《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Trends and hotspots in gut microbiota and neonatal necrotizing enterocolitis: a bibliometric analysis
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背景：新生儿坏死性小肠结肠炎（neonatal necrotizing enterocolitis, NEC）是早产儿最危重的胃肠道急症之一，现有证据表明肠道微生物组失调是其发病的核心驱动因素，益生菌、益生元及母乳生物活性成分可通过调节菌群稳态降低NEC风险。
背景：新生儿坏死性小肠结肠炎（neonatal necrotizing enterocolitis, NEC）是早产儿最危重的胃肠道急症之一，现有证据表明肠道微生物组失调是其发病的核心驱动因素，益生菌、益生元及母乳生物活性成分可通过调节菌群稳态降低NEC风险。随着微生物干预策略成为研究热点，近5年该领域发文量激增，但尚未有研究系统梳理其知识结构演化与合作网络。
目的：本研究首次采用文献计量学方法，系统分析2005—2024年全球肠道微生物组与NEC领域的研究趋势、核心贡献主体（国家、机构、作者）及新兴前沿，为未来转化研究提供战略指引。
方法：研究人员从Web of Science核心合集（Web of Science Core Collection, WoSCC）中筛选出1011篇英文文献，采用VOSviewer、CiteSpace及Pajek软件，对发文趋势、国家/地区与机构合作网络、期刊共被引、关键词聚类及突现词进行分析。
结果：年度发文量从2005年的5篇增至2023年的峰值120篇，累计被引52330次，h指数达115。美国以424篇（占比41.9%）、总被引30446次位居产出首位；中国发文量居全球第二（158篇），但篇均被引（22.65）偏低。加州大学系统（65篇）与佛罗里达州立大学系统（51篇）为最高产机构。Mark A. Underwood（31篇）聚焦多组学机制研究，Josef Neu的篇均被引最高（107.88），研究方向为微生物-宿主互作。《Nutrients》载文量最多（49篇），《Microbiome》（影响因子12.7）学术影响力最高。研究热点从早期菌群组成分析，经中期机制探索与益生菌干预证据整合，近期转向临床转化、肠屏障修复及干细胞治疗。
结论：肠道微生物组与NEC研究持续增长，研究范式已从菌群结构描述转向多组学机制探索，并加速向临床转化推进。
1 引言
新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）是早产儿最常见且危及生命的胃肠道急症，极低出生体重（very low birth weight, VLBW）儿高发，发病率为早产儿的5%–10%，死亡率高达20%–30%，存活者常遗留肠狭窄、神经发育障碍等长期后遗症。尽管围产医学不断进步，NEC发病机制仍未完全阐明，近十年全球发病率未显著下降，亟需有效防治策略。
近年研究证实，肠道微生物组失调是NEC发生发展的核心驱动因素。早产儿存在微生物定植延迟、多样性降低及致病菌（如克雷伯菌属Klebsiella、肠杆菌科Enterobacteriaceae）过度增殖，可破坏肠黏膜屏障功能，触发异常免疫炎症反应，最终导致肠上皮细胞坏死。缺氧、抗生素暴露等外界因素会进一步加剧菌群失衡，形成“菌群-代谢物-肠屏障”破坏的恶性循环。益生菌/益生元（尤其是双歧杆菌属Bifidobacterium与乳杆菌属Lactobacillus复合制剂）及母乳生物活性成分（如人乳低聚糖human milk oligosaccharides, HMOs、乳铁蛋白）可通过调控菌群发育缓解失调，预防NEC发生。
随着微生物干预成为NEC研究热点，近5年相关发文量骤增，但尚无研究系统绘制该领域的知识结构演化与合作网络。现有研究仍存在三大空白：特定微生物类群与NEC的因果关系仍存争议，多数研究仅为关联性分析而非机制验证；益生菌试验虽显示潜力，但最佳菌株、剂量、疗程尚未明确，部分随机对照试验得出中性甚至不良结局；动物模型到临床实践的转化鸿沟依然存在，粪菌移植等干预措施在早产儿中的安全性与有效性仍需验证。本研究采用文献计量学方法，定量分析2005—2024年全球肠道微生物组与NEC研究的趋势、核心贡献机构及前沿方向，旨在绘制知识图谱，为未来转化研究提供战略指引。
2 材料与方法
2.1 数据来源
