《Biochemistry Research International》：Mitochondrial Dysfunction in MASLD: Evidence in Dietary Models and Potential Therapeutic Interventions
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）被定义为肝脏内存在过量甘油三酯蓄积，且至少伴随一项心脏代谢危险因素。该术语凸显了脂肪肝与代谢功能障碍之间的关联。饮食因素（如过量摄入饱和脂肪和糖）是导致脂肪在非脂肪储存器官（如肝脏）中蓄积的重要原因。肝脏脂质蓄积会引发线粒体功能的动态改变，推动MASLD的发生与进展。高脂高果糖饮食模型已为营养因素如何诱导线粒体功能障碍提供了关键见解——这类障碍的特征包括脂肪酸氧化受损、活性氧过度生成及线粒体DNA损伤。生活方式调整（包括热量限制、减重等饮食干预）是MASLD早期预防与长期治疗的基石。近年来，针对MASLD的治疗出现了多种药物选择，主要用于管理其合并症。本综述探讨了肝脏脂质蓄积促进线粒体功能障碍的机制，分析了饮食模型肝脏中线粒体改变的证据，并总结了MASLD的主要治疗干预措施及其对线粒体功能的影响。
1. 引言
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病病因，全球成人患病率超过38%。该术语强调脂肪肝相关的代谢紊乱及其与肥胖、2型糖尿病（T2D）等心脏代谢危险因素的强关联。欧洲肝脏研究学会（EASL）-欧洲糖尿病研究协会（EASD）-欧洲肥胖研究协会（EASO）临床实践指南将MASLD的病理谱划分为从单纯脂肪肝（肝脂肪变性）到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化及肝硬化的连续进程。在疾病早期阶段（单纯脂肪肝），肝细胞脂质摄取减少、脂肪酸合成增加及脂肪酸氧化降低共同导致脂蛋白代谢紊乱，脂质蓄积使肝脏易损性升高，推动MASLD向MASH进展。MASH以肝脏炎症、氧化应激、凋亡及肝细胞坏死为特征，若脂肪蓄积与炎症的持续刺激未得到缓解，将进一步发展为肝纤维化与肝硬化。
线粒体是肝细胞内数量最丰富的细胞器之一，是氧化磷酸化（OXPHOS）与脂肪酸β-氧化（FAO）的核心场所，直接参与ATP合成。由于参与FAO、脂肪生成与糖异生过程，线粒体在MASLD的发病机制中发挥关键作用。功能异常的线粒体不仅无法高效氧化脂肪酸，还会过量产生活性氧（ROS），进而促进肝细胞损伤、炎症与纤维化发生。
饮食模型在研究上述机制中具有不可替代的价值，可模拟脂质降解饱和导致的持续性炎症效应及脂毒性状态——后者部分由氧化应激显著升高介导。过量摄入饱和脂肪、糖等营养因素是代谢疾病的主要诱因，MASLD饮食模型已明确证实营养因素破坏线粒体稳态的过程，并将线粒体功能障碍确立为人类脂肪性肝炎的核心特征。已有研究显示，通过药物或非药物手段改善肝脏线粒体功能可减轻MASLD的病理表型，本综述围绕这一方向展开系统梳理。
2. 肝脏脂质代谢与线粒体的作用
肝脏是维持脂质稳态的核心代谢器官，负责脂质的合成、储存、代谢与全身分布，以满足能量需求。生理状态下，脂肪酸在线粒体内氧化生成ATP，或转化为3-羟基丁酸、乙酰乙酸等酮体，在血糖水平较低时为脑等肝外器官提供替代能源。
