《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：The association between the C-reactive protein-triglyceride glucose index and myocardial injury after acute ischemic stroke: a machine learning analysis of the brain-heart axis
编辑推荐：
背景与目的：心肌损伤是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）后常见且严重的并发症，可导致不良功能结局。C反应蛋白-甘油三酯葡萄糖指数（C-reactive protein-triglyceride glucose index,
背景与目的：心肌损伤是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）后常见且严重的并发症，可导致不良功能结局。C反应蛋白-甘油三酯葡萄糖指数（C-reactive protein-triglyceride glucose index, CTI）是一种新型复合标志物，可反映炎症和胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）状态，在心脑血管疾病的预后评估中已显示出应用价值。本研究采用机器学习（machine learning, ML）方法进行特征选择，旨在探讨CTI与AIS后心肌损伤之间的关联。方法：本研究为一项回顾性队列研究，纳入症状发作72小时内就诊的AIS患者。主要终点为AIS后心肌损伤。CTI计算公式为：0.412 × ln [超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, Hs-CRP）（mg/L）] + ln [甘油三酯（triglyceride, TG）（mg/dL）× 空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）（mg/dL）/ 2]。应用四种ML算法识别预测变量，采用多因素logistic回归和限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）分析评估CTI与心肌损伤的独立关联及剂量-反应关系。结果：在842例患者中，288例（34.2%）发生心肌损伤。心肌损伤组的CTI显著更高（P < 0.01）。ML模型一致将CTI列为首要预测因子。多因素分析显示CTI与心肌损伤独立相关（比值比（odds ratio, OR）= 2.61，95%置信区间（confidence interval, CI）：1.99–3.42）。RCS分析表明两者呈正线性关系（非线性检验P = 0.443）。与单独使用甘油三酯葡萄糖指数（triglyceride-glucose index, TyG）（受试者工作特征曲线下面积（area under the curve, AUC）= 0.596）和Hs-CRP（AUC = 0.689）相比，CTI显示出中等判别能力且性能更优（AUC = 0.713）。结论：CTI与心肌损伤显著相关，其整合IR和炎症状态的特点提示其可作为风险分层的中等判别力指标。
急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）作为全球范围内导致死亡和长期残疾的主要原因之一，其疾病负担日益加重。尽管静脉溶栓和血管内取栓等再灌注治疗的广泛应用显著改善了患者的短期生存率，但卒中后的各种并发症仍严重影响患者预后，其中心血管系统受累尤为关键。脑-心轴（brain-heart axis）是指急性脑损伤通过下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）轴、全身炎症反应、交感神经过度兴奋及胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）等途径影响心脏结构和功能的双向神经心脏调控网络。该轴在AIS后的失调可引发一系列心脏表现，统称为卒中-心脏综合征（stroke-heart syndrome, SHS），包括心肌损伤、心律失常、心力衰竭（heart failure, HF）、心肌梗死（myocardial infarction, MI）及Takotsubo综合征等。SHS的存在与AIS患者的不良功能结局密切相关，是卒中后早期死亡的第二大原因，尤其在发病后数周内风险最高。
在这一临床背景下，早期识别心肌损伤对于改善AIS患者预后至关重要。心肌损伤通常以心肌肌钙蛋白（cardiac troponin, cTn）水平升高为标志，是SHS中最常见且最具临床相关性的表型之一。然而，多数卒中患者的cTn升高并不伴有典型的心肌缺血症状或心电图改变，易被临床忽视。鉴于cTn升高与卒中严重程度和死亡风险呈正相关，美国心脏学会/美国卒中学会（American Heart Association/American Stroke Association, AHA/ASA）指南明确建议对所有疑似卒中患者入院时常规检测cTn，以评估心肌损伤程度。IR和慢性炎症已被证实是心脑血管疾病的关键病理生理基础。