综述：骨软骨修复、基于细胞的再生方法以及无细胞植入物在膝关节软骨缺损治疗中的比较效果：一项系统评价

《BMJ Open Sport & Exercise Medicine》：Comparative effectiveness of osteochondral restoration, cell-based regeneration and cell-free implants for knee chondral defects: a systematic review

　　**摘要**
**目的**：膝关节软骨缺损会损害功能、降低生活质量，并加速骨关节炎的进展。治疗旨在延缓进一步的软骨损伤，减少早发性骨关节炎和膝关节置换的风险。本系统评价研究了膝关节软骨缺损修复手术的有效性和安全性。

**设计**：系统评价。
**数据来源**：PubMed和Cochrane图书馆。

**纳入标准**：
- 干预措施包括基质诱导的自体软骨细胞植入（MACI）、自体骨软骨移植（OATS）和无细胞植入物。
- 对照措施包括微骨折（MF）。
- 符合纳入标准的研究设计为随机对照试验（RCTs）和包含对照组的非随机干预研究（NRSIs）。
- 可纳入的结局指标包括患者报告的结局（PROs）、临床反应、治疗失败、再手术和不良反应。

**偏倚风险评估**：所有纳入研究的偏倚风险使用Cochrane的RCTs偏倚风险评估工具（RoB 2）和非随机干预研究的偏倚风险评估工具（ROBINS-I）进行评估。

**结果**：
- 13项研究报道了有效性，8项研究报道了不良反应。
- 根据RCTs的结果，MACI在PROs和治疗反应方面比MF更有效（证据确定性为中等）。
- 根据NRSIs的结果，OATS与MF在有效性上没有显著差异（证据确定性较低）。
- MACI和OATS的不良反应与MF相似（证据确定性较低）。
- 无细胞植入物的证据表明其有效性更高（证据确定性中等），不良反应更少（证据确定性较低）。
- 没有研究将这些方法与假手术或保守治疗进行比较。

**结论**：
- MACI和OATS的有效性优于或与MF相当。
- 各方法之间的不良反应相似，但报告较少。
- 严格的研究设计、标准化的有效性结局指标和一致的不良反应报告将增强证据基础。
- 这些发现可以为临床决策提供依据，并确定未来的研究方向。

**已有知识**：
- 膝关节软骨缺损最常用的治疗方法是微骨折。
- 软骨修复、基于细胞的再生技术和无细胞植入物为微骨折或非手术治疗提供了替代方案。

**本研究的新贡献**：
- 本综述综合了关于现代治疗方法的证据，包括第三代自体软骨细胞植入技术（基质诱导的自体软骨细胞植入）和最新的FDA批准的无细胞植入物（Agili-C），仅基于比较研究，而最新文献还包括高偏倚风险的单臂研究，从而提高了研究结果对临床决策的相关性。
- 结果表明，基质诱导的自体软骨细胞植入和无细胞植入物可能比微骨折更有效，而自体骨软骨移植的有效性与微骨折相似。
- 没有研究将这些方法与假手术或保守治疗进行比较，这凸显了证据上的空白。

**本研究对研究、实践或政策的影响**：
- 这些发现可以为直接影响临床决策的政策制定提供依据，以及医生与膝关节软骨缺损患者之间的共同决策。
- 本综述指出了未来研究需要改进的领域，包括标准化患者报告的结局指标、纳入更广泛的人群（如老年人），以及测量功能结局（如重返工作岗位时间和康复时间）。