过量脂质蓄积会破坏肝功能并诱发细胞功能障碍，进而导致全身代谢失调。肝脏脂质来源主要包括三类：①约占60%的循环游离脂肪酸（FFA），来自脂肪组织甘油三酯（TG）分解，通过脂肪酸转运蛋白（FATP，典型如FATP-2、-5）被肝细胞摄取；②约占15%的膳食FFA，以富含载脂蛋白E（ApoE）的乳糜微粒残粒形式存在；③约占25%的从头脂肪生成（DNL）来源的FFA，由膳食碳水化合物转化而来，受固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）、碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）等转录因子调控。进入肝细胞的脂肪酸可被酯化为TG并以脂滴形式储存，或组装为极低密度脂蛋白（VLDL）分泌至外周，也可进入线粒体进行β-氧化。DNL通路异常、VLDL合成分泌减少、肝脏FAO能力下降、脂肪组织脂解增强及胰岛素分泌紊乱等多条通路的失调，均与肝脂肪变性的发生直接相关。
细胞层面，FAO主要发生在线粒体中：长链脂肪酸通过L-肉碱穿梭系统进入线粒体，该过程主要受肉碱棕榈酰转移酶1（CPT-1）调控。进入线粒体的脂肪酸经β-氧化生成乙酰辅酶A，进而为三羧酸循环（TCA）与酮体生成提供底物。此外，线粒体与脂滴紧密互作，介导脂肪酸向氧化途径的转运，避免毒性脂质中间产物蓄积。当脂质流入超过线粒体处理能力时，会导致肝细胞内脂肪堆积，同时线粒体FAO过载会升高ROS生成，造成DNA、蛋白质与脂质损伤，形成线粒体功能障碍、炎症与代谢紊乱的恶性循环。
此类病理状态下的毒性效应主要由神经酰胺、二酰甘油介导，可诱发溶酶体功能障碍、内质网（ER）应激、细胞内信号通路异常激活、慢性炎症与缺氧，最终导致细胞死亡。尽管脂肪肝的直接机制尚未完全阐明，但线粒体生物发生、自噬、线粒体自噬、分裂与融合等过程的异常已被证实与MASLD的发生发展密切相关，肝脏FFA递送增加与脂质合成增强是推动疾病进展的关键因素。
3. MASLD中线粒体功能障碍的机制
线粒体是高度动态的细胞器，是能量代谢的中枢枢纽，健康肝细胞中可通过线粒体生物发生、分裂、融合与线粒体自噬等过程，动态调整数量、结构与功能以适应代谢需求。MASLD状态下线粒体功能下降，主要表现为四大特征：①FAO能力下降；②线粒体质量控制异常（包括动力学失衡、生物发生异常、线粒体自噬紊乱）；③ROS生成增加；④线粒体DNA（mtDNA）损伤。
3.1 FAO受损
FAO障碍是MASLD最早出现的线粒体异常之一。生理状态下，线粒体β-氧化是脂肪酸分解的主要通路，主要负责短链（<C8）、中链（C8–C12）与长链（C12–C20）脂肪酸的氧化。CPT-1（肝脏主要表达亚型为CPT-1A）是限速酶，通过转酯化反应介导长链脂肪酸进入线粒体基质，随后肉碱与辅酶A在线粒体内经CPT-2完成交换。
肝脂肪变性状态下，脂质代谢核心调控因子过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）表达下调，该因子可通过上调CPT-1、CPT-2与肉碱酰基肉碱移位酶（CACT）的表达，促进脂肪酸进入线粒体。PPARα表达受损会导致CPT-1A活性降低，进而阻碍脂肪酸向线粒体的转运，抑制FAO过程。
丙二酰辅酶A是另一关键调控分子，作为脂肪酸合成的底物，它是CPT-1A的别构抑制剂，可避免脂肪酸合成与氧化同时发生。乙酰辅酶A羧化酶（ACC）催化乙酰辅酶A羧化生成丙二酰辅酶A，肥胖、胰岛素抵抗（IR）或MASLD状态下ACC活性上调，导致丙二酰辅酶A水平升高，抑制CPT-1A活性与FAO。其中，肝细胞胞质中ACC1产生的丙二酰辅酶A主要调控DNL，而线粒体中ACC2产生的丙二酰辅酶A主要调控线粒体FAO，最终造成胞质脂质蓄积，酯化为TG与其他脂质物种，促进肝细胞脂滴形成。
3.2 线粒体质量控制失效
线粒体质量控制是保障线粒体完整性、功能与更新的核心细胞过程，由线粒体动力学（融合与分裂）、线粒体生物发生与线粒体自噬协同调控，可在能量匮乏或线粒体损伤后恢复细胞器稳态。
3.2.1 线粒体动力学
