《Chemical Society Reviews》：An overview of reaction outcome prediction with physics-based and data-driven methods
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反应结果预测是化学领域的长期挑战，其预测能力直接反映人类对化学反应性的理解程度。精准预测反应产物不仅对合成路线规划至关重要，也为反应路径与实验的计算机模拟设计提供支持。本综述系统梳理了多样化的反应结果预测方法，可大致分为两大类：一类在单一步骤中同时预测反应产物
反应结果预测是化学领域的长期挑战，其预测能力直接反映人类对化学反应性的理解程度。精准预测反应产物不仅对合成路线规划至关重要，也为反应路径与实验的计算机模拟设计提供支持。本综述系统梳理了多样化的反应结果预测方法，可大致分为两大类：一类在单一步骤中同时预测反应产物及其发生概率，另一类将任务拆解为候选产物枚举与后续概率预测两个独立阶段。研究人员考察了数据驱动方法（如图神经网络与序列生成模型）与物理驱动方法（包括势能面探索与反应分子动力学）的最新进展，并进一步讨论了反应选择性（区域选择性、立体选择性）、产率等定量预测问题。最后，综述总结了该领域的发展趋势与前沿方向，为后续研究提供参考。
引言
化学反应的核心目标是在可控条件下实现对分子结构的精准修饰与转化，这要求对化学反应性具备深刻理解。传统化学教育通过机理学习、官能团行为与分子间相互作用构建基础认知，而实验室经验则进一步强化了对反应结果的直觉判断。然而，化学体系固有的复杂性使得部分转化难以通过既定经验规则可靠预测，即使是资深研究者也可能遭遇偏离预期的反应结果。这种不确定性表明，计算模型不仅是预测工具，更是揭示未知反应性规律的重要载体。影响反应结果的因素涵盖电子效应、空间位阻、溶剂环境及光化学、电化学、高压等特殊条件，这些因素的高度情境依赖性推动了新型计算与理论框架的发展，以解析复杂多样的反应性模式。反应结果预测的任务定义多元，既包含单步直接预测主产物及其概率，也包含基于第一性原理的全机理路径模拟，以及先枚举候选产物再进行排序的两阶段策略，还包括选择性、产率等定量预测。这些不同的任务设定反映了对“反应结果”定义的差异，有的聚焦于可能产物的范围，有的聚焦于相对概率的量化。本综述以此分类为主线，不再单纯按算法范式划分，而是依据方法对预测任务的拆解方式组织内容，同时兼顾物理驱动与数据驱动两类范式的差异。
背景
数据驱动方法的数据基础
数据驱动方法依赖观测数据集训练统计学习模型，其性能与泛化能力直接受数据质量与多样性影响。文献衍生实验数据集是最主要的来源，包括公开数据集（如USPTO系列、Open Reaction Database）、商业数据库（如Pistachio）及企业专有数据。USPTO数据集因开放许可被广泛应用，但不同衍生版本（如USPTO-50k、USPTO-480k、USPTO-FULL、USPTO-STEREO）在数据清洗与过滤标准上存在差异，导致同名数据集的性能指标不可直接比较。高通量实验（HTE）数据集则针对单一反应类型生成大规模组合数据，包含低产率或无效结果，有助于缓解仅基于成功反应训练的幸存者偏差，但其适用范围通常局限于特定反应与化学物种。机理数据集因反应机理的实验证据稀缺而较难构建，主流策略包括基于专家模板的规则推导、从总反应反推中间体，以及基于势能面自动探索的计算生成。代表性数据集包括RMechDB（自由基机理）、PMechDB（极性机理）、FlowER、Reactron等，覆盖了从教科书级基础机理到大规模专利反应推断的多个层次。此外，基于第一性原理计算生成的模拟机理数据集（如Rad-6、RGD-1、Transition1x）提供了活化能、过渡态几何等实验难以获取的信息，为物理驱动的机理建模提供了基准。
物理驱动方法的物理基础
物理驱动方法基于第一性原理预测反应性，核心是计算相关化学物种的能量并结合过渡态理论（TST）关联实验观测。过渡态理论假设反应物处于热平衡并与过渡态形成准平衡，反应沿单一最小能量路径（MEP）进行且不返回反应物区域，由此推导出速率常数表达式。但该理论在处理大能量释放、量子隧穿及过渡态再交叉等情形时存在局限，衍生出的变分过渡态理论、多路径变分过渡态理论等试图修正这些不足。准确的分子三维构象是能量评估的前提，构象生成方法分为系统性（基于扭转角库枚举）、随机性（距离几何、随机扰动结合能量优化）与机器学习（图神经网络、扩散模型）三类，分别适用于不同规模的体系。能量评估则需权衡精度与计算成本，涵盖从头算波函数方法（Hartree–Fock、后Hartree–Fock方法如M?ller–Plesset微扰、耦合簇）、密度泛函理论（DFT）、半经验量子方法（如g-xTB）、经典原子间势（如ReaxFF、COMB）及机器学习原子间势（MLIPs）。近年来，大规模反应路径数据集（如OMol25）与专用反应势（如AIMNet系列）的发展，正逐步突破传统量子化学的计算瓶颈。
反应产物及其概率的单步同步预测
