通过比较分子动力学方法对金属羧肽酶与肽之间的界面进行映射，揭示了潜在的热点区域，这些区域为新型抑制剂的设计提供了灵感

《Scientific Reports》：Comparative molecular dynamics mapping of metallocarboxypeptidase-peptide interfaces reveals potential hotspots that inspire novel inhibitor design

　　

摘要

金属羧肽酶（MCPs）是一类重要的含锌外肽酶，在治疗从血栓栓塞性疾病到癌症等多种疾病方面具有巨大潜力。尽管它们具有重要意义，但决定不同亚家族特异性肽识别的动态机制仍不完全清楚。在这项研究中，我们对五种不同的A/B型MCP-肽复合物进行了200纳秒的分子动力学模拟，并结合接触分析和残基能量分解（MM/PBSA）方法，系统地绘制了它们的相互作用图谱。我们发现了一组在A型和B型亚家族中都保守的关键热点残基——分别是Arg71、Arg127、Glu163、Thr164和Tyr248——这些残基在亚家族间起到了关键的相互作用作用。根据它们的能量和几何特性，我们将这些残基分为三类功能类型： I类（功能性热点）：如Arg71和Arg127，它们作为几乎永久性的“锚定点”，接触占有率超过90%，且具有显著的负结合自由能； II类（拓扑热点）：如Glu163，它维持活性位点的结构完整性； III类（辅助性能量贡献者）：通过瞬时或非极性接触提供额外的稳定性。 此外，我们还发现了某些特定于特定复合物的残基，例如hCPB1中的Glu270，它们起到选择性筛选的作用。 总体而言，这项研究揭示了在酶-底物界面起关键作用的关键残基，并提供了有助于合理设计新型金属羧肽酶抑制剂的分子机制。