综述：脑小血管病中神经炎症与内皮功能障碍的交互作用

《Frontiers in Immunology》：The interplay between neuroinflammation and endothelial dysfunction in cerebral small vessel disease

　　

脑小血管病（Cerebral Small Vessel Disease, CSVD）是缺血性卒中与血管性认知障碍的主要病因。尽管其神经影像学特征已明确且临床负担沉重，但CSVD的潜在病理机制仍不清楚，有效干预手段依然缺乏。现有人体与实验证据表明，内皮功能障碍与神经炎症密切相关，并在多种CSVD相关场景中形成相互强化的过程。本综述将现有证据整合为一个工作框架：血管危险因素促进内皮表型转换与血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）功能障碍，进而驱动神经炎症激活。神经血管单元内的周细胞、星形胶质细胞与小胶质细胞可通过情境依赖性反馈相互作用放大屏障损伤与炎症信号，包括基质金属蛋白酶介导的蛋白水解作用。反过来，慢性炎症微环境可能持续存在的内皮功能障碍，或改变内皮对后续炎症刺激的反应性，使得即使初始触发因素减弱后病理过程仍可延续。基于这一证据导向的框架，研究人员还评估了针对内皮功能障碍-神经炎症网络不同节点的治疗策略。

1 引言

脑小血管病是一组异质性疾病，累及脑部小穿支动脉、小动脉、毛细血管及小静脉，是老年人卒中、血管性认知障碍与痴呆的主要病因。其临床谱系从偶然发现的神经影像学异常到进行性步态、情绪与认知障碍，放射学标志包括脑白质高信号、腔隙性梗死、脑微出血与血管周围间隙扩大。随着人口老龄化，CSVD患病率上升已成为重要的临床与社会挑战。尽管CSVD在临床与放射学层面有明确界定，但其发病机制并不统一，不同亚型可能源于部分不同的起始机制。即便如此，基于患者与实验的研究表明，内皮功能障碍、血脑屏障损伤与炎症信号在多种CSVD相关场景中密切交互。临床上，内皮生物标志物异常与CSVD负荷相关，腔隙性卒中与脑白质高信号患者中已证实存在血脑屏障渗漏。实验研究进一步显示，纠正内皮功能障碍可减轻白质易损性。这些发现支持内皮功能障碍是CSVD中反复出现的致病轴，也是合理的下游汇聚点，而非单一普适起始序列的证据。本综述中，内皮损伤指对内皮细胞的初始结构或分子性损害；内皮表型转换指从静息状态向促炎、促血栓与屏障破坏的活化表型转变；内皮功能障碍指正常内皮稳态功能的受损或丧失。本综述主要关注动脉粥样硬化性CSVD。研究人员首先概述当前证据最直接支持的核心机制：内皮损伤与表型转换、血脑屏障破坏、神经血管单元的炎症放大，以及慢性炎症微环境下的持续内皮功能障碍。随后讨论该框架的潜在修饰因素，包括血管节段特异性易感性与类记忆样内皮状态转换。目前这些修饰因素应被视为新兴内容，而非核心机制的既定组成部分。