研究人员系统检索WoSCC数据库，时间跨度为2005年1月1日至2024年12月31日。为确保可靠性，由两名研究人员按预设纳入排除标准独立筛选文献，检索策略涵盖“肠道菌群”“肠道微生物组”“肠道细菌”“肠道 flora”等相关术语与“坏死性小肠结肠炎”的组合。
2.2 数据收集
共检索到1053篇文献，排除36篇非论著、6篇非英文文献，去重后最终纳入1011篇（631篇研究论著、380篇综述）。原始数据提取内容包括标题、被引频次、发表年份、国家/地区、机构、作者、期刊、参考文献、关键词、2024年期刊影响因子（impact factor, IF）、期刊引证报告（Journal Citation Reports, JCR）分区及h指数。
2.3 数据清洗
正式分析前对原始数据进行标准化处理：合并主权共享的地缘政治实体（如苏格兰、英格兰等合并为“英国”）；规范国家缩写（如“Peoples R China”替换为“中国”，“USA”替换为“美国”）；对同义词进行归一化处理，确保数据准确性。
2.4 文献计量分析
文献计量学是通过大规模出版数据定量分析科研产出、合作网络及新兴前沿的方法，不直接评估干预疗效，而是识别主题聚类、引文突现与合作结构，揭示领域知识结构及盲区。本研究采用VOSviewer进行共现与共被引图谱绘制，CiteSpace进行时序演化与突现词检测，Pajek进行大规模网络结构与社区发现，三者互补完成可视化分析。
3 结果
3.1 年度发文趋势
发文量与被引频次是反映研究领域发展态势的核心指标。2005—2024年纳入的1011篇文献中，年度发文量呈显著上升趋势，从2005年的5篇增至2023年的峰值120篇；累计被引52330次，2024年单年被引达7469次，反映近年该领域学术关注度持续攀升，整体h指数115印证了其显著学术影响力。
3.2 国家/地区分析
65个国家/地区参与了相关研究。美国以424篇（41.9%）的绝对优势居首，总被引30446次，合作网络强度（总连接强度165）最高，是核心知识创新枢纽。中国发文量居全球第二（158篇），但篇均被引（22.65）与总被引（3579）远低于欧美国家，需进一步提升研究质量与全球影响力。欧洲国家（如英国、意大利）通过密集区域合作形成次级集群。
3.3 机构分析
高产机构是高质产出的核心载体。加州大学系统以65篇居首，同时总被引（5247）、篇均被引（80.72）及h指数（36）均位列第一；前十机构中8家为美国机构，凸显美国的领域主导地位。VOSviewer合作网络显示，加州大学戴维斯分校与芝加哥大学之间存在极强的合作关系。
3.4 期刊分析
共有359种期刊刊载了该领域文献，其中33种载文量超过6篇。《Nutrients》载文最多（49篇），其次为《Pediatric Research》（34篇）与《Frontiers in Microbiology》（32篇）；《Microorganisms》总被引（2486）与篇均被引（130.84）最高，6种期刊为JCR Q1分区，其中《Microbiome》影响因子最高（12.7）。期刊共被引网络显示研究具有显著跨学科性，不同时期的核心期刊变迁间接反映了研究热点的转移。
3.5 作者分析
Mark A. Underwood（加州州立大学萨克拉门托分校）以31篇居首，总被引2066次，h指数23，研究证实特定益生菌（长双歧杆菌婴儿亚种Bifidobacterium longumsubsp. infantis）可通过代谢HMOs降低肠道炎症与NEC风险，同时阐明母乳生物活性成分通过促进有益菌定植、抑制病原体及调控Toll样受体4（Toll-like receptor 4, TLR4）信号通路保护肠屏障的机制。Josef Neu（佛罗里达大学）以26篇居第二，篇均被引达107.88，聚焦微生物-宿主互作在NEC发病中的作用，倡导精准营养干预重塑菌群稳态。W. Allan Walker（哈佛医学院）以15篇位列第十，篇均被引135.47居前十作者之首，研究方向为新生儿菌群建立、免疫发育与微生态干预策略，参与制定国际益生菌应用共识指南。
3.6 关键词分析
从1011篇文献中提取547个关键词，以出现≥16次为阈值筛选出72个核心关键词。共现网络显示，研究形成9个核心聚类：#0益生菌（聚焦益生菌预防NEC的菌群调节机制）、#1肠道炎症（探究大肠杆菌Escherichia coli等致病菌驱动的炎症与健康结局关联）、#2 PCR分析（基于PCR的菌群组成与健康效应分析）、#3 HMOs（HMOs对危重症儿童胃肠道的作用机制）、#4发病机制（母乳喂养低出生体重儿中HMOs介导的菌群调控机制）、#5炎症性肠病（肠道微生物组在IBD中的作用）、#6挥发性有机物（益生菌对晚发型脓毒症的影响）、#7肠道发育、#8肠易激综合征（菌群及其代谢产物在儿童IBS中的机制关联）。
