

1 肺部并发症的患病率与负担
先天性免疫缺陷病（IEIs）是一组异质性疾病，其特征为免疫系统成分缺失或功能障碍，使个体易受感染和免疫失调的影响。由于肺部并发症的高患病率和严重性，它们对 IEI 患者（pwIEIs）的健康构成了重大负担。来自美国免疫缺陷网络的数据表明，近 40% 的 pwIEIs 会发展为肺部并发症，最常见的是影响气道（86.8%），而肺实质（18.5%）、胸膜（4.6%）和血管（4.3%）受累较少。肺部并发症的患病率和类型因潜在的 IEI 类型而异。例如，常见变异型免疫缺陷病（CVID）患者占所有报告肺部并发症的近一半，突显了某些 IEI 人群中不成比例的肺部负担。其他研究已确定肺部并发症是 pwIEIs 死亡的主要原因。利用 1999 年至 2014 年的美国死亡率数据，Pérez 及其同事报告称，肺部并发症占 pwIEIs 死亡人数的 17.4%，仅次于肺外感染（34.6%）。与患病率一样，肺部并发症对死亡率的贡献与 IEI 诊断密切相关。在 CVID 中，高达 24% 的死亡由肺部原因引起，而在几种天然免疫缺陷中仅为 11–14%。对特定 IEI（如 X 连锁无丙种球蛋白血症 [XLA]）的分析同样显示了沉重的肺部负担，肺部并发症导致了 41% 的报告死亡。综上所述，pwIEIs 中肺部并发症的高患病率和严重性强调了对能够实现疾病检测、纵向监测和治疗反应评估工具的需求。

2 肺部并发症的发生机制
pwIEIs 中肺部并发症的原因可大致归为两个主要驱动因素：反复感染和非感染性免疫失调。
2.1 反复感染
免疫系统的遗传缺陷经常损害宿主防御的基本组成部分，包括病原体识别、淋巴细胞发育和效应功能。这些缺陷削弱了微生物清除能力和免疫稳态，使个体易患复发性或持续性感染；由于呼吸道表面积大且持续暴露于外部环境，这些影响在呼吸道中尤为明显。在 IEIs 中，体液免疫缺陷（如 CVID 和 XLA）会破坏 B 细胞成熟和功能抗体产生，特别容易受到反复呼吸道感染的影响。随着时间的推移，这些反复感染会引发气道损伤和免疫介导炎症的自我延续循环，最终导致慢性气道疾病，最显著的是支气管扩张。这一过程始于气道上皮细胞损伤，释放促炎细胞因子和粘附分子（如 ICAM-1），以招募和激活免疫细胞及间充质细胞。随后是涉及中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和成纤维细胞的急性炎症反应，驱动细胞因子产生、细胞外基质更新和细胞毒性反应。虽然这对病原体清除至关重要，但未解决的炎症会驱动气道结构改变，损害粘液纤毛清除能力，促进致病菌定植，并维持损伤和炎症的自我强化循环。随着时间的推移，气道永久性扩大、扭曲或呈囊性，阻碍气流并损害肺功能。
2.2 非感染性免疫失调
免疫失调的特征是无法控制免疫反应，这是许多 IEIs 的特征，并导致了在这些疾病中观察到的各种临床表现，如炎症、自身免疫、淋巴增生和恶性肿瘤。一个典型的例子是细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 -4（CTLA-4）单倍剂量不足，这种情况源于一个功能性 CTLA-4 等位基因的丢失和 CTLA-4 表面表达的减少。这种关键免疫调节分子的可用性降低，削弱了通过 CD80/CD86–CD28 相互作用对 T 细胞和抗原呈递细胞之间共刺激信号的下调。由此产生的 T 细胞过度激活和扩增，进而驱动肺内的慢性淋巴细胞浸润和炎症。与始于气道上皮损伤的感染性肺部并发症不同，肉芽肿性淋巴细胞性间质性肺病（GLILD）等炎症性肺部并发症源于肺间质间隙内的免疫失调。起始触发因素未知，但被认为是抗原物质（微生物、环境或自身来源）。这反过来驱动驻留巨噬细胞的激活，启动肉芽肿形成并参与 mTOR 和 JAK/STAT 等信号通路，促进慢性非感染性炎症反应。