1.1 CSVD发病中的内皮稳态与功能障碍

1.1.1 内皮稳态及其在CSVD中的破坏：从生理功能到病理表型

CSVD包含多种病理亚型，本综述主要关注动脉粥样硬化性CSVD。在此背景下，脑微血管内皮不应仅被视为被动的损伤靶点，而是血管稳态的关键调节枢纽，也是多种血管危险因素可能汇聚以促进疾病演变的早期致病界面。生理条件下，脑微血管内皮细胞通过调节血管张力、维持抗血栓腔面、限制白细胞黏附与跨内皮迁移、支持血管修复来维持血管稳态。在脑内，这些功能与血脑屏障特化的内皮程序相耦合，包括紧密连接富集、转运蛋白表达及沿脑血管树的区带依赖性内皮特化。这些角色被总结为基础内皮生物学，为解释CSVD相关表型变化提供生理基线，而非已在CSVD中独特证实的机制。这些稳态程序易受多样但汇聚性的损伤。慢性高血压降低内皮转化生长因子-β激活激酶1（Transforming Growth Factor-beta-Activated Kinase 1, TAK1）表达，解除对受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（Receptor-Interacting Serine/Threonine-Protein Kinase 1, RIPK1）与混合谱系激酶结构域样蛋白（Mixed Lineage Kinase Domain-Like Protein, MLKL）信号的抑制，促进内皮坏死性凋亡并伴有紧密连接降解。高血糖也可激活内皮系统的氧化与炎症通路，体外与糖尿病血管模型研究显示高糖驱动NLR家族pyrin结构域包含蛋白3（NLR Family Pyrin Domain Containing 3, NLRP3）与核因子κB（Nuclear Factor Kappa B, NF-κB）相关的内皮炎症激活。高胆固醇血症诱导烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate, NADPH）氧化酶来源的氧化应激，上调P-选择素并促进促黏附内皮表型。衰老同样与一氧化氮生物利用度降低及CSVD相关的甲基精氨酸异常相关，而内皮型一氧化氮合酶（Endothelial Nitric Oxide Synthase, eNOS）缺乏会加重自发性慢性低灌注模型中的白质损伤。在这些起始通路中，TAK1-RIPK1-MLKL轴得到了一项CSVD特异性基础研究的支持，而高血糖与衰老相关机制主要来源于更广泛的内皮与CSVD相关基础文献，而非单一的CSVD特异性模型。尽管这些起始因素在来源与信号特征上存在差异，但它们共同导致一个结果：内皮稳态破坏与病理性内皮表型出现，为下游血脑屏障衰竭与神经血管炎症奠定基础。

1.1.2 小血管树中血脑屏障相关的内皮特化

小血管树指脑微血管网络，包括小动脉、毛细血管与小静脉。单细胞与血管图谱研究显示，脑血管树呈区带性而非均一分布。沿动静脉轴，内皮转录程序发生系统性变化。壁细胞组织也从动脉和小动脉的同心平滑肌覆盖，随血管口径缩小转变为包绕式并最终成为毛细血管周细胞。毛细血管内皮细胞表现出最典型的血脑屏障表型，通过主要促进因子超家族结构域包含蛋白2A（Major Facilitator Superfamily Domain-Containing Protein 2A, MFSD2A）抑制转胞吞作用，并显示出与屏障及代谢功能障碍相关的显著衰老相关转录组变化。近期单细胞研究还鉴定出特化的毛细血管后微静脉内皮群，这些群体富含黏附分子与白细胞跨内皮迁移功能，提示免疫细胞 trafficking 并非沿血管树均匀分布。这些基础发现为不同血管节段的差异性易感性提供了生物学背景。体外研究表明，非生理性脉动性与高剪切力可直接损害脑内皮屏障特征。动物研究也显示，周细胞缺失会产生区带依赖性的内皮变化，包括血脑屏障特化程序减少与通透性相关特征增加。这些观察结果支持内皮异质性是CSVD的相关背景生物学，但尚未解释为何人类CSVD定位于特定小血管节段，因此这一推论仍属于新兴概念而非核心既定机制。这些节段特异性内皮程序也可能帮助解释为何病理表现优先出现在小血管树内。小穿支动脉与小动脉面临显著的脉动性与自身调节压力，慢性血管危险因素可能因此在这些部位早期破坏内皮稳态。毛细血管内皮细胞携带最特化的血脑屏障表型，并强烈依赖周细胞支持的屏障程序，这可能使其特别易受衰老、异常血流与周细胞缺失的影响。毛细血管后微静脉则提供独特的炎症界面，该节段的内皮群富含白细胞黏附与跨内皮迁移程序。综上，这些特征提示CSVD并非所有血管类型的均一性内皮病变，更应被视为一种小血管网络病理，其中节段特异性易感性促进了沿穿支小动脉-毛细血管-微静脉轴的血流动力学应激、屏障功能障碍与炎症放大。这一解读在生物学上合理，但尚未在人类散发性CSVD中证实完整序列，因此小血管树的内皮异质性塑造了CSVD的区域易感性模式。这些汇聚性损伤损害了易损血管节段的内皮稳态功能，节段特异性内皮程序为更具破坏性的转变奠定了基础：从内皮功能障碍到持续的神经炎症放大。下一节将探讨eNOS解偶联如何作为关键分子开关，将早期危险因素暴露与血脑屏障破坏及随后的神经血管单元炎症级联联系起来。