线粒体动力学是维持功能、代谢灵活性与应激反应的基础，包括融合与分裂两个过程。融合指两个或多个线粒体合并为更大细胞器的过程，由线粒体融合蛋白1（MFN1）、线粒体融合蛋白2（MFN2）与视神经萎缩蛋白1（OPA1）等关键蛋白介导，可促进mtDNA、蛋白质与代谢物的交换，补充受损组分、提升OXPHOS效率并增强代谢灵活性，帮助肝细胞适应营养物质波动。分裂则主要由发动蛋白相关蛋白1（Drp1）及其适配蛋白（Fis1、MFF、MiD49、MiD51）调控，可将受损或功能异常的线粒体分离，以便通过依赖PINK1-Parkin通路的线粒体自噬清除，同时可将线粒体重新分配至高能量需求区域，维持网络健康。
大量体内外研究证实，肥胖与MASLD均伴随线粒体融合与分裂的平衡紊乱。FFA水平升高过度激活Drp1可导致线粒体过度分裂，产生体积更小、功能异常的碎片化线粒体，FAO效率下降且易生成ROS。碎片化线粒体蓄积会促进肝细胞脂质堆积，可能通过降低β-氧化能力导致毒性脂质中间产物蓄积，进一步损伤线粒体功能与胰岛素信号传导。高脂摄入还会通过下调MFN2抑制线粒体融合，导致线粒体网络碎片化，阻碍受损组分的互补，降低FAO效率；OPA1下调则会破坏线粒体内膜完整性与嵴结构，影响OXPHOS与FAO的正常进行。融合受损与过度分裂还会抑制PPARα活性，进一步升高脂滴沉积，加剧氧化应激、脂质过氧化与细胞损伤。
3.2.2 线粒体生物发生
线粒体生物发生是细胞增加线粒体质量的过程，包括mtDNA复制、mtDNA与核编码基因转录、OXPHOS复合物组装等环节，由过氧化物酶增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）主导调控。PGC-1α作为核呼吸因子1/2（NRF1/2）与雌激素相关受体（ERR）家族的转录共激活因子，可促进线粒体转录因子A（TFAM）及其他mtDNA复制、转录所需基因的表达，同时可共激活PPARα，将线粒体生物发生与脂质代谢偶联。
沉默信息调节因子1（SIRT1）也参与调控线粒体生物发生与更新：SIRT1可通过去乙酰化激活PGC-1α，促进核基因转录，SIRT1依赖的去乙酰化作用可使PGC-1α在核内蓄积，增强其转录活性，保障线粒体功能与生物发生。
3.2.3 线粒体自噬
当线粒体损伤程度超过其他质量控制机制的修复能力，或细胞需要清除线粒体以维持代谢稳态时，线粒体自噬会被激活。该过程依赖丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶PINK1与E3泛素连接酶Parkin，二者可感知线粒体功能状态，标记受损线粒体以供自噬清除。值得注意的是，SIRT1除调控线粒体生物发生外，也参与调控线粒体自噬——其对宏观自噬的调控是细胞应对应激与死亡损伤的保守保护机制。
线粒体自噬通过选择性隔离与降解受损线粒体维持功能完整性与细胞稳态，是避免ROS生成的自我保护机制，还可促进脂滴分解并释放脂肪酸，转运至健康线粒体进行β-氧化，提升能量产出。上述所有线粒体质量控制机制共同保障线粒体健康，避免受损线粒体累积对脂质代谢造成负面影响。
3.3 氧化应激与ROS过度生成
线粒体是细胞内ROS的主要来源，ROS是OXPHOS过程中电子传递链（ETC）的自然副产物。正常呼吸过程中，1%–2%的电子会从复合物I与III泄漏，与氧反应生成超氧阴离子（O2?），进而转化为过氧化氢（H2O2）与羟自由基（HO?）。虽然ROS生成是核心代谢的一部分，但过量生成会导致氧化应激并破坏脂质代谢。线粒体内部的氧化应激会破坏线粒体膜完整性与功能，升高膜通透性、消散线粒体膜电位（ΔΨm），进一步导致ETC解偶联，不仅以正反馈方式放大ROS生成，还会损伤ATP合成，引发肝细胞能量衰竭。
ROS导致的线粒体损伤会促使细胞色素c等促凋亡因子释放，诱导肝细胞凋亡，进而激活肝星状细胞，推动肝脏炎症进展。
3.4 mtDNA损伤
