《Middle East Fertility Society Journal》：The interaction between polycystic ovary syndrome (PCOS) and gut microbiota: pathophysiology, clinical manifestations, and therapeutic approaches
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育龄期女性常受多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome, PCOS）这一复杂的多因素神经内分泌、代谢及生殖功能障碍疾病影响，其典型症状包括激素失衡、月经不调及代谢功能受损。全球约8%—13%的女性受PCOS影响，但该疾病普遍存在诊断不
育龄期女性常受多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome, PCOS）这一复杂的多因素神经内分泌、代谢及生殖功能障碍疾病影响，其典型症状包括激素失衡、月经不调及代谢功能受损。全球约8%—13%的女性受PCOS影响，但该疾病普遍存在诊断不足的问题。PCOS可导致不孕、肥胖、胰岛素抵抗（Insulin Resistance, IR）及慢性身心健康问题等不良后果。生活方式选择、饮食结构、遗传因素及环境应激均可通过改变卵巢甾体生成及相关生理过程参与PCOS发病。近期研究显示，益生菌与益生元治疗可能恢复肠道菌群平衡并促进代谢改善。本综述阐述了PCOS女性肠道菌群与过量性激素（高雄激素血症）之间的潜在交互机制，并概述了肠道生态失调促进PCOS发生的可能通路。最后，综述强调将个性化生活方式调整与菌群靶向干预相结合，作为缓解肠道生态失调、改善PCOS相关代谢与内分泌结局的多维度策略。
引言
多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期女性常见的内分泌代谢紊乱疾病，全球患病率为8%—13%，但约70%的病例未被诊断，尤其在发展中国家更为突出。该疾病不仅是生殖系统疾病，还伴随代谢、内分泌及炎症功能的广泛异常，临床表现为排卵障碍、雄激素水平升高、月经不规律、不孕、肥胖及痤疮等。PCOS的发病受遗传与环境多重因素影响，不良饮食、缺乏运动及环境中内分泌干扰物（Endocrine-Disrupting Chemicals, EDCs）均可导致激素紊乱与卵泡发育停滞。近年研究证实，肠道菌群多样性与组成的改变（即肠道生态失调）与PCOS的核心病理特征密切相关，其可通过破坏肠屏障完整性、诱发代谢性内毒素血症、干扰短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFAs）代谢及激活促炎通路，加剧胰岛素抵抗、高雄激素血症及卵巢功能异常，进而恶化PCOS的代谢与生殖表型。本综述系统整合2012—2024年的临床与临床前研究证据，基于肠道生态失调（Dysbiosis of Gut Microbiota, DOGMA）假说，解析肠道菌群紊乱通过脑-肠轴、肠通透性改变、炎症反应及胰岛素抵抗等通路参与PCOS发病的机制，并探讨饮食调整、益生菌、益生元及粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT）等菌群靶向干预策略的应用潜力。
多囊卵巢综合征（PCOS）概述
背景与流行病学
