《Applied Food Research》：Bioactive Compounds in Edible Plants: Molecular Mechanisms, Therapeutic Targets and Advanced Delivery Systems for Hyperuricemia treatment
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随着生活水平的提高和饮食模式的改变，高尿酸血症（HUA）的发病率呈上升趋势，已成为对公共卫生构成严峻挑战的严重代谢性疾病。然而，目前用于治疗高尿酸血症的临床药物存在副作用，凸显了对更安全、更有效的预防和治疗替代方案的迫切需求。由于其安全性高且易于低成本获取，来
随着生活水平的提高和饮食模式的改变，高尿酸血症（HUA）的发病率呈上升趋势，已成为对公共卫生构成严峻挑战的严重代谢性疾病。然而，目前用于治疗高尿酸血症的临床药物存在副作用，凸显了对更安全、更有效的预防和治疗替代方案的迫切需求。由于其安全性高且易于低成本获取，来自可食用植物的天然产物为高尿酸血症的干预提供了一种有前景的方法。本综述系统探讨了可食用植物来源的天然产物在高尿酸血症管理中的药理作用及机制，重点阐述了其在抑制嘌呤代谢酶、调节尿酸排泄、发挥抗炎作用以及调控肠道菌群和代谢方面的作用。此外，基于安全性和有效性，研究人员还探讨了可食用植物来源化合物在药物递送系统中的进展，以提高其溶解度和生物利用度。这一综合研究不仅深化了对机制的理解，也为开发下一代营养保健品和功能性食品提供了转化框架。
**1. 引言**
高尿酸血症（HUA）在病理学上定义为男性血清尿酸（UA）浓度超过 7.0 mg/dL，女性超过 6.0 mg/dL。随着全球经济的发展和人民生活水平的不断提高，HUA 已成为一个关键的公共卫生挑战，其全球患病率呈稳步上升趋势。持续的高 UA 水平会导致尿酸盐过饱和及单钠尿酸盐晶体在关节沉积，最终诱发痛风。除痛风外，流行病学证据表明 HUA 与肾功能障碍、高血压、血脂异常、慢性肾病和 2 型糖尿病等慢性疾病相关。目前 HUA 的临床管理主要依赖别嘌醇（AP）和丙磺舒等药物干预，但这些药物虽然能有效调节 UA 水平，却伴随严重的不良反应。相比之下，可食用植物因其良好的安全性、较少的副作用和成本效益，成为 HUA 管理的潜在候选者。现有研究已鉴定出多类具有显著降尿酸潜力的生物活性化合物，包括多酚、生物碱、萜类、苯丙素、酚酸、碳水化合物和蛋白质。然而，部分生物活性成分的药代动力学局限性（特别是生物利用度低和水溶性差）限制了其治疗应用。近年来，纳米载体系统和其他创新药物递送平台的进步为克服这些挑战提供了可行的解决方案。
**2. 尿酸代谢**
**2.1. 尿酸的产生与分泌**
UA 水平通过 UA 产生与排泄之间的平衡来维持。UA 的合成主要通过腺嘌呤降解和鸟嘌呤降解两条生化途径进行。UA 的产生受一系列酶调节，包括核苷酸单磷酸激酶、核苷磷酸化酶、嘌呤核苷磷酸化酶和黄嘌呤氧化酶（XOD）。其中，XOD 是关键调控节点，作为 UA 生物合成中的限速酶和最终催化酶，催化次黄嘌呤（HX）依次氧化为黄嘌呤，最终生成 UA。合成后的 UA 进入循环系统，主要由肾脏排泄（约占 67%）。肾小球滤过后的 UA 约 90% 通过近端小管重吸收回血液，其余 10% 分泌至远端小管。尿酸盐阴离子转运蛋白 1（URAT1）、有机阴离子转运蛋白（OAT）4 和葡萄糖转运蛋白成员 9（GLUT9）介导 UA 重吸收，而 OAT1、OAT2、OAT3 以及 ATP 结合盒亚家族 G 成员 2（ABCG2）调节 UA 分泌。肾外 UA 消除主要通过肠道途径，肠细胞中的 ABCG2 和 GLUT9 转运蛋白促进 UA 从循环系统主动分泌至肠腔，最终随粪便排出。