适应性免疫反应进一步放大了这一过程，其中调节控制机制的丧失（如缺陷的 CTLA-4 介导的 T 细胞抑制）促进了淋巴增生和肺实质内三级淋巴结构的形成。当这种情况持续存在时，这种失调的免疫活动会导致以间质纤维化为特征的不可逆损伤，导致肺功能进行性丧失。特别是，脆弱的肺泡 - 毛细血管膜的病理性增厚导致气体交换受损，而小叶间隔增厚导致呼吸系统顺应性降低。这些机制观点有助于解释为何肺部并发症被视为影响特定解剖区域并具有不同功能后果的临床不同实体。尽管如此，重叠也可能发生；例如，耶氏肺孢子菌肺炎可能表现为弥漫性间质改变，与非感染性间质性肺病非常相似，而空洞性病变可能源于慢性失调性炎症或机会性感染，如诺卡氏菌病所见。

3 监测肺部并发症的重要性
尽管 pwIEIs 中的肺部并发症非常普遍且往往严重，但几种治疗方法已显示出恢复肺功能和延长寿命的显著益处。联合免疫抑制疗法已被证明能有效减少 GLILD 患者的放射学异常并改善肺功能。同样，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）疗法用于慢性肺病，已被证明可以改善肺功能、放射学外观以及寿命和生活质量。尽管有这些治疗进展，pwIEIs 的最佳结果最终依赖于一个简单的原则：如果不进行筛查，肺部并发症将保持未被发现，因此无法得到治疗。因此，肺部监测至关重要，原因有二。首先，它实现早期发现：放射学筛查可以揭示 CVID 儿童和成人中可预防的肺部变化。其次，它实现疾病特征描述：影像学可以识别可能需要进一步调查（如支气管肺泡灌洗或肺活检）的特定肺部并发症，以指导治疗。第三，它支持监测治疗效果：定期的肺功能测试可以评估干预措施（如 IVIG）是否能维持肺部稳定。总之，敏感和主动的监测对于检测、定义和有效治疗 pwIEIs 中的肺部并发症至关重要。

4 肺部并发症的表征方式
目前评估肺部健康和监测疾病进展的临床工具主要分为两类：肺功能测试（PFTs）和放射影像学检查。
4.1 肺功能测试
PFTs 是监测肺功能最广泛使用的方法，在 pwIEIs 的管理中尤为重要，因为它们无创、在各级医疗机构中均可获得，并提供对肺部健康多个方面的定量评估。一项对 20 名 pwIEIs 进行的平均 101 个月的 PFT 纵向评估，使用肺活量测定法（FEV₁）和弥散能力（DLCO），发现 7 名（35%）个体的 FEV₁ 出现个体内下降，另外 5 名（25%）出现 DLCO 降低。值得注意的是，这 12 人中有 2 人（16.7%）没有放射学异常，强调了 PFTs 在偶尔识别亚临床功能下降方面的价值。由于其临床效用，即使在无明显肺病的情况下，pwIEIs 也常规进行 PFTs。实际测试间隔因中心而异，并受感染频率、肺部受累证据和患者年龄的影响。已发布的实践范围从每 6 个月到每 1-3 年不等；然而，大多数指南支持将年度评估作为成人和能够执行 PFTs 的儿童（通常>6 岁）的实际最低标准。虽然 PFTs 是常规且具有临床信息量的，但它们缺乏检测许多早期或细微肺部病变的敏感性，而这些病变通常由影像学揭示。一项研究报告称，在影像学研究中发现有显著结构性肺病的 CVID 患者中，只有不到三分之一的人在 PFT 检查中发现可检测到的异常。此外，这些测试在儿科中受到限制，因为大多数六岁以下儿童难以提供产生可靠和临床有用结果所需的合作和努力程度。总体而言，PFTs 对 pwIEIs 是有价值的工具，因为它们无创、易于获得并评估肺功能的多个方面；然而，它们受到对轻度疾病敏感性差以及在幼儿中缺乏可行性的限制。
4.2 放射影像学检查