1990—2019年全球PCOS负担增长54%，患病人数从138万增至213万，年龄标化发病率（Age-Standardized Incidence Rate, ASIR）从46.14/10万升至59.76/10万，伤残调整寿命年（Disability-Adjusted Life Years, DALYs）增长91%，凸显其对全球健康的显著影响。地区分布显示，高收入国家（如意大利、日本、澳大利亚、新西兰）因诊断资源充足，报告的发病率与疾病负担更高；中国、印度因人口基数大，绝对病例数与DALYs最高。社会经济水平较高地区的诊断率提升与医疗可及性密切相关，同时不同地区饮食结构、生活方式及遗传易感性差异塑造了PCOS的表型异质性。例如，非洲裔女性的肠道菌群多样性更高、SCFA水平更高，与西方人群存在显著代谢特征差异，提示地理环境与生活习惯通过调控肠道菌群影响PCOS的代谢表型。当前流行病学数据多基于模型推算，且诊断标准（鹿特丹标准、NIH标准、AES标准）不统一，未来需开展基于人群的筛查与标准化表型分型，以准确评估PCOS的真实疾病负担。
病理生理学
PCOS的核心病理机制涉及甾体合成异常、卵泡发育异常、内分泌功能紊乱、胰岛素抵抗、脂肪细胞活性异常及慢性低度炎症。高糖、高升糖指数饮食可诱发高胰岛素血症，进而刺激卵巢雄激素合成，形成激素代谢恶性循环。环境因素（尤其是EDCs）可通过破坏肠屏障、促进变形菌增殖诱导肠道生态失调，引发系统性炎症并加剧胰岛素抵抗与卵巢雄激素过度分泌。此外，PCOS患者普遍存在有益菌（如普拉梭菌Faecalibacterium prausnitzii、双歧杆菌属Bifidobacteriumsp.）丰度降低，进一步通过脑-肠轴干扰下丘脑-垂体-卵巢轴功能，导致黄体生成素（Luteinizing Hormone, LH）升高、卵泡刺激素（Follicle-Stimulating Hormone, FSH）与性激素结合球蛋白（Sex Hormone-Binding Globulin, SHBG）降低，最终表现为排卵障碍与高雄激素血症。
PCOS的病因学
遗传因素
PCOS具有显著遗传倾向，基因-基因与基因-环境交互作用共同决定疾病易感性。已鉴定多个单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs）与候选基因参与发病，包括CAPN10、细胞色素P450家族基因、胰岛素相关基因、雄激素受体、脂肪量肥胖相关基因及FSH受体等，这些基因通过调控甾体合成、促性腺激素分泌、能量代谢及慢性炎症过程参与PCOS发病，为精准诊断与个体化治疗提供依据。
饮食与生活方式因素
生活方式干预是PCOS管理的基石。低升糖指数（Low-Glycemic Index, LGI）饮食可降低空腹胰岛素、低密度脂蛋白胆固醇、腰围及总睾酮水平，联合运动与ω-3脂肪酸补充可进一步提升高密度脂蛋白胆固醇水平、增加SHBG合成并减少体脂。生酮饮食（Ketogenic Diet, KD）对合并肝功能障碍的肥胖PCOS患者显示出优于LGI饮食的代谢改善效应。中等至高强度有氧运动结合抗阻训练可有效改善胰岛素敏感性并降低雄激素水平，而久坐行为与高热量饮食则通过改变肠道菌群组成、诱发慢性炎症与胰岛素抵抗加重PCOS症状。
环境因素
环境内分泌干扰物（EDCs）通过模拟雌激素作用、干扰芳香烃受体（Aryl Hydrocarbon Receptor, AhR）信号通路，诱发氧化应激与炎症反应，导致排卵障碍与高雄激素血症。吸烟及多环芳烃（Polycyclic Aromatic Hydrocarbons, PAHs）、氮氧化物、二氧化硫等空气污染物均与PCOS风险升高相关，且发育关键期的EDCs暴露可导致表观遗传修饰改变，增加后代PCOS易感性。
PCOS的研究趋势与女性健康视角