1.2 内皮功能障碍的启动：从eNOS解偶联到促炎表型

在CSVD中，危险因素可扰乱内皮平衡，使内皮细胞从保护性、稳态表型转向活化的、屏障破坏的状态。临床上，内皮功能下降与内皮生物标志物异常与CSVD负荷相关，而实验性逆转内皮功能障碍可减轻白质易损性。这些观察结果支持内皮功能障碍是CSVD中常见的下游病理通路，尽管并未确立所有亚型的单一普适起始事件。氧化应激由氧化低密度脂蛋白与高同型半胱氨酸血症相关的内皮损伤等血管损伤触发，在其中发挥核心作用。在病理条件下，氧化应激耗竭必需的eNOS辅因子四氢生物蝶呤（Tetrahydrobiopterin, BH₄）。超氧阴离子（O₂^-）与NO反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO^-），后者将BH₄氧化为其无活性形式。BH₄缺乏导致eNOS解偶联，电子流从NO合成转向分子氧，产生更多O₂^-，建立自我放大的循环（BH₄氧化→eNOS解偶联→O₂^-产生→NO淬灭/ONOO^-形成→进一步BH₄氧化），使氧化应激与内皮功能障碍持续存在。这一过程可损害内皮依赖性血管舒张，并为随后的神经血管耦合与脑血流自身调节功能障碍提供合理的内皮基础。来自氧化应激相关动物模型与互补的人类影像学研究的定量证据进一步支持这一点。在血管紧张素II相关模型中，神经血管功能障碍出现较早；急性ANG II通过NADPH氧化酶来源的自由基损害神经血管耦合，在14天ANG II范式中，触须诱发的脑血流量反应从18.5±0.8%降至14.2±0.6%，类似地，输注IL-17A 7天后该反应从20.0±1.1%降至14.1±1.1%。较长时间内，4周慢性ANG II高血压改变了脑血管自身调节，老年高血压小鼠丧失了自身调节保护。补充证据进一步提示，持续的血流调节功能障碍之后会出现可测量的白质损伤。在双侧颈总动脉狭窄小鼠中，实质脑血流量在第1天降至基线约49-55%，至第14天仍维持在该水平，第28天才部分恢复。另一项双侧颈总动脉狭窄研究中，术后第30天胼胝体中部白质损伤评分中位数为1.0，而假手术对照组为0.25。与这些实验结果一致，一项纵向人类MRI研究显示，后来转化为脑白质高信号的正常表现白质区域，其基线脑血管反应性比对侧同源白质低26.5%，1年后形成的病灶T2值高8.7%、平均扩散率高17.0%。近期一项基于人群的队列研究进一步表明，脑血流量与脑血管反应性的持续下降独立预测脑白质高信号进展，最低脑血流量四分位的风险比达1.36。这些发现共同提示，持续的神经血管与血流调节功能障碍在数周至一年内会继发表征为白质损伤。此外，多条证据线——包括氧化通量建模、阶段依赖性自噬反应与人类血流动力学队列——指向同一结论：损伤过程并非单一离散事件，而是一个延长的、阶段依赖性的病理级联。