**引言**：
- 膝关节软骨缺损是膝关节关节软骨表面的获得性损伤，与疼痛、肿胀、卡住和功能受限有关，限制了日常生活、工作或体育活动。
- 软骨血管化和神经支配较差，修复和再生新软骨的能力有限。
- 因此，患有软骨缺损的个体可能会经历进行性软骨退化，增加患骨关节炎的风险，并需要更早进行膝关节置换。
- 治疗旨在通过填充缺损来延缓进一步的软骨损伤，减少早发性骨关节炎和全膝关节或部分膝关节置换的风险，理想情况下填充物由与天然软骨相似的胶原组织构成。
- 微骨折（MF）是美国最常用的膝关节软骨缺损治疗方法，因其易于获取、侵入性小、手术技术简单且成本较低。
- MF通过使用小尖头工具在软骨下骨创建通道，使骨髓中的间充质干细胞迁移到骨表面并生成新软骨。相关方法“钻孔”使用手术钻头创建孔洞，但主要生成纤维软骨，不如天然透明软骨耐用。此外，MF可能会降低未来生成更多透明软骨的修复方法（如自体骨软骨移植或基于细胞的再生技术）的效果。
- 自体骨软骨移植（OATS）或同种异体骨软骨移植（OCA）分别从非承重部位或尸体来源移植关节软骨。
- 基质诱导的自体软骨细胞植入（MACI）是一种两阶段手术，首先采集患者的软骨细胞，然后在体外培养于猪或合成支架上，6-8周后移植到缺损处。
- MF、钻孔和OATS不涉及FDA监管的产品或设备。
- MACI使用的猪支架（Vericel Corporation）通过351人类细胞、组织和细胞及组织基产品（HCT/P）途径获得FDA批准。
- OCA使用的尸体组织通过361 HCT/P途径获得批准。FDA批准的Agili-C（CartiHeal）是一种无细胞植入物，随着干细胞的迁移而吸收，用于生成新软骨，通过医疗器械的上市前批准途径获得批准。

**方法**：
- 本研究基于华盛顿州卫生局委托的健康技术评估（HTA）进行。HTA过程包括多个阶段的公众参与，包括在关键问题和证据报告草案发布后的公众评论期以及报告公开展示期间。
- 本综述的关键问题和分析框架以及研究选择标准分别于2023年12月22日和2024年1月22日发布在华盛顿州卫生技术评估项目的官方网站上（https://www.hca.wa.gov/about-hca/programs-and-initiatives/health-technology-assessment/treatments-chondral-defects-knee）。

**研究问题**：
- **有效性问题**：
1. 以下膝关节软骨缺损修复方法的比较有效性如何？
- 自体骨软骨移植：OATS和OCA
- 基于细胞的修复：MACI
- 其他获得FDA批准的产品：无细胞植入物

- **安全性问题**：
1. 膝关节软骨缺损治疗方法的比较不良反应是什么？

**纳入标准**：
表1总结了与人群、干预措施、对照组、结局、时间、研究设计和环境相关的纳入标准。

**信息来源**：
在PubMed和Cochrane图书馆中搜索2024年9月12日之前的英文相关研究。

**搜索策略**：
使用医学主题词和关键词“膝关节”和“软骨手术”进行搜索。此外，还查阅了系统评价和健康技术评估的参考文献列表，以识别电子搜索未发现的相关原始研究。

**选择过程**：
两名审稿人独立使用DistillerSR 2.35版本筛选标题、摘要和全文文章。全文层面的不一致由资深研究员或团队共识解决。DistillerSR的人工智能功能用于按相关性对摘要和全文文章进行优先排序。

**数据收集过程**：
一名团队成员将研究干预措施、人群特征、有效性和不良反应结果提取到DistillerSR的结构化表格中，资深研究员核实数据的准确性。当多篇出版物报告同一研究的结果时，将这些报告合并，并将所有数据提取到单一数据收集表中。

**结局指标**：
有效的结局指标包括经过验证的患者报告的结局（PROs）、重返工作岗位或运动时间、康复时间，以及临床反应、治疗失败和再手术。仅报告中间结局（如影像结果、病理标本）的研究被排除。不良反应指标包括严重不良事件（SAEs）和不良事件（AEs）。

**偏倚风险评估**：
两名审稿人使用Cochrane的RCTs偏倚风险评估工具（RoB 2）和非随机干预研究的偏倚风险评估工具（ROBINS-I）对所有纳入研究进行评估。分歧通过讨论解决。ROBINS-I使用的相关混杂因素包括年龄、体重指数、损伤机制、病变大小/深度、病变位置、术前治疗和同时存在的膝关节疾病。

**效应测量**：
根据研究提供的数据报告效应测量结果。对于连续数据，报告了随访值和组内及组间平均差异（MDs）的统计比较（如有）。分类数据结局包括随访值的比较、风险比和ORs。

**综合方法**：
对每个与MF相比的方法进行了定性综合，采用表格和叙述形式。确定是否适合进行定量综合时遵循了既定指南。进行荟萃分析至少需要三项研究，且至少50%的研究具有相似的干预措施、对照组和在相似随访时间点测量的结局数据。对于荟萃分析，使用DerSimonian和Laird的逆方差方法生成连续结局的合并MDs。所有定量分析使用Stata（V.17, StataCorp）进行。