该范式将反应物到产物的映射建模为端到端任务，不区分候选生成与评估环节。数据驱动模型通过学习反应物到产物的条件概率分布直接生成预测结果，主要分为图生成与序列生成两类。图生成模型将反应视为分子图的编辑过程，通过自回归（如GTPN、MEGAN）或非自回归（如NERF、ReactionSink）方式修改键连接与电子分布，部分模型（如FlowER）进一步引入质量守恒与对称性约束以提升化学合理性。序列生成模型则将反应转化为SMILES字符串的翻译问题，从早期的LSTM架构发展为Transformer主导的范式，并通过随机SMILES增强、预训练迁移、混合图-序列编码等策略不断提升预测准确率。当前主流模型在USPTO数据集上的top-1准确率已趋于90%左右的平台期，这主要源于数据集本身未包含详细反应条件，导致产物标注存在固有模糊性。物理驱动方法则通过势能面（PES）探索同步实现产物发现与概率评估，包括定向探索（如AFIR、人工力诱导反应）与无向探索（如偏置势驱动动力学、高温高压纳米反应器）两类策略，前者通过预设反应坐标或施加人工力引导反应路径，后者通过扰动体系逃离局部势阱以自发发现新产物。这类方法虽能提供机理洞察，但计算成本高昂，通常需结合后续动力学重评估。
反应产物的两阶段预测
两阶段策略将预测拆分为候选产物定义与评分两个独立步骤，兼顾灵活性与准确性。候选定义环节可分为穷举枚举、规则驱动枚举与数据驱动学习三类。穷举枚举基于键-电子矩阵理论，通常限制最多2根键断裂与2根键形成以保证可处理性。规则驱动枚举又分为符号专家系统（如LHASA、RMG、BNICE）与基于物理化学推理的机理规则（如CAMEO、EROS），前者依靠人工编码的逻辑规则筛选可行变换，后者结合酸碱性、键能等物理参数评估反应合理性。数据驱动模板枚举则从大规模反应数据中提取变换模板，通过调整模板的特异性与通用性平衡覆盖度与化学精度，还可用于机理数据补全与反应网络探索。机器学习驱动枚举则通过学习反应中心（源-汇原子对）或键级变化模式，直接从数据中归纳反应性规律，避免了手工规则的覆盖局限。候选评分环节则依据不同原理给出可能性排序：物理驱动视角下可通过过渡态理论计算活化自由能，结合动力学模拟预测产物分布；热力学评估则基于吉布斯自由能或生成焓判断反应自发倾向；通用可能性评估则采用二元分类（反应可行性过滤）、模板排序（反应类型概率预测）或候选产物排序（基于结构差异或嵌入相似度的打分）等数据驱动策略，在无需精确量化参数的前提下快速筛选最优结果。
反应结果其他维度的定量预测
当产物空间已知时，预测任务转向量化各产物的相对或绝对生成程度，主要包括选择性与产率预测。选择性预测进一步细分为区域选择性（识别分子中优先反应的位点）与立体选择性（预测对映体比例）。区域选择性模型可采用排序框架（直接比较位点概率）或回归框架（预测键解离能、活化能等物理值），部分研究结合两者优势，先用机器学习初筛再用量子化学精修。立体选择性预测因实验数据稀缺，多采用基于物理有机描述符（如Sterimol参数、福井指数）的回归模型，通过量化过渡态能量差预测对映体比例，深度学习模型的应用仍受限于数据集规模。产率预测通常建模为回归任务，基于高通量实验数据的模型在插值场景下表现良好，但外推至新底物时性能显著下降；基于文献大数据的全局模型则因反应条件缺失、发表偏倚（高产率样本主导）等问题难以达到实用精度。实际应用中，二分类模型（判断反应是否得到产物）已成功辅助药物发现中的高通量筛选，而针对特定反应类别的定制化模型结合主动学习策略，正逐步提升真实场景下的预测可靠性。
典型工作流示例
反应机理生成器（RMG）采用规则枚举结合动力学参数估计的工作流，广泛应用于燃烧、热解等机理明确的工业过程模拟，通过自动构建包含数千步基元反应的网络并计算速率常数，可复现实验产率分布并识别关键路径。又一反应程序（YARP）则采用穷举图枚举结合半经验量子化学加速的策略，适用于葡萄糖热解、前生命核酸合成等机理未知体系的探索，能在可接受的计算成本内发现大量低能垒新路径。基于人工力诱导反应（AFIR）的全局反应路径映射（GRRM）通过定向势能面探索同步完成产物发现与概率评估，已成功用于多组分反应设计与经典有机反应（如Passerini反应、Bignelli反应）的机理解析，其无偏搜索特性特别适合合成相关体系的机理挖掘。
结论
反应结果预测领域已在数据驱动与物理驱动两大范式下取得显著进展，但核心挑战仍未完全解决。数据驱动方法受限于现有数据集的不完整性——缺失反应条件、副产物与立体化学细节，且文献数据存在严重的发表偏倚，导致模型易生成化学上不合理的结果。物理驱动方法虽具备机理解释性，但计算成本高、标度性差，且在处理复杂体系时因电子相关、溶剂化等近似处理而损失精度。未来发展需双轨并进：数据驱动方向应构建包含失败反应、详细条件与杂质效应的高质量数据集，推动从产物识别向动力学感知模型升级；物理驱动方向则需依托机器学习原子间势的发展，在保持精度的同时大幅提升计算效率。此外，提升计算工具的易用性与可访问性，降低实验化学家的使用门槛，将是促进方法落地的重要环节。最终，下一代预测模型需具备跨域泛化、条件推理、路径排序与动态演化描述能力，从单纯的已知反应复现转向新反应性的发现，为合成化学、过程开发与自主实验提供真正的智能支持。