肺部影像主要依赖两种放射学技术：胸部 X 光片（CXR）和计算机断层扫描（CT）。CXR 广泛可用、执行迅速，并使患者暴露于相对较低剂量的辐射（约 0.1 mSv，约占年背景辐射的 3-5%）。因此，它们是有用的初步筛查工具，但仅提供二维投影，限制了其检测细微或早期结构性肺变化的敏感性。在 pwIEIs 中，CXR 经常漏诊间质变化和支气管扩张等重要异常。例如，在 54 名 pwIEIs 中，CT 在 15 次扫描（27.7%）中发现了支气管扩张，在 5 次（9.2%）中发现了实质结节。相比之下，CXR 仅在 1 张放射照片中检测到支气管扩张（3.7%），且未能识别任何结节。CT 增强评估肺架构和检测疾病征象的能力来自于其高分辨率的 3D 图像，通常具有亚毫米分辨率。目前，CT 仍然是详细肺部评估的参考标准，提供检测结构性气道或间质病理的最高敏感性。CVID 的一项系统综述显示，CXR 和 PFT 漏诊了 2–59% 病例中的异常，表明未确诊的肺病可能影响从 1/50 到 30/50 不等的个体。因此，广泛建议在 pwIEIs 诊断时进行基线 CT 检查，无论是否存在明显的肺部疾病。然而，对于重复成像的时间间隔尚无普遍接受的标准；频率因中心而异，通常根据症状、感染负担和进展证据进行个性化调整。在高风险群体中，如 GLILD 患者，在治疗期间随访 CT 的频率可能高达每 3-5 个月一次。相比之下，对于无症状的 CVID 成人，重复成像通常每 2-5 年进行一次。尽管有这些优势，CT 成像的辐射剂量明显高于 CXR，大约是其 50-100 倍，即使是低剂量方案也超过 CXR 暴露量的 4-12 倍。因此，在儿童中，CT 主要用于监测疾病进展，而不是用于无症状患者的常规监测。此外，在具有 DNA 修复缺陷的 IEIs（如共济失调毛细血管扩张症或 Nijmegen 断裂综合征）中，通常尽可能避免 CT，并且对于体外显示染色体放射敏感性的 CVID 亚群，CT 可能构成非微不足道的风险。总体而言，放射影像学检查，特别是 CT，由于其卓越的结构分辨率和对区域性疾病的敏感性，在 pwIEIs 中至关重要；然而，其纵向使用受到累积辐射暴露的限制，特别是在儿童和具有放射敏感性的 IEIs 个体中。

5 监测肺部并发症的新技术
与目前的诊断手段一样，新兴技术也分为功能测试和成像两类。然而，这些新方法在解决传统方法的长期局限性方面具有潜力，特别是通过提高诊断敏感性和增强可行性，同时避免辐射风险。鉴于 IEI 及其肺部表现的临床和病理生物学异质性，显然需要补充工具来捕捉肺结构和功能的不同方面，从而改善对疾病进展和治疗反应的评估。
5.1 多次呼吸洗出试验
一种潜在有价值的功能测试是多次呼吸洗出（MBW）试验，它测量惰性示踪气体（如六氟化硫 [SF6] 或氮气 [N2]）在潮气呼吸期间通过咬口或面罩吸入室内空气或 100% 氧气时的洗出情况。主要结果称为肺清除指数（LCI），表示洗出示踪气体所需的累积呼出量（相对于肺的功能残气量），数值越高表示肺功能越差。本质上，它反映了气体在肺内混合的效率，提供了对异常肺功能的敏感测量，特别是小气道。在囊性纤维化（CF）中，研究表明 LCI 在标准测试（如肺活量测定法）显现之前就能检测到结构性气道疾病。由于 MBW 试验只需要潮气呼吸，因此更适合难以进行用力依赖性测试（如肺活量测定法）的幼儿，使其特别适用于监测 CF 等在早期可能出现亚临床气道疾病的状况。迄今为止，只有一项研究调查了 pwIEIs 中的 MBW。在该研究中，MBW 在识别功能异常方面表现出比肺活量测定法更高的敏感性：35.1%（114 人中的 40 人）超过了 LCI 的异常阈值，而 FEV₁ 为 20.7%（92 人中的 19 人）。此外，20.7% 的 LCI 异常个体 FEV₁ 正常，表明检测到了肺活量测定法未捕捉到的亚临床疾病。最后，在 364 天的中位时间间隔内，70 名个体的 LCI 显著增加了 0.2，表明 LCI 对临床稳定个体的短期疾病进展敏感。总体而言，这些发现支持 MBW 作为检测 IEIs 早期肺功能障碍和监测疾病进展的敏感工具。然而，它们受到缺乏前瞻性和长期随访数据的限制，需要进一步的证据来定义其临床作用。