突现词分析显示研究阶段演化：2005—2013年为早期阶段，热点集中于菌群基本组成、定植过程及16S rRNA测序、PCR技术应用；2013—2018年进入循证阶段，大量双盲试验结果被整合，Meta分析集中评估益生菌预防NEC的疗效，并深入探究发病机制及对早产儿生长的远期影响；近期热点转向肠屏障修复、干细胞治疗及营养干预优化（捐赠人乳、靶向益生菌策略），“干细胞”自2020年起成为突现词，预示重要未来方向。
3.7 高被引文献
被引频次最高的文献为2019年发表于《Microorganisms》的综述《什么是健康的肠道微生物组组成？年龄、环境、饮食与疾病下的动态生态系统》，累计被引2181次，核心观点为菌群组成受分娩方式、喂养类型、断奶期等婴儿因素及饮食、抗生素、生活方式等出生后因素共同塑造，通过饮食干预或菌群靶向治疗恢复微生态平衡是未来疾病治疗的关键方向。高被引文献共同指向当前领域核心优先级：菌群失调是NEC等疾病病理基础；需解析肠道微生物的菌株特异性功能；个性化菌群靶向治疗的进展至关重要。
4 讨论
4.1 国家、机构、期刊与作者分析
肠道微生物组与NEC研究近二十年呈指数级增长，学术重要性持续提升。美国主导特征显著，前三高产机构均为美国机构，加州大学戴维斯分校与芝加哥大学的紧密合作加速知识转化；中国发文量居第二但影响力不足，需提升全球能见度；英意等欧洲国家通过区域协作形成次级研究集群，促进知识整合。期刊分布体现学科交叉性：《Microbiome》（IF=12.7）引领基础研究，《Nutrients》《Frontiers in Immunology》反映多学科参与，《Microorganisms》篇均被引最高（130.84）。作者合作网络以Mark A. Underwood与Josef Neu为核心，联合加州大学、哥本哈根大学等机构推动母乳成分干预机制的突破性研究。
4.2 研究热点与趋势
研究热点已从菌群特征描述转向机制驱动的多组学整合分析，逐步向临床转化推进。早期16S rRNA测序证实NEC发病前早产儿肠道菌群多样性显著降低，变形菌门（尤其是肠杆菌科的大肠杆菌、克雷伯菌）过度增殖，厚壁菌门与拟杆菌门减少，“低多样性+变形菌门主导”的菌群失调成为NEC核心特征。中期研究聚焦菌群影响NEC的机制：变形菌过度增殖激活TLR4/NF-κB通路，触发TNF-α、IL-6等促炎细胞因子释放，破坏肠屏障完整性；菌群衍生代谢物（短链脂肪酸short-chain fatty acids, SCFAs、色氨酸衍生物、胆汁酸）通过调控屏障功能、免疫反应及菌群组成参与发病，其中丁酸水平降低（因菌群改变与纤维发酵能力下降）会损害屏障完整性、增加通透性、促进细菌移位，标志研究范式从分类鉴定转向功能解析。
宏基因组学为新生儿肠道微生物组提供更深入洞察，推动益生菌、益生元及合生元作为防治措施的潜力验证。益生菌/益生元（尤其是双歧杆菌与乳杆菌复合制剂）及母乳生物活性成分（HMOs、乳铁蛋白）通过调控菌群发育缓解失调、预防NEC，Meta分析显示含乳杆菌单菌株或乳杆菌+双歧杆菌复合制剂可降低重度NEC发生率；HMOs通过促进双歧杆菌定植、刺激SCFA产生发挥保护作用。动物研究显示粪菌移植可恢复菌群平衡、减轻炎症，为个体化NEC预防提供新路径。
需注意的是，并非所有干预研究均获阳性结果：部分大样本随机对照试验显示特定单菌株制剂无显著获益，免疫低下新生儿中罕见益生菌相关败血症；牛乳铁蛋白补充的随机试验结果不一，部分未显示NEC风险降低。这些矛盾发现凸显需开展菌株特异性、情境适配的干预研究，本研究通过“Meta分析”（2013–2018年）、“随机对照试验”等突现词捕捉了该领域的争议，承认正负证据的并存对避免过度乐观、指引未来研究弥合分歧至关重要。
4.3 局限性
受文献计量软件对数据质量的严格要求，本研究仅纳入WoSCC中的英文论著与综述，可能遗漏未被该库收录的非英文文献，但纳入数据的分析结果与该领域现有研究总体一致。
5 结论
本研究通过文献计量学系统描绘了2005—2024年肠道微生物组与NEC研究的知识图谱。数据显示该领域呈持续增长态势，学术重要性不断提升。美国凭借高产力、高被引及广泛合作网络占据领先地位。研究进展历经三个明确阶段：以16S rRNA技术为核心的菌群结构表征阶段、聚焦TLR4信号/代谢物通路的多组学机制探索阶段，以及向益生菌/母乳成分干预的临床转化阶段。