**2.2. HUA 治疗药物**
目前临床药物主要针对 UA 代谢的单一通路。UA 合成抑制剂如别嘌醇（AP）和非布司他通过抑制 XOD 减少 UA 产生，但长期使用可能引起肝功能障碍、心血管事件等不良反应。促尿酸排泄药如苯溴马隆和丙磺舒主要通过抑制 URAT1 阻断 UA 重吸收，但存在皮疹、肾结石等副作用。尿酸氧化酶如聚乙二醇化重组尿酸酶（Pegloticase）可将 UA 催化为水溶性尿囊素，但存在免疫原性失活和高成本问题。
**3. 具有抗 HUA 作用的可食用植物**
与临床药物单一靶点不同，可食用植物及其活性成分表现出更温和、更系统的“多靶点协同”干预特征。
**3.1. 具有抗 HUA 作用的可食用植物生物活性化合物**
**3.1.1. 黄酮类化合物**
槲皮素通过肾脏保护和肠道菌群调节作用发挥疗效，能抑制 NLRP3/NF-κB 信号通路，调节水通道蛋白（AQP），并富集乳酸杆菌以重塑嘌呤代谢。芹菜素通过竞争性调节 URAT1 和 GLUT9 表达促进 UA 排泄，并通过抑制 JAK2/STAT3 信号通路减轻肾损伤。黄芩苷通过双重调节尿酸代谢和肾脏保护发挥作用，是非竞争性抑制剂，能下调 p-AKT 和 p-P65，抑制炎症因子。柚皮素具有抗炎、抗氧化和抗凋亡活性，能抑制 TLR4/NF-κB 和 PI3K/AKT 信号通路。
**3.1.2. 生物碱**
小檗碱具有剂量依赖性的降尿酸和肾脏保护作用，能抑制 NLRP3 炎症小体激活，调节肾脏尿酸转运蛋白，并通过富集产短链脂肪酸（SCFA）菌群激活肠 - 肾轴。
**3.1.3. 萜类**
齐墩果酸通过抑制 XOD 活性、调节肾脏和肠道尿酸转运蛋白以及恢复肠道微生物生态来降低血清 UA 水平，并能通过下调紧密连接蛋白增强肠道屏障功能。
**3.1.4. 苯丙素类与酚酸类**
阿魏酸通过疏水相互作用和氢键诱导 XOD 结构重排从而抑制其活性，同时调节肾脏尿酸吸收蛋白并恢复肠道菌群稳态。绿原酸通过抑制 TLR4/MyD88/NF-κB 信号通路发挥局部和全身抗炎作用，并通过调节 PI3K/AKT/mTOR 通路减轻肾纤维化。没食子酸通过抑制 XOD 和腺苷脱氨酶（ADA）抑制尿酸产生，同时下调 URAT1 和 GLUT9、上调 ABCG2 以增强肾脏尿酸清除。
**3.1.5. 碳水化合物**
多种植物多糖（如益智多糖、车前子多糖、黄精多糖、青钱柳多糖、薏苡寡糖）表现出显著的抗 HUA 活性。其机制包括抑制 XOD 和 ADA 活性、调节尿酸转运蛋白（如 URAT1、GLUT9、ABCG2）、通过 TLR4/NF-κB 或 NLRP3/Caspase-1 通路抗炎、调节肠道菌群组成及代谢产物（如 SCFA），以及改善肠道屏障功能。
**3.1.6. 蛋白质**
大豆蛋白饮食能显著降低 HUA 大鼠的血清 UA 水平，表现出抗炎特性，并能恢复因活性氧（ROS）异常升高而受损的免疫功能。