5.2 磁共振成像
鉴于 pwIEIs 中放射敏感性增加和癌症风险升高，显然需要通过非放射学成像方法（如磁共振成像 [MRI]）来尽量减少电离辐射的暴露。MRI 信号取决于氢核的存在，氢核在大多数生物组织中含量丰富。然而，肺主要由空气组成（约占其体积的 80%），提供用于生成图像的核相对较少。这种固有的低信号，加上气 - 组织界面和生理运动等挑战，历来限制了 MRI 产生适合临床肺部评估的高分辨率图像的能力，与 CT 相比更是如此。尽管存在这一局限性，无辐射成像的固有优势激发了人们对肺部 MRI 的浓厚兴趣和技术进步。比较结构性 MRI 与 CT 以识别 pwIEIs 中肺部并发症的研究表明，MRI 提供了足够的分辨率来检测大多数气道和实质异常，如大气道支气管扩张和实变。然而，MRI 在评估支气管扩张的完整解剖范围和受累深度方面效果较差。在所有三项研究中，MRI 与 CT 在这两项指标上的一致性均较差，特别是在小气道发现的轻度疾病中。例如，CT 在 67-83% 的病例中检测到第六级支气管分支（外周气道）以外的支气管扩张，而 MRI 为 38-61%。这些缺点反映了常规肺部 MRI 当前的空间和对比度分辨率限制。然而，超短回波时间（UTE）和零回波时间（ZTE）序列的快速发展正在提高图像质量并改善对气道和实质疾病的表征。肺部肿瘤的研究表明，ZTE-MRI 提供了亚段支气管的良好可视化，病灶检出率接近极好，接近 CT 的性能。此外，由 CF 个体的 UTE-MRI 生成的合成 CT 图像在评估支气管扩张程度和外周粘液栓方面与真实 CT 显示出几乎完美的一致性，这些都是以前的局限性领域。总的来说，这些进步表明 MRI 的新方法正开始接近 CT 水平的敏感性，为纵向肺部成像提供了一种潜在的无辐射替代方案。当与新技术配对时，MRI 还可以提供生理学见解。外源性 MR 可见核，如¹²⁹Xe，可以在 MRI 扫描仪外经历称为“超极化”的过程以显著增强信号。吸入后，¹²⁹Xe 分布在整个肺部，提供有关通气、微结构和（由于其在组织和血液中的部分溶解度）气体交换的详细功能信息。迄今为止，超极化¹²⁹Xe MRI（XeMRI）尚未在 pwIEIs 中进行过研究。然而，鉴于 IEIs 中的肺部并发症包括气道和间质疾病，它可能代表一种有前途的方法。XeMRI 已证明对 CF 和哮喘中常规 PFTs 之外气道异常的敏感性，同时也揭示了纤维化间质性肺病（ILDs）中的气体交换障碍。简而言之，这些能力将 XeMRI 定位为 IEIs 中区域肺功能的敏感工具，具有早期检测和更全面肺部评估的潜力。尽管如此，与其他高灵敏度成像方式一样，关于过度诊断的潜力仍存在不确定性，正如基于 CT 的癌症筛查中所见，良性异常的发现导致了对原本稳定个体的不必要干预。关键挑战将是在提高诊断敏感性与适当的临床解释之间取得平衡，以避免意外伤害。

6 结论
总体而言，肺部并发症是 pwIEIs 发病率和死亡率的主要驱动因素，因此需要有效的监测策略来指导治疗。虽然目前的监测工具在临床上非常有价值，但每种工具都有局限性：PFTs 对轻度疾病缺乏敏感性，并且在幼儿中往往不可行，而放射影像学检查依赖于电离辐射，限制了其纵向监测的适用性。新兴方法展现了希望：MBW 可以提高对成人和儿童早期生理损伤的敏感性，而 MRI 提供无辐射的结构和功能评估。虽然在该人群中需要进一步的前瞻性工作，但这些技术提供了对肺部健康的补充见解，并强调了增强早期检测和重塑 pwIEIs 监测策略的潜力。