吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇与环丙沙星联合治疗晚期胰腺导管腺癌的试点研究

《JCO Oncology Advances》：Pilot Study of Gemcitabine, Nab-Paclitaxel, and Ciprofloxacin in Patients With Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

　　

目的：基于吉西他滨（Gemcitabine）的化疗是转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的标准治疗方案，但耐药性限制了其疗效。PDAC 肿瘤微环境中的细菌可能促成了耐药性的产生。因此，在化疗中联合使用抗生素可能会增强抗肿瘤药物的反应。本研究评估了在基于吉西他滨的化疗方案中添加环丙沙星（Ciprofloxacin）的安全性和有效性。次要目标包括粪便微生物组和呼出气体挥发性成分分析。材料与方法：这项在新加坡国立大学癌症研究所进行的单臂研究招募了初治的晚期 PDAC 患者。患者每 4 周为一个周期，在第 1、8 和 15 天每周接受白蛋白结合型紫杉醇（125 mg/m²）和吉西他滨（1,000 mg/m²）治疗，同时口服环丙沙星（500 mg，每日两次），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。对粪便和肿瘤样本进行了 16S rRNA 测序。主要终点为缓解率（Response Rate）和安全性。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及微生物组的变化。结果：2019 年 3 月至 2021 年 2 月期间，共招募了 8 名患者。最佳疗效为 5 名（62.5%）患者达到疾病稳定（SD），3 名患者出现疾病进展（PD）。中位 PFS 和 OS 分别为 4.3 个月和 15.4 个月。两名患者出现 4 级中性粒细胞减少症，一名患者出现 3 级发热性中性粒细胞减少症。总计 50% 的患者出现 1/2 级皮疹。未观察到环丙沙星引起的额外毒性。疾病进展与伽马变形菌门（Gammaproteobacteria）增加及胞苷脱氨酶功能潜力降低相关。治疗反应与厚壁菌门（Firmicutes）物种基线丰度增加相关。结论：基于吉西他滨的化疗加用环丙沙星在 PDAC 中显示出临床活性和可接受的安全性特征。对治疗缺乏反应与伽马变形菌门（Gammaproteobacteria）丰度增加相关。

胰腺导管腺癌（PDAC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，多数患者确诊时已处于晚期，失去手术治愈机会，其中位 5 年总生存期（OS）不足 5%。尽管吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（G + nabP）是晚期 PDAC 的标准一线治疗方案，但耐药性问题严重制约了其疗效。既往研究表明，PDAC 肿瘤微环境及胃肠道中的微生物可能通过代谢修饰化疗药物等方式影响肿瘤生物学行为及免疫代谢，进而诱导耐药。特别是伽马变形菌门（Gammaproteobacteria）被推测能将吉西他滨转化为无活性的 2′,2′-二氟脱氧尿苷形式，从而降低药效。环丙沙星作为一种针对革兰氏阴性菌（包括伽马变形菌门）的氟喹诺酮类抗生素，在临床前模型中显示出通过减少瘤内细菌介导的药物失活、调节免疫及直接诱导癌细胞凋亡等多重机制增强吉西他滨疗效的潜力。然而，该联合方案在人体中的安全性及有效性尚待验证，且微生物组特征与临床结局的相关性亦需进一步阐明。鉴于此，研究人员在新加坡国立大学癌症研究所开展了一项开放标签、单臂试点研究，旨在评估在标准 G + nabP 化疗基础上加用环丙沙星治疗晚期 PDAC 的安全性与疗效，并同步探索肠道微生物组及呼出气体挥发性有机化合物（VOCs）作为预测性生物标志物的潜力。该研究成果发表于《JCO Oncology Advances》。

本研究采用的关键技术方法主要包括：招募经组织学或细胞学证实的初治晚期 PDAC 患者，给予口服环丙沙星（500 mg，每日两次）联合静脉注射吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇的标准治疗。研究采集了患者治疗前、第 2 周期结束时及治疗结束后的粪便样本，利用 Illumina MiSeq 平台针对 16S rRNA 基因的 V3-V4 区进行高通量测序，并通过 USEARCH、PICRUST2 等生物信息学软件进行物种分类注释及功能预测分析。同时，收集患者呼出气体样本，采用固相微萃取（SPME）结合气相色谱 - 质谱联用技术（GC-MS）鉴定挥发性有机化合物。统计分析涵盖安全性评估、生存分析（Kaplan-Meier 法）及微生物组差异丰度分析（MaAsLin2）。

研究结果显示，在安全性方面，环丙沙星与 G + nabP 联用未引起额外的治疗相关不良事件（TRAEs），未观察到因环丙沙星导致的治疗中断，主要毒性仍源于化疗药物本身，如中性粒细胞减少和皮疹，总体安全性可控。在疗效方面，最佳客观缓解率为 62.5% 的疾病稳定（SD），中位无进展生存期（PFS）为 4.3 个月，中位总生存期（OS）为 15.4 个月，虽无完全或部分缓解病例，但显示出一定的临床活性。微生物组分析发现，基线时厚壁菌门（Firmicutes）特定物种（如巨球菌属 Megasphaera、黏膜乳杆菌 Lactobacillus mucosae 等）丰度较高的患者更易获得疾病稳定；而疾病进展（PD）患者则表现出伽马变形菌门（Gammaproteobacteria）丰度随治疗时间推移显著增加，且伴随微生物胞苷脱氨酶（CDA）功能潜力的反向下降，提示耐药机制的复杂性。此外，研究还识别出 9 种与微生物主成分分析轴 4（PC4）强相关的呼出气体 VOCs（如十二烷、萘、苯酚等），这些 VOCs 可能与不良预后相关，具有作为非侵入性生物标志物的潜力。

讨论部分指出，本研究证实了环丙沙星联合 G + nabP 治疗晚期 PDAC 的可行性与安全性，未增加额外毒性。虽然受限于样本量，缓解率数据需谨慎解读，但观察到的生存数据与既往大型研究具有可比性。研究的重要发现在于揭示了微生物组特征与治疗反应的关联：基线特定的微生物群落结构可能预测疗效，而治疗过程中伽马变形菌门的克隆性扩增可能与耐药产生有关，这反映了微生物在抗生素压力下的适应性进化。此外，呼出气体 VOCs 作为一种新兴的非侵入性监测手段，展现了辅助评估治疗反应的希望。综上所述，研究人员得出结论：在晚期 PDAC 患者中，在基于吉西他滨的化疗方案中添加环丙沙星是可行且安全的。尽管本研究样本量较小，但从微生物谱分析和呼出气体 VOCs 分析中获得的额外见解提供了有力的试点数据，支持在该背景下开展更大规模的临床试验以进一步验证抗生素联合应用的疗效及其生物标志物的价值。