**确定性评估**：
使用GRADE方法评估每个比较、结局类别和研究设计的证据确定性（COE）。COE由一名研究员评估，另一名研究员审核。COE评估的分歧由审稿人或团队解决。GRADE方法的详细信息见在线补充材料（附录C）。

**文献检索结果**：
文献检索共获得4363条记录，经标题和摘要审查后排除4240条。共审查了123篇文章的全文，其中13项研究被纳入有效性分析，8项研究被纳入安全性分析。13项研究比较了MACI与MF，7项研究比较了OATS与MF，1项研究比较了无细胞植入物与MF/软骨成形术。未发现评估OCA的合格对照研究。

**图1**：系统评价中的研究选择流程图。

**权限申请**：
表2总结了所有纳入研究的特点，表3提供了COE结果的总结。在线补充材料（附录D）详细介绍了常用的报告指标和指数。所有纳入研究的个别研究和人群特征及结果见在线补充材料（附录E）。个别研究的偏倚风险评估见在线补充材料（附录F）。COE评级见在线补充材料（附录G）。全文审查后排除的文章列表在在线补充材料附录H中提供。表2•研究特征总结；表3•研究结果总结以及COEMACI与MF的比较。

**研究和人群特征**
五项研究比较了MACI与MF的有效性；其中三项是随机对照试验（RCTs）26–28，两项是非随机对照研究（NRSIs）29 30。两项研究使用了猪支架进行MACI手术26 28，两项研究使用了其他类型的支架27 29，还有一项研究未报告所使用的基质类型30。这三项RCTs分别于2000年至2019年间进行，样本量从30到144不等，其偏倚风险被评为低28或存在一些问题26 27。其中两项RCTs完全由行业资助27 28，而另一项RCT未报告资助方。这些研究招募的参与者年龄在18岁至50多岁之间，平均年龄在33至46岁之间26–28。研究纳入标准允许软骨缺损面积在1平方厘米到10平方厘米之间，报告这一信息的四项研究中，实际平均缺损面积为3至5平方厘米27 28。大多数参与者因急性创伤或运动导致软骨损伤（占比46%–79%），其次是慢性退化（25%–33%）和剥脱性骨软骨炎（6%–17%）。大多数患者的缺损位于股骨内髁或外髁。

**NRSIs**
两项NRSIs29 30的研究于2012年至2018年间进行，其偏倚风险被评为高26，样本量分别为144人和254人，且均由行业资助。其中一项研究29采用了来自两项试验的数据进行配对分析；另一项NRSI使用了理赔数据，并要求患者在过去两年内接受过符合条件的软骨缺损修复手术30。在其中一个NRSI中，所有缺损都位于股骨上23；另一项NRSI未报告缺损的具体位置24。

**RCTs的研究结果**
**患者报告的结局**
所有三项RCTs均报告称，在膝关节症状和功能指标（Cincinnati Knee Rating System 5年评估、International Knee Documentation Committee (IKDC) 2年评估以及Lysholm评分2年评估）方面，MACI组相比MF组有统计学上的显著改善26–28。其中一项RCT还报告了IKDC评分的数值改善，但这种改善不具有统计学意义28。关于Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS)子量表（包括疼痛、症状和生活质量）的随访评分，虽然作者报告称MACI组在这些子量表上具有统计学上的显著改善27 28，但具体数据未提供。

**反应、治疗失败和再手术**
手术反应的定义基于不同患者报告的预后指标（PROs）的变化阈值26 28。在两项研究中，MACI组在12至24个月内的反应显著优于MF组26 28。在另一项RCT中，治疗失败（定义为2年内的再手术）方面没有观察到显著差异28。

**不良反应（AEs）**
所有RCTs均报告了不良反应（AEs）。两项RCT的结果不一：一项研究中MF组的AEs更多28，而另一项研究中MACI组的AEs更多27。剩余的一项RCT仅报告了一例AE，但未按组别划分26。常见的AEs包括膝痛和关节肿胀。两项RCT中分别报告了2–11例（MACI组）和0–19例（MF组）AEs26 27，AEs包括深静脉血栓形成、化脓性关节炎和肌肉萎缩。