2012—2024年Web of Science数据库检索显示，PCOS与肠道菌群相关研究发文量年均增长37.83%，总被引频次达23.74次/篇，反映该领域的学术关注度持续提升。中国、美国与印度是主要研究贡献国，但不同地区的科研产出与疾病负担不匹配。高频关键词（女性、肠道菌群、胰岛素抵抗、PCOS）表明研究聚焦于肠道菌群-代谢-激素轴的整合机制，推动针对女性健康的整体干预策略发展。
临床特征与体征
PCOS的典型临床表现包括月经稀发或闭经、卵巢多囊样改变、高雄激素血症相关表现（多毛、痤疮、皮脂溢出、雄激素性脱发）及代谢异常（腹型肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病）。此外，患者常伴发情绪障碍（焦虑、抑郁）、睡眠障碍（失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停）及子宫内膜增生。皮肤表现中痤疮最常见（67.5%—75.3%），其次为多毛（59.6%—62.5%）、皮脂溢出（43.2%—52.5%）与雄激素性脱发（30%—42.5%）。症状异质性与诊断标准、人群特征及研究方法差异相关，需早期识别与综合干预以改善预后。
PCOS中的肠道菌群生态失调
肠道菌群概述与生态失调概念
人体肠道定植超过1500种微生物，包含厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、放线菌门（Actinobacteria）与变形菌门（Proteobacteria）等，其核心功能包括维持肠屏障完整性、调节免疫应答、参与能量代谢及脑-肠轴信号传递。有益菌（如乳杆菌属Lactobacillus、双歧杆菌属Bifidobacterium）可抑制病原体定植、促进短链脂肪酸（SCFAs）合成；机会致病菌（如肠杆菌属Enterobacter）在特定条件下可诱发炎症。PCOS患者的肠道菌群α多样性与β多样性均显著降低，且菌群组成与功能发生改变，表现为产丁酸菌减少、脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）产生菌增多，进而通过肠源性炎症与代谢紊乱参与疾病进展。
肠道菌群对PCOS的影响
肠道菌群通过“雌激素组（estrobolome）”调控宿主激素代谢，其中β-葡萄糖醛酸酶（β-glucuronidase）可介导激素代谢物的脱结合反应，影响雌激素的肠肝循环与全身水平。PCOS患者普遍存在拟杆菌门、厚壁菌门丰度降低，放线菌门与变形菌门丰度升高，且特定菌属（如Collinsella）与胰岛素抵抗程度显著相关。宏基因组研究进一步揭示，PCOS患者的肠道菌群功能通路存在异常，包括SCFA合成、脂质代谢、胰岛素信号通路及炎症调控相关基因的表达改变，且这些改变受种族、地域与饮食因素的显著影响。二甲双胍治疗可部分逆转PCOS患者的肠道菌群紊乱并改善代谢指标，提示菌群调节可作为治疗响应标志物。
参与PCOS发病的关键细菌类群
厚壁菌门中乳杆菌属（Lactobacillus）的特定菌株可降低炎症因子水平并改善胰岛素敏感性，但部分菌株可能加重胰岛素抵抗；放线菌门中的双歧杆菌属（Bifidobacterium）丰度在PCOS患者中普遍降低，补充Bifidobacterium breveB-3可减少脂肪量并改善炎症指标；拟杆菌门中的S24-7科与生殖激素（TSH、LH）水平相关，且非洲裔女性的产丁酸拟杆菌富集与肥胖抵抗相关；变形菌门（革兰阴性菌）的增多与慢性低度炎症及卵巢功能障碍相关。总体而言，PCOS不存在单一的菌群特征，其功能层面的改变（如SCFA合成受损、肠屏障破坏、炎症激活）比分类学改变更具一致性。
PCOS中肠道菌群的作用机制
肠道生态失调/肠漏与PCOS