1.3 血脑屏障的破坏：从结构损害到神经炎症触发

内皮表型的促炎转变直接损害血脑屏障功能。在自发性高血压卒中易感大鼠中，血脑屏障破坏伴随紧密连接蛋白claudin-5水平降低。同时，一项使用人脑微血管内皮细胞的体外流动研究表明，生理性剪切力增强紧密连接标记物表达，而高剪切应力与/或脉动性则降低连接相关蛋白并改变连接形态。一旦血脑屏障被破坏，血浆成分渗漏入脑实质。腔隙性卒中与脑白质高信号患者体内已证实存在这种渗漏。将血液来源蛋白与神经炎症关联的数据更依赖模型。小鼠研究支持纤维蛋白原作为危险信号的假说：一项体内实验中，研究人员将野生型血浆立体定向注入脑内，随后对分选的小胶质细胞进行RNA测序，结果显示纤维蛋白原缺失显著降低了诱导的小胶质细胞转录反应。下游基质金属蛋白酶级联的证据主要来自缺氧与缺血模型。缺氧生物学与实验性缺血研究支持缺氧诱导因子-1α（Hypoxia-Inducible Factor-1α, HIF-1α）-furin-MT1-MMP/MMP-2信号通路。大鼠再灌注损伤与胶质细胞培养研究表明，星形胶质细胞是MMP-2的主要来源，小胶质细胞/巨噬细胞贡献MMP-9。大鼠局灶性缺血模型也显示紧密连接蛋白被直接切割。在自发性高血压卒中易感大鼠白质损伤模型中，抗炎或MMP调节治疗减轻了缺氧诱导的损伤。这些发现支持该蛋白水解轴的病理相关性。在人类CSVD中，最稳妥的结论是血脑屏障渗漏可能放大神经炎症与蛋白酶介导的屏障损伤，而详细的分子序列大多来自动物与体外研究。综上，证据支持一个工作模型：血脑屏障渗漏与低灌注共同驱动纤维蛋白原-小胶质细胞炎症触发与HIF-1α-MMP蛋白水解级联，形成屏障损伤的自我强化循环。人类CSVD证据最强的是血脑屏障渗漏本身，而纤维蛋白原-小胶质细胞与蛋白酶序列仍主要依赖动物、缺血/缺氧与体外研究。因此，该框架最好被解读为一种汇聚性、模型整合的机制，而非已在人类CSVD组织中证实的单一连续分子序列。即便如此，它仍为转化研究提供了有用的起点，尤其是那些使用人类白质病变单细胞与空间分辨分析的研究。节段视角可能完善该模型：毛细血管内皮细胞携带最特化的血脑屏障程序，因此CSVD中的屏障衰竭可能在毛细血管水平尤为相关，上游小动脉功能障碍与下游微静脉反应很可能决定了这种衰竭何时以及在何处具有临床意义。这些考量有助于定位屏障衰竭在小血管树中最具影响的部位，但它们本身并不能解释内皮损伤如何转化为持续的组织水平炎症。因此，下一节将从节段性血管易感性转向多细胞放大，聚焦于周细胞、星形胶质细胞与小胶质细胞如何将屏障破坏转化为持续的神经炎症反应。

1.4 神经炎症的放大：细胞网络协同与正反馈

该级联揭示了神经血管单元内的细胞如何通过复杂的正反馈相互作用，将初始损伤信号放大为持续的炎症反应。

1.4.1 内皮-周细胞轴功能障碍：周细胞缺失、活化与屏障不稳定性

在内皮表型转换与早期血脑屏障损害之后，CSVD的病理变化不太可能仅局限于内皮细胞。由于屏障完整性依赖于紧密的内皮-周细胞耦合，内皮稳态信号破坏可能继发性损害周细胞募集、血管覆盖与支持功能。特别是，内皮PDGF-BB/PDGFRβ信号是周细胞募集与血管稳定的关键通路，而过量的血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）信号可能干扰周细胞募集与成熟。血管活性失衡，包括一氧化氮生物利用度降低，可能进一步削弱内皮-周细胞通讯。实验研究显示，周细胞接触缺失伴随内皮屏障异常，包括质膜囊泡相关蛋白表达增加、MFSD2A表达减少与通透性增加。在此框架内，内皮-周细胞轴功能障碍最好不被视为孤立的起始事件，而是早期内皮损伤转化为更持久屏障不稳定性的潜在放大步骤。然而，目前对该解读的支持主要来自动物与体外研究，而非散发性人类CSVD的直接研究。在实验性慢性脑低灌注中，胼胝体周细胞覆盖率降低伴随血脑屏障通透性增加。相比之下，人类证据仍主要是相关性的：年龄相关痴呆（包括血管性痴呆与卒中后痴呆）的尸检研究显示，深部白质周细胞数量减少与血脑屏障破坏相关，但这些观察并未确立散发性CSVD中的时间顺序或因果关系。因此，谨慎的解读是周细胞功能障碍可能是CSVD致病级联中的一个组成部分，但其在人类疾病中的确切位置与重要性仍有待阐明。周细胞来源的MMP-9被认为是屏障失稳的可能贡献者，但目前证据主要来自体外与急性损伤模型，其与慢性人类CSVD的相关性仍有待明确。总体而言，来自动物模型、体外实验、尸检相关性观察与相关生物标志物导向工作的现有研究表明，周细胞异常可能参与人类CSVD的病理生理学，但其确切作用方式、时间顺序与因果作用尚未解决。这些发现提示，周细胞异常可能破坏屏障稳定并重塑血管周围炎症微环境，尽管其在散发性人类CSVD中的确切因果作用仍不确定。一旦内皮-周细胞轴被扰乱，病理信号就不再局限于血管壁，而是通过胶质通讯网络扩散，特别是星形胶质细胞与小胶质细胞之间的双向对话。