**亚组分析**
在一项RCT中，34.5岁以下患者、缺损面积大于4平方厘米的患者以及男性患者中，MACI组的反应率高于MF组28。

**NRSIs的研究结果**
**患者报告的结局**
仅有一项研究报告了预后指标（PROs）。从基线到2年，MACI组在KOOS总评分以及KOOS的“重返运动”和“生活质量”子量表上的改善幅度为10–14分，具有临床意义29。作者报告IKDC评分也有类似的结果29。

**反应、治疗失败和再手术**
有一项研究将反应定义为KOOS总评分从基线开始提高10分或更多29。2年后，MACI组有94%的患者对治疗有反应，而MF组仅有65%的患者有反应（p<0.01）29。在另一项研究中，MACI组的再手术发生率低于MF组（12% vs 22%，p<0.05）30。在第三项研究中，MACI组在初次治疗后的非计划手术发生率较高（6例，8.3% vs MF组3例，4.2%），但未进行统计学显著性检验29。两项研究中均未出现治疗失败的情况29。

**MACI与假手术或保守治疗的比较**
未找到将MACI与假手术或保守治疗进行比较的研究。

**OATS与MF的比较**
五项RCTs分别于2005年至2018年间进行，其偏倚风险被评为“存在一些问题”31–34或“高”35。样本量从25到109人不等。所有研究均未报告资金来源。其中三项研究将年龄作为纳入标准之一，两项研究允许18至50岁的患者参与33 34；另一项研究仅针对18岁以下患有剥脱性骨软骨炎的患者32。三项研究允许的缺损面积范围为2平方厘米至6平方厘米32–34，两项研究为1平方厘米至4平方厘米31 35。实际平均缺损面积在2.6平方厘米至3.6平方厘米之间。最常见的损伤机制是创伤，其次是剥脱性骨软骨炎。两项NRSIs的偏倚风险被评为高26，研究时间在2012年至2020年间36–38，样本量分别为96至203人，数据均来自单一机构的患者登记系统。两项研究的参与者年龄在15至60岁之间。仅有一项研究将缺损面积作为纳入标准（1–6平方厘米）36。大多数患者的缺损位于股骨内髁或外髁；少数患者的缺损位于滑车或髌骨或胫骨外侧平台。

**NRSIs的研究结果**
**患者报告的结局**
仅有一项研究报告了预后指标（PROs）。从基线到2年，MACI组在KOOS总评分以及“重返运动”和“生活质量”子量表上的改善幅度为10–14分，具有临床意义29。作者报告IKDC评分也有类似的结果29。

**反应、治疗失败和再手术**
有一项研究将反应定义为KOOS总评分从基线开始提高10分或更多29。2年后，MACI组有94%的患者对治疗有反应，而MF组仅有65%的患者有反应（p<0.01）29。在另一项研究中，MACI组的再手术发生率低于MF组（12% vs 22%，p<0.05）30。在第三项研究中，MACI组在初次治疗后的非计划手术发生率较高（6例，8.3% vs MF组3例，4.2%），但未进行统计学显著性检验29。两项研究中均未出现治疗失败的情况29。

**OATS与假手术或保守治疗的比较**
未找到将OATS与假手术或保守治疗进行比较的研究。

**无细胞植入物与MF/软骨成形术的比较**
仅有一项RCT比较了无细胞方解石植入物（用于填充骨软骨缺损）与MF或软骨成形术（作者称之为标准治疗方法）41。该研究于2017年至2019年间进行，由于随机化设计和基线疾病严重程度的差异，其偏倚风险被评为高31。样本量为251人，参与者年龄在21至75岁之间。该研究完全由行业资助。无细胞植入物组中有59%的参与者、MF/软骨成形术组中有49%的参与者缺损面积大于3平方厘米。研究未报告缺损位置。

**RCTs的研究结果**
三项RCT报告了Lysholm评分，荟萃分析显示两组间基线评分的变化平均值为3.60（95%置信区间：-9.66至16.85；112名参与者；I2=84.6%；在线补充材料附录I）。这一评分的临床意义变化范围为3.7至12.3940。另一项RCT报告称，在1年和3年时，OATS组的医院特殊外科评分显著高于MF组31。

**反应、治疗失败和再手术**
唯一一项报告反应的RCT发现，OATS组中有更多患者达到反应标准（Lysholm评分大于或等于80分）33（60% vs MF组20%，p=0.01）33。三项RCT对治疗失败的定义不同（膝关节置换、康复后仍有症状或任何翻修手术），随访时间从2年到15年不等31–33。所有报告治疗失败的RCT中，两组中的事件数量都较少，OATS组的失败率较低，但未进行统计学显著性检验31–33。三项RCT均报告了少量事件31 34 35，且各组事件数量相似。