mtDNA因邻近ETC、无组蛋白保护且DNA修复能力有限，对氧化损伤高度敏感。ROS诱导的mtDNA损伤会导致突变、缺失及呼吸链关键组分的转录受损。广泛的mtDNA损伤会加剧氧化应激，破坏线粒体呼吸链与能量代谢，参与肝病发病机制。这类损伤不仅会进一步削弱ETC功能、降低ATP生成并升高ROS生成，形成线粒体功能障碍的自我强化循环，释放至胞质或循环的mtDNA片段还可作为损伤相关分子模式（DAMPs），通过Toll样受体4/9（TLR4/9）与炎性小体激活固有免疫应答，加重炎症与肝损伤。因此mtDNA损伤既是MASLD的结果，也是线粒体与肝功能障碍的驱动因素，保护线粒体基因组应成为综合治疗策略的重要组成部分。
4. 饮食模型中MASLD线粒体功能障碍的证据
由于MASLD的多因素特性，研究中常联合两种及以上干预方式（饮食干预、基因操作、化学物质给药）以更好模拟人类疾病。啮齿类动物饮食干预是最常用的MASLD研究模型，通常分为三类：过量脂肪供能（45%–60%）、过量精制碳水化合物（葡萄糖、果糖）供能，或脂肪、胆固醇、碳水化合物联合过量供能——第三类模型在代谢、组织学与转录组层面与人类MASLD的相似性最高，多项研究已在各类饮食模型中观察到线粒体功能障碍的一致证据。
高脂饮食（HFD）相关研究最早报道了线粒体结构与蛋白质组的改变：71%脂肪供能的液体饮食喂养Sprague-Dawley大鼠3周后，电镜可见线粒体基质稀疏、嵴结构丢失等退行性改变；同比例脂肪供能饮食喂养C57BL/6小鼠16周，可检测到线粒体ROS升高与线粒体蛋白质组改变。为模拟西方饮食模式，后续研究在高脂基础上补充高果糖与高胆固醇，证实高脂高果糖饮食比单纯高脂饮食更易诱发肝脂肪变性与糖稳态紊乱：Sprague-Dawley大鼠摄入42%脂肪、25%果糖饮食2周后，线粒体氧化能力降低但氧化应激显著升高；Wistar大鼠摄入35%脂肪、25%果糖饮食20周后，线粒体ROS生成增加、呼吸链酶复合物缺陷、线粒体膜磷脂含量与组成发生改变；Wistar大鼠摄入53.8%脂肪、29.8%碳水化合物饮食并饮用25%果糖水6周后，线粒体ROS水平与脂质过氧化升高，状态3呼吸能力下降。对比研究进一步显示，高脂联合果糖对肝组织与线粒体的损伤最为严重，可完全抑制状态3呼吸、损伤复合物I活性并升高ROS生成。近年研究还证实，高脂高果糖摄入会加速MASLD的代谢功能障碍，并揭示DNL与线粒体动力学改变的密切关联；针对果糖、葡萄糖、蔗糖的差异比较研究显示，仅果糖摄入（而非葡萄糖或蔗糖）会加重高脂高胆固醇饮食小鼠的肝损伤与胰岛素抵抗，并特异性抑制OXPHOS通路。
综上，MASLD饮食模型不仅证实了营养过剩对线粒体的损害作用，也揭示了这类效应的可逆性，凸显了饮食干预的治疗潜力，靶向线粒体通路的药物或生活方式干预是代谢疾病管理的重要方向。
5. MASLD/MASH的治疗干预及其对线粒体功能的影响
MASLD的有效管理聚焦于阻断疾病进展的驱动因素。非药物干预（如饮食调整、增加体力活动）是基础，但长期依从性存在挑战，目前多项药物方案正处于临床前与临床研究阶段，主要针对伴肝纤维化的MASH。需注意部分干预并非专门针对MASLD研发（而是用于其合并症如肥胖、T2D的治疗），仅少数药物已获批用于MASH治疗，且多数干预虽未直接以线粒体为靶点，但已被证实可改善线粒体功能。
5.1 非药物干预
生活方式调整仍是MASLD管理的基石，可直接改善线粒体健康。推荐的饮食策略包括地中海饮食（MedDiet）、DASH饮食、弹性素食饮食、间歇性禁食（IF）、生酮饮食及高纤维、低果糖、低精制糖饮食。MedDiet是EASL–EASD–EASO指南推荐的首选非药物干预方案，以高摄入橄榄油、蔬菜、水果、全谷物、豆类、坚果、鱼类海鲜为特征，限制精制糖、精制碳水化合物、饱和脂肪与超加工食品。其线粒体获益源于生物活性成分对OXPHOS、生物发生与线粒体自噬的调控作用。热量限制可通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）与SIRT1通路，促进线粒体生物发生、降低ROS生成并提升线粒体效率，是实现MASLD逆转最有效的干预之一：体重降低5%–10%可改善肝脂肪变性，≥10%可降低肝纤维化程度。IF方案（如16:8限时进食）可提升PGC-1α水平、刺激线粒体自噬，减少啮齿类模型的肝脏脂质蓄积。