1.4.2 星形胶质细胞-小胶质细胞对话：炎症信号的正反馈放大

在内皮功能障碍与慢性低灌注条件下，星形胶质细胞采取促炎表型，使其成为内皮损伤-神经炎症恶性循环中的关键放大节点。反应性星形胶质细胞并非被动应答者，而是将屏障渗漏与缺氧相关信号转化为趋化因子信号，主要是C-C基序趋化因子配体2（C-C Motif Chemokine Ligand 2, CCL2）与C-X3-C基序趋化因子配体1（C-X3-C Motif Chemokine Ligand 1, CX3CL1），招募并启动邻近小胶质细胞。活化的小胶质细胞随后释放白细胞介素-1β（Interleukin-1 Beta, IL-1β）与肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-Alpha, TNF-α），这些细胞因子反过来增强星形胶质细胞反应性，将短暂应激反应转化为正反馈环路。在此背景下，小胶质细胞获得以诱导型一氧化氮合酶（Inducible Nitric Oxide Synthase, iNOS）与IL-1β/TNF-α产生增加为特征的M1样促炎表型，星形胶质细胞同时呈现以补体成分C3表达与稳态支持功能丧失为标志的A1样特征。来自长期脑低灌注模型的证据，特别是双侧颈总动脉狭窄小鼠结合慢性缺氧条件星形胶质细胞培养，显示A1样星形胶质细胞的扩增与白质损伤及少突胶质细胞成熟受损平行，提示胶质极化不仅仅是伴随现象，而是主动放大组织损伤。通过增加细胞因子与活性氧/氮物种的释放，这些极化状态增强了内皮活化并进一步损害血脑屏障完整性。除趋化因子外，嘌呤能P2X嘌呤受体7（P2X Purinergic Receptor 7, P2X7）受体驱动的炎症小体信号提供了第二层放大机制。损伤细胞与反应性星形胶质细胞释放的ATP作用于小胶质细胞P2X7受体，促进NLRP3炎症小体组装与持续的IL-1β成熟。P2X7-NLRP3机制已在实验性缺血模型中被表征，其在CSVD中的相关性得到了自发性高血压大鼠模型的支持：在该模型中，选择性抑制剂MCC950的药理学抑制减轻了小胶质细胞与星形胶质细胞活化、血脑屏障破坏、白质损伤与内皮功能障碍。这些发现提示，一旦被触发，炎症小体依赖性信号可在原始内皮损伤不再占主导时维持自我维持的炎症状态。补体依赖性串扰增加了另一个前馈环路。在大鼠双侧颈总动脉结扎诱导的慢性脑低灌注中，异常小胶质细胞活化通过补体成分3-补体成分3a受体（Complement Component 3–Complement Component 3a Receptor, C3-C3aR）通路加重白质损伤。在更广泛的星形胶质细胞-小胶质细胞对话中，A1样星形胶质细胞是C3的重要来源，这种补体蛋白调理髓鞘与细胞碎片，同时将小胶质细胞推向吞噬活化状态，并将碎片清除与进一步的TNF-α和IL-1β释放联系起来。慢性脑低灌注模型（包括双侧颈总动脉狭窄小鼠与大鼠双侧颈总动脉结扎）还显示胶质反应的时间偏移：小胶质细胞活化出现较早，而星形胶质细胞反应性随着白质损伤进展变得更加显著。随着内皮活化与血脑屏障功能障碍的进展，这种胶质串扰也可促进白细胞 trafficking，其浸润程度可能因疾病阶段与血管节段而异，而非在CSVD中均匀分布。血管图谱数据支持这一观点：毛细血管后微静脉内皮群优先配备白细胞黏附与跨内皮迁移功能，因此炎症细胞进入不太可能沿小血管树均匀分布。在后期阶段，星形胶质细胞与小胶质细胞在功能上相互依赖。因此，星形胶质细胞-小胶质细胞对话并非孤立运作，而是作为一个放大系统，将短暂的内皮损伤转化为持久的、自我放大的炎症信号，反馈作用于内皮，维持内皮功能障碍，并将神经血管单元锁定于恶性循环中。这些详细分子环路的大部分证据来自双侧颈总动脉狭窄小鼠、大鼠双侧颈总动脉结扎、局灶性缺血或再灌注损伤模型以及胶质或缺氧条件细胞培养系统，而非直接的人类CSVD组织分析。在人类CSVD中，慢性胶质激活的证据远强于完整的细胞间信号架构。在这些证据限制内，这种串扰仍是短暂内皮损伤转化为持续神经血管单元炎症并反馈至内皮功能障碍的合理途径。这种细胞因子与补体驱动的串扰只是胶质放大的一个分支，第二个分支是蛋白水解作用，下一小节将探讨星形胶质细胞相关蛋白酶活性如何将炎症信号转化为结构性血脑屏障损伤。