**不良反应（AEs）**
在三项报告AEs的RCT中，两项报告的事件较少31 33。第三项RCT报告了个别AE，包括膝痛、关节肿胀和捻发音，这些症状在MF组中更常见，但未进行统计学显著性检验32。两项RCT均未报告严重不良反应（SAEs）26 27。

**亚组分析**
在两项RCT中，使用ICRS（International Cartilage Regeneration and Joint Preservation Society）评分，34岁以下患者、缺损面积大于4平方厘米的患者以及男性患者的MACI组反应率高于MF组28。

**NRSIs的研究结果**
**患者报告的结局**
仅有一项研究报告了预后指标（PROs）。从基线到2年，MACI组在KOOS总评分以及“重返运动”和“生活质量”子量表上的改善幅度为10–14分，具有临床意义29。作者报告IKDC评分也有类似的结果29。

**OATS与假手术或保守治疗的比较**
未找到将OATS与假手术或保守治疗进行比较的研究。

**无细胞植入物与MF/软骨成形术的比较**
仅有一项RCT比较了无细胞植入物与MF或软骨成形术41。该研究于2017年至2019年间进行，由于随机化设计和基线疾病严重程度的差异，其偏倚风险被评为高。样本量为251人。无细胞植入物组中有59%的参与者、MF/软骨成形术组中有49%的参与者缺损面积大于3平方厘米。研究未报告缺损位置。

**讨论**
评估MACI的研究普遍报告称，与MF相比，MACI在预后指标（PROs）和反应率方面有所改善。OATS的有效性结果与MF相当，但OATS的反应率更高，治疗失败率更低。关于无细胞植入物的证据表明其有效性更高，不良反应更少，尽管这项研究仅限于一项。所有比较和结果的COE评级在在线补充材料附录G中以可视化形式提供31。

**MACI与MF的比较**
在RCTs中，MACI在预后指标（PROs）和治疗反应方面的有效性评分（COE）为中等，表明MACI优于MF。NRSIs报告的结果相似，但由于偏倚风险高和研究样本量小导致数据不精确，COE评分较低。两项RCT和NRSIs均报告MACI与MF在治疗失败、再手术和不良反应方面的有效性相当。通过排除大多数系统评价中包含的过时ACI手术，本综述能够得出关于最现代和最常用细胞再生技术的比较效果的结论。

**OATS与MF的比较**
RCTs显示OATS在预后指标（PROs）方面的有效性结果相似（COE评分较低至非常低），但在治疗反应和治疗失败方面的结果有所不同（OATS的COE评分较低至非常低）31。一项NRSI报告称，OATS组（低COE）的治疗失败率较低。低COE的原因通常与存在高偏倚风险的研究证据有关。在一项比较无细胞植入物与MF或软骨成形术的RCT中，无细胞植入物组在患者预后（PROs）和治疗反应方面更为有效（中等COE），且治疗失败率没有差异（低至非常低COE）。无细胞植入物组的不良事件（AEs）较少，严重不良事件（SAEs）也相当（两者COE均低）。由于无细胞植入物的证据仅限于一项研究，其长期耐用性和普遍适用性仍不确定。本综述未找到关于第四种干预措施OCA的比较研究。OCA需要大小和位置匹配的供体组织，而尸体组织只能保存较短时间，这可能限制了OCA的比较研究的可行性。此外，缺乏OCA的比较研究可能与MF作为对照措施的相关性有关。OCA通常用于病变较大的患者，这些患者通常会考虑进行关节置换术而非MF。同样，也没有找到将假手术或保守治疗作为对照的研究。那些保守治疗无效的患者更可能选择这些手术。

MF是临床实践中修复软骨缺损最常用的方法，常被用作MACI和OATS等更先进治疗方法的“标准护理”对照。然而，根据病变的大小、深度或位置，MF可能并不适合某些病例。比较有效性研究并不总是基于病变的具体特征（例如，纳入标准允许病变大小范围较广），且很少有研究按病变大小或位置分层呈现结果，因此这些研究提供的关于根据这些特征选择哪种手术的证据有限。此外，即使某种手术更有效，康复所需时间和患者对重返运动的偏好等因素也可能影响手术选择。因此，这些结果应结合不同临床情境下的个性化护理需求来解读。