DOGMA假说提出，低纤维、高脂高糖饮食诱导的肠道菌群紊乱可增加肠通透性（“肠漏”），使革兰阴性菌的LPS进入循环，诱发慢性低度炎症与胰岛素抵抗，进而刺激卵巢雄激素合成并抑制卵泡发育，最终导致PCOS的典型表型。该假说得到动物实验支持，但人类研究中菌群紊乱与PCOS发生的因果关系仍需验证。
胰岛素抵抗与PCOS
胰岛素抵抗是PCOS的核心代谢异常，50%—70%的患者存在此特征。肠道菌群紊乱通过减少GLP-1分泌、增加LPS易位及激活TNF-α等促炎通路，直接导致胰岛素受体信号传导障碍。补充膳食纤维或丁酸盐可通过增加产丁酸菌丰度、改善肠屏障功能与胰岛素敏感性，缓解PCOS的代谢表型。
脂多糖（LPS）的作用
LPS作为革兰阴性菌细胞壁成分，可通过激活ERK1/2/NF-κB信号通路增强脂肪细胞对炎症刺激的敏感性，促进IL-6等促炎因子释放，进而加剧卵巢局部炎症与卵泡发育障碍。动物实验显示，LPS暴露可导致卵巢囊性卵泡增多、黄体减少，而植物提取物干预可减轻LPS诱导的卵巢炎症并改善形态学异常。
高雄激素血症与肠道菌群
高雄激素血症可通过破坏肠道菌群稳态、降低肠屏障完整性形成恶性循环。肠道菌群编码的甾体转化酶（如5β-还原酶、3β-羟基类固醇脱氢酶）可直接调控雄激素的代谢与灭活，影响循环睾酮水平。靶向胆汁酸代谢、SCFA及IL-22的干预策略可能为打破高雄激素-菌群紊乱循环提供新方向。
脑-肠轴与PCOS
脑-肠轴通过中枢神经系统、肠神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴及肠道激素（胃饥饿素、瘦素、胆囊收缩素）实现双向信号传递。肠道菌群代谢产物SCFAs可通过激活G蛋白偶联受体（GPR43）调控食欲与能量代谢，并影响促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲分泌，进而调节LH释放与卵巢功能。动物实验显示，丁酸盐可通过脑-肠-卵巢轴改善PCOS大鼠的生殖内分泌异常，但临床研究仍需进一步验证。
PCOS的菌群靶向治疗策略
生活方式干预
生活方式调整仍是PCOS一线治疗方案，低升糖指数、高纤维饮食结合规律运动可有效改善胰岛素敏感性、降低雄激素水平并恢复排卵功能，其效果优于单一药物干预。
益生菌与益生元干预
益生菌（含乳杆菌、双歧杆菌的复合菌株）补充可降低PCOS患者的BMI、空腹胰岛素、睾酮及炎症因子水平，同时提升SHBG与抗氧化能力。益生元（如菊粉）可通过选择性促进双歧杆菌增殖，改善肠道菌群结构与代谢参数，其疗效与二甲双胍相当。合生元（益生菌+益生元）在改善胰岛素敏感性、脂质代谢及激素平衡方面显示出协同效应，但仍需大规模长期临床试验验证其安全性与有效性。
粪菌移植（FMT）的实验性探索
FMT通过将健康供体的粪便菌群移植至受体肠道，已在代谢综合征中显示出改善胰岛素抵抗的潜力。动物实验证实，移植瘦型个体的肠道菌群可改善PCOS模型鼠的雄激素紊乱与卵巢功能，但人类临床应用的疗效、安全性及长期风险尚未明确，目前仅推荐用于研究场景。
研究空白
当前PCOS研究仍存在局限：表型异质性（瘦型vs肥胖型、青少年vs成人、不同种族）的系统表征不足；临床诊断依赖经验性评估，缺乏高灵敏度雄激素检测与标准化分型；自然病程与长期预后数据匮乏；菌群靶向干预的临床转化证据有限。未来需整合多组学技术（宏基因组学、代谢组学、转录组学）与精准表型分型，完善DOGMA假说的机制细节，并推动个性化菌群干预策略的临床应用。
结论
PCOS是一种以代谢紊乱与内分泌失调为核心特征的复杂疾病，肠道生态失调通过炎症、胰岛素抵抗、激素代谢异常及脑-肠轴功能紊乱等多通路参与发病。菌群靶向干预（饮食调整、益生菌、益生元、FMT）为改善PCOS代谢与生殖结局提供了新视角。未来需深化菌群-宿主互作机制研究，明确生物标志物与治疗靶点，推动基于肠道菌群的精准诊疗策略进入临床实践。