1.4.3 星形胶质细胞介导的蛋白水解：加剧血脑屏障渗漏与炎症

活化的星形胶质细胞也可能促进蛋白水解性屏障损伤，尽管相关证据比星形胶质细胞-小胶质细胞细胞因子串扰更为零散。胶质培养研究已证实星形胶质细胞MMP表达，MMP介导的紧密连接蛋白切割已在实验性局灶性缺血中得到证实。在自发性高血压卒中易感大鼠白质损伤中，米诺环素敏感的神经炎症性损伤进一步支持蛋白酶相关屏障损伤的病理相关性。结合血管性认知障碍中细胞外基质炎症的更广泛概念，这些数据提示星形胶质细胞相关蛋白水解可能加剧血脑屏障渗漏与白质损伤，但星形胶质细胞的具体贡献尚未在人类CSVD中直接解析。这些相互作用通路形成了一个高效信号放大网络：通过内皮-周细胞轴募集的小胶质细胞可输入星形胶质细胞-小胶质细胞信号环路，星形胶质细胞相关蛋白水解可能进一步削弱血脑屏障并增加实质暴露于血浆来源炎症因子。然而，该方案中大多数详细步骤源自慢性低灌注、缺血或细胞培养模型，而非直接的人类CSVD组织分析。目前最稳妥的结论是，神经血管单元细胞可能在内皮损伤后合作延长神经炎症，尽管精确的顺序与细胞特异性权重仍依赖模型。这些相互作用通路共同提示，CSVD中的神经炎症放大并非单一线性级联，而是细胞因子、补体与蛋白酶信号的协调网络。一旦该网络持续存在，其作用就超越持续的组织炎症，并反馈作用于内皮细胞本身。因此，下一小节将探讨慢性炎症微环境如何在随时间推移维持持续内皮功能障碍并多样化内皮反应状态。图1示意性地展示了上述内皮损伤-神经炎症相互作用。

1.5 炎症微环境中的持续内皮功能障碍与异质性内皮状态

一旦神经炎症放大建立，内皮损伤并不会以线性方式简单消退。血脑屏障破坏、血液来源炎症信号、胶质活化、氧化应激、低灌注与缺氧相关信号在神经血管单元内持续交互，维持慢性炎症微环境。人类CSVD数据在系统层面支持这种持续性：更高的基线血脑屏障渗漏预测随后的认知下降，血脑屏障通透性与小胶质细胞活化可能共存但无完全空间重叠，且早期CSVD患者的血浆可激活脑内皮细胞的炎症通路。在此背景下，持续内皮功能障碍指在持续炎症应激下内皮稳态功能的长期丧失，不应被解读为存在单一均一的、自主维持的内皮炎症状态的证据，而是描述一种持续失衡：在这种失衡中，恶化的内皮功能障碍进一步破坏屏障完整性，维持炎症信号，并继续支持神经血管损伤。在这种慢性炎症微环境中，内皮细胞也可能经历动态且情境依赖的重编程。新兴证据表明，重复或长期的炎症刺激可诱导类记忆样改变，使得后续内皮反应根据先前刺激的性质、强度、持续时间与顺序，转向致敏/启动或耐受样适应。目前对该概念的支持主要来自内皮刺激系统，而非直接的CSVD组织研究。重复炎症暴露可产生内皮转录程序与染色质可及性的持久改变，对下游内皮-免疫相互作用产生影响，包括在再刺激后增强单核细胞黏附。Toll样受体相关研究进一步表明，内皮适应是双向而非均一的：例如，聚肌胞苷酸启动可增强后续的炎症反应，而脂多糖、Pam3Csk4或单磷酰脂质A启动则以耐受样方式减弱后续的脂多糖驱动活化。此外，氧化低密度