运动干预同样有效：即使不联合饮食调整或未实现显著减重，规律运动也可降低动物模型与MASLD患者的肝脏脂肪含量。运动通过上调PGC-1α与SIRT1表达，提升线粒体含量与功能，有氧与抗阻训练均可独立于体重变化减少肝脏脂肪，增强FAO能力、改善胰岛素敏感性并降低氧化应激，是强有力的线粒体调控手段。
5.2 药物干预
当前研发管线涵盖两类主要方向：一类是肝脏靶向分子（以肝脏为核心靶点的MASLD原研药物），另一类是原本用于肥胖与T2D、但被证实可改善肝脏参数的药物，后者在体重、胰岛素抵抗生物标志物与肝损伤方面的积极结果推动了其在MASLD/MASH领域的专项临床试验开展。
5.2.1 肝脏靶向分子
5.2.1.1 甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂
甲状腺激素受体β在肝脏高表达，激活后可降低DNL、促进FAO、调控线粒体自噬与生物发生，还可能直接发挥抗炎与抗肝纤维化作用。Resmetirom是该类药物的研发进展最快的分子，已完成3期临床试验，并于2024年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗伴中晚期肝纤维化的成人MASH患者，是首个获批的MASH靶向药物，可有效缓解MASH且安全性良好。
5.2.1.2 成纤维细胞生长因子21（FGF-21）类似物
FGF-21是肝脏分泌的激素，可调控葡萄糖与脂质代谢、能量稳态与胰岛素敏感性，通过激活核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）增强抗氧化通路、促进自噬与溶酶体生物发生，保护肝细胞免受应激与死亡损伤。Pegbelfermin的2期试验未显示肝纤维化改善，而Efruxifermin与Pegozafermin已在2b期试验中证实较安慰剂改善肝纤维化，目前正推进至3期临床试验。
5.2.2 兼具MASLD/MASH获益的肥胖与T2D药物
5.2.2.1 胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）
GLP-1RAs是内源性GLP-1的合成类似物，通过调控中枢饱食中枢、抑制胰高血糖素分泌、促进胰岛素分泌发挥作用，最初获批用于降糖与肥胖治疗，现已成为MASLD的潜力治疗方案，可有效实现MASH缓解。2025年FDA批准Wegovy（司美格鲁肽）成为首个获批用于MASH的GLP-1RA。该类药物可改善胰岛素敏感性、抑制炎症、氧化应激、自噬、DNL并发挥抗纤维化作用，目前已开发出可激活多重肠促胰素受体的分子，如替尔泊肽（GIP与GLP-1R双重激动剂）、瑞他鲁肽（GIP、GLP-1与胰高血糖素受体三重激动剂）。
5.2.2.2 PPAR激动剂
PPAR是调控脂质代谢、炎症与线粒体生物发生的核受体，其中PPAR-α对肝脏FAO的促进作用尤为关键。贝特类药物（如吉非罗齐、非诺贝特）作为经典PPAR-α激动剂，可上调CPT-1A、酰基辅酶A氧化酶、线粒体中度链酰基辅酶A脱氢酶的表达，促进肝细胞FAO，减少肝脏TG蓄积，但临床试验显示其MASH缓解率有限，对纤维化的改善不一致，且存在肾脏不良反应风险。双重PPAR-α/δ激动剂Elafibranor的3期试验未达到组织学终点，研发已终止。泛PPAR激动剂（PPAR-α/γ/δ）Lanifibranor在早期研究中显示出改善脂肪变性、炎症与纤维化的潜力，目前正进一步评估，有望通过靶向IR、脂毒性与高血糖等MASLD核心代谢问题，单独或联合生活方式干预用于患者管理。
5.2.2.3 SGLT-2抑制剂
钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂已获批用于T2D治疗，除降糖外还可提供肾脏与心血管保护，通过诱导肾性糖尿、降低血压、减少内脏与皮下脂肪发挥减重作用，适用于延缓MASLD进展。其肝脏获益机制包括降低炎症标志物、减少氧化应激、抑制肝脏脂肪生成，还可能通过减轻内质网应激、改善线粒体功能、调控自噬与凋亡发挥作用。
5.2.2.4 双胍类降糖药
二甲双胍是T2D的一线用药，其核心靶点为ETC的线粒体复合物I，通过抑制复合物I降低耗氧率，引发能量应激、升高AMP/ATP比值，激活AMPK介导治疗作用。虽未获批用于MASLD治疗，但与SGLT-2抑制剂联用已被证实可改善T2D合并MASLD患者的肝脏与非肝脏并发症。
5.2.3 其他具MASLD潜力的分子
5.2.3.1 线粒体靶向抗氧化剂（MTAs）
与传统全身抗氧化剂不同，MTAs可选择性富集于线粒体基质，直接中和ROS，疗效更优。MitoQ是辅酶Q10类似物，可定位于线粒体内膜，通过循环清除ROS改善线粒体膜电位与呼吸，临床前研究显示其可改善HFD诱导的脂肪变性、线粒体肿胀与脂质过氧化。SkQ1与SS-31（Elamipretide）可稳定线粒体膜、抑制脂质过氧化：SS-31特异性结合心磷脂，稳定线粒体嵴结构、增强ATP生成，还可抑制复合物I与III的ROS生成，动物模型中已证实其可改善线粒体动力学并降低脂质过氧化，但临床价值仍需验证。
5.2.3.2 合成SIRT1激活剂
Sirtuins（SIRTs）是高度保守的酶家族，SIRT1可感知烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）水平波动，参与线粒体质量控制与抗氧化防御。第二代合成SIRT1激活剂SRT2104已完成T2D相关的2期临床试验，但尚未在MASLD患者中开展研究。
5.2.3.3 DNL抑制剂
靶向异常脂质代谢的DNL关键酶（如ACC、脂肪酸合酶FAS）是MASLD的潜在治疗方向。ACC抑制剂GS-0976与FAS抑制剂TVB-2640已在2期临床试验中证实可减少MASLD患者的肝脏脂肪变性、抑制肝脏DNL，其他不同靶点的DNL抑制剂也显示出调控脂肪生成通路的潜力，但仍需更大样本、更长周期的试验验证安全性与疗效。
6. 未来方向
MASLD的病理生理机制复杂，单一药物难以覆盖所有环节，单靶点治疗的疗效存在局限，联合治疗已成为发展趋势。不同药物的互补作用可产生协同效应或改善耐受性，为患者带来更大获益，例如GLP-1RAs与FGF-21类似物、THR-β激动剂、SGLT-2抑制剂或DNL抑制剂的联合方案，均显示出优于单药的潜力，合成药物与自然产物的联合也可能为患者提供额外获益。
此外，线粒体移植等创新疗法近年来受到关注，虽仍处于研发阶段，但已证实可替换功能异常的线粒体网络，在实验模型中通过促进肝细胞脂质分解、升高SIRT1活性恢复细胞功能，延缓MASH进展，是极具前景的代谢修复策略。
7. 结论
肝脏中线粒体质量控制受损是线粒体功能障碍的核心诱因，会引发氧化应激、炎症、脂质蓄积与胰岛素抵抗的级联效应，构成MASLD等肝病的发病机制基础。当过量FFA（主要由高热量饮食驱动）超过线粒体处理能力时，细胞器功能受损，推动MASLD向MASH、纤维化乃至肝硬化进展。各类饮食动物模型的证据一致显示，线粒体结构与功能恶化与肝脏组织病理学改变同步发生，证实线粒体轴既可作为疾病严重程度的标志物，也可作为治疗干预的靶点。令人鼓舞的是，多数线粒体缺陷具有可逆性，非药物与药物干预均已被证实可显著改善线粒体功能。但将线粒体靶向治疗转化为稳定的临床获益仍面临挑战，保护与恢复线粒体完整性可能是逆转MASLD疾病负担的核心策略，通过精准的多模式干预衔接实验证据与临床应用，有望在短期内推动MASLD治疗格局的变革。