少数研究报告了不良事件，表明不良事件可能被低估了。不良事件数量较少导致COE评估不够精确。最近的综述报告称MACI和OATS手术的结果有所改善，包括患者预后和重返运动情况。然而，这些综述包含了一些ACI研究和单臂研究；我们的综述为政策制定者和临床医生提供了更实用的证据，并提高了估计因果效应的能力。临床决策涉及比较多种治疗选项，而比较证据比单臂数据更能支持患者与医生之间的决策。

**局限性**
本系统综述纳入了许多RCT和NRSI，但由于随机化过程缺乏透明度、对混杂因素的调整有限以及未报告缺失数据及其处理方式，这些研究存在较高的偏倚风险。NRSI证据中的混杂因素尤其成问题，因为手术选择往往基于缺损的临床特征以及外科医生的经验或偏好，而这些因素都可能影响结果。许多研究具有较长的随访时间，这通常会导致较高的失访率，且许多研究未报告不同时间点有随访数据的患者数量。样本量较小的研究也导致效应估计不够精确。在某些情况下，研究纳入标准涵盖了比特定手术通常允许的更广泛的缺损特征（例如，对大于4平方厘米且涉及软骨下骨的缺损进行MF）。证据库中的随访时间跨度从6个月到15年不等，这使得难以系统地比较不同时间点软骨缺损手术的有效性。例如，两种手术在术后1年的再手术率可能相似，但在长期随访中，手术的持久性差异可能会更加明显，尤其是与MF相比。

本综述仅限于通过PubMed和Cochrane Library搜索到的同行评审的英文研究，这可能导致其他数据库中相关证据的遗漏，尽管在多轮同行评审过程中未收到关于遗漏研究的评论，且未收到公众意见。只有经过验证的疾病特异性患者预后（PROs）指标被纳入，而一般生活质量（QOL）结果被排除在外。本综述仅包括比较研究设计，这有助于得出更可靠的因果推断，但可能无法全面评估长期益处和风险，特别是对于使用频率较低的治疗方法如OCA。数据提取由一名审稿人完成，并由另一名审稿人独立验证，而非双重独立提取，这可能会增加未被发现的提取错误的风险。

**优势**
本综述评估了临床医生常用的或可用的手术方法；例如，排除旧版本的ACI有助于更准确地总结当前实践中使用的第三代手术。此外，其他系统综述通常只研究单一手术或特定部位的手术（例如髌股关节），而本综述涵盖了所有部位。

**未来研究和实践需求**
需要采用更严谨的方法学来提高证据的可靠性。降低未来研究的偏倚风险包括仔细考虑混杂因素、报告缺失数据，并使用适当的研究设计和统计方法来减少偏倚。不同研究中报告的患者预后（PROs）存在差异，且治疗失败和反应结果的定义也各不相同；一套标准化的结果指标将有助于更可靠的定量综合分析。除了Tegner评分和KOOS-ADL领域外，日常功能指标通常被纳入总体评分中。没有研究报告重返工作或运动的时间以及康复时间，而这些指标尤为重要，因为许多康复计划持续6-12个月，目的是让患者能够重返高强度运动。测量受伤前的功能和重返工作时间将有助于更全面地了解软骨修复和重建手术在更广泛人群（如老年人）中的有效性，这对临床和政策决策至关重要。

在13项纳入的研究中，只有8项报告了不良事件；更系统和严格地识别不良事件将有助于跨研究汇总数据，并可能提高不良事件结果的COE评分。未来的试验应使用经过验证的系统（如Clavien-Dindo手术并发症评分系统、国际血栓与止血学会出血评估工具）来报告不良事件，以提高可比性。目前没有骨科手术学会的临床实践指南讨论关节软骨修复手术的使用。制定和发布关节软骨修复手术的指南将有助于改善临床决策、指导未来的研究工作（例如，提出结果指标和定义或研究重点的建议），并为政策决策提供依据。

**结论**
根据RCT的中等COE和NRSI的非常低至低COE，MACI可能比MF更有效。OATS和MF在大多数指标上的有效性可能相似（RCT的COE较低，NRSI的COE非常低）。MACI和OATS的不良事件可能与MF相当（COE均较低）。无细胞植入物的证据表明其有效性更高且不良事件更少（COE分别为中等和较低）。严格的研究设计、标准化的效果指标以及一致的不良事件报告将增强这些手术的证据基础。