**3.2. 具有抗 HUA 作用的可食用植物提取物**
多种植物提取物（如藤茶、艾草、藜麦、向日葵花托、牡丹叶、文冠果叶、余甘子、野菊花、鸡矢藤、黄芪、枳椇子、山茱萸、葛根、苦丁茶等）通过多成分协同作用，在抑制 XOD/ADA 活性、调节尿酸转运蛋白表达、抗炎抗氧化、保护肝肾以及调节肠道菌群等方面展现出综合疗效。例如，藤茶水提物通过抑制 XOD 和调节 GLUT9/URAT1 发挥多模式治疗作用；艾草经乳酸菌发酵后其咖啡酰奎宁酸衍生物的生物利用度和 XOD 抑制能力显著增强。
**4. 可食用植物改善 HUA 的分子机制**
**4.1. XOD 抑制**
抑制 XOD 是减少 UA 生成的关键策略。多种植物源性化合物通过与 XOD 活性位点（Mo-Co 结构域）周围的氨基酸残基（如 Glu802, Phe914, Val1011 等）形成氢键、π-π堆积或疏水相互作用，从而阻断底物氧化。热力学分析表明，有效的 XOD 抑制剂通常表现为焓驱动结合，氢键和范德华力是主要作用力。
**4.2. UA 排泄调节**
植物提取物及其化合物通过上调 OAT1、ABCG2 等外排转运蛋白，下调 URAT1、GLUT9 等重吸收转运蛋白，从而促进 UA 排泄。例如，异补骨脂查尔酮对 URAT1 和 GLUT9 的抑制潜力优于商业抑制剂。
**4.3. 抗炎作用**
ROS 的产生激活 IKK/NF-κB 和 JNK 等信号通路，导致促炎因子（TNF-α, IL-6, IL-1β）释放及 NLRP3 炎症小体组装，形成恶性循环。植物源性成分通过抑制这些信号通路（如 PI3K/AKT/NF-κB, JAK2/STAT3, Nrf2 等），减轻氧化应激和炎症反应，从而阻断 HUA progression。
**4.4. 肠道菌群和代谢调节**
HUA 导致肠道菌群失调，表现为有益菌（如阿克曼氏菌、双歧杆菌）减少，致病菌增多。植物活性成分能纠正这种失调，促进产 SCFA 菌的生长。SCFA 不仅直接抑制 URAT1、上调 ABCG2，还能增强肠道和肾脏的屏障功能，抑制炎症，进而改善 UA 代谢。此外，某些菌群代谢产物如三甲胺 N-氧化物（TMAO）水平的降低也与 HUA 改善相关。
**5. 负载植物源性天然产物的药物递送系统**
针对天然产物溶解度低、生物利用度差的问题，微胶束、自组装纳米粒、纳米晶体和纳米脂质体等新型递送系统显示出巨大潜力。这些系统通过两亲性材料形成的疏水空腔包裹活性成分，提高其水溶性和稳定性；通过减小粒径和优化释放动力学，增强肠道吸收和组织分布；通过保护活性成分免受胃酸和酶的降解，延长体内存留时间。例如，槲皮素多糖微/纳米马达、东莨菪内酯胶束、芦丁纳米脂质体等均显著提高了药物的生物利用度和抗 HUA 疗效。
**6. 当前研究局限与未来方向**
尽管植物源性产品在多靶点治疗和安全性方面具有优势，但仍面临挑战。目前研究多局限于细胞和动物实验，缺乏人体临床试验数据，剂量 - 效应关系不明，多靶点协同机制尚待阐明。未来需开展严谨设计的临床试验，利用系统药理学和代谢组学解析“药材 - 成分 - 靶点 - 通路 - 效应”网络，明确复方制剂的协同机制。同时，需建立从原料到成品的全面质量控制体系，解决活性成分含量波动问题，并深入探索递送系统的长期疗效及体内机制，以推动其临床转化。