甘油三酯葡萄糖指数（triglyceride-glucose index, TyG）作为IR的替代标志物，在预测卒中、心血管事件及代谢相关疾病方面显示出重要临床价值；超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, Hs-CRP）作为系统性炎症标志物，与卒中严重程度和不良预后相关。近年来，研究者提出将炎症和IR相结合以更全面评估心脑血管风险，CTI正是在此背景下应运而生的新型复合指数，旨在同时反映机体的炎症状态和IR水平。既往研究已证明其在癌症死亡率、心血管疾病发病及高血压患者或一般人群卒中风险中的预后价值，但关于CTI与AIS后心肌损伤关系的研究证据仍属空白。传统统计方法在处理高维度、非线性、多重共线性及复杂交互作用的临床数据时常面临变量选择偏倚、模型过拟合及预测精度不足等局限，而ML方法能够自动识别变量间复杂的非线性关系，挖掘潜在交互作用，提升模型的预测准确性和泛化能力，在预测卒中结局、分层心血管事件风险及识别并发症方面已展现出强劲潜力。
本研究基于徐州医科大学附属医院电子病历系统的回顾性队列数据，纳入2021年1月至2023年12月期间发病72小时内入院的AIS患者，排除急性出血性卒中、两周内存在可导致cTnT升高的其他急性情况（如急性心肌梗死、HF、重大心脏手术、脓毒症、急性肾损伤、横纹肌溶解、肺栓塞或感染性心内膜炎）、严重全身感染、严重肝肾功能不全、恶性肿瘤及关键变量缺失者。主要结局为AIS后心肌损伤，定义为高敏心肌肌钙蛋白T（high-sensitivity cardiac troponin T, hs-cTnT）采用Elecsys hs-cTnT检测（Roche Diagnostics），以99th百分位上限14 ng/L为界值，cTnT水平呈上升和/或下降趋势且变化幅度>20%，并至少有一次数值超过99th百分位上限，同时结合临床症状、心电图及超声心动图资料进行判定。研究人员采用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）回归、梯度提升机（gradient boosting machine, GBM）、极端梯度提升（eXtreme gradient boosting, XGBoost）和随机森林（random forest, RF）四种ML算法进行特征变量选择和重要性排序，通过10折交叉验证等方法优化超参数，取四种方法交集获得共识变量集，并以Venn图和Sankey图可视化；进而将共识变量纳入多因素logistic回归模型评估独立关联，采用RCS分析探讨剂量-反应关系，通过受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线及AUC评价CTI、TyG和Hs-CRP的判别能力，采用DeLong检验比较AUC差异，并通过净重分类改善度（net reclassification improvement, NRI）分析评估CTI的增量价值。
**人群特征分析**显示，在纳入的842例AIS患者中，288例（34.2%）发生心肌损伤。与非心肌损伤组相比，心肌损伤组患者年龄更大，美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NHISS）评分更高，格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale, GCS）评分更低，糖尿病（diabetes mellitus, DM）、心房颤动（atrial fibrillation, AF）和冠心病（coronary heart disease, CHD）患病率显著更高。实验室参数方面，心肌损伤组的N末端B型钠尿肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme, CK-MB）、FBG、中性粒细胞计数、Hs-CRP、血清肌酐（serum creatinine, Scr）、血尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、胱抑素C（cystatin C, CysC）、D-二聚体和纤维蛋白原（fibrinogen, FIB）水平显著升高，而血红蛋白（hemoglobin, Hb）、淋巴细胞计数、总胆固醇（total cholesterol, TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）和白蛋白（albumin, ALB）水平显著降低。尤为重要的是，TyG和CTI在心肌损伤组均显著更高，且心肌损伤发生率随CTI升高而显著增加。
**机器学习特征变量选择**结果表明，四种ML算法均将CTI列为最重要的预测变量。通过Venn图取交集获得九个共识变量：年龄、体重指数（body mass index, BMI）、AF、NIHSS评分、TC、FBG、eGFR、D-二聚体和CTI。Sankey图清晰显示CTI的相对重要性最大。将上述变量纳入多因素logistic回归分析，调整混杂因素后，年龄、NIHSS评分、BMI、TC、eGFR、FBG和CTI仍与心肌损伤独立相关（P < 0.05），而D-二聚体无统计学意义（P = 0.124）被剔除。值得注意的是，BMI和TC与心肌损伤呈负相关，这似乎与传统心血管风险认知相悖。进一步的年龄分层分析揭示，BMI与心肌损伤的负相关主要见于≥65岁患者，而<65岁患者中无显著关联；TC在两个年龄亚组中均未显示显著关联，提示BMI在老年人群中可能作为衰弱或营养状态的替代标志物。
**CTI与AIS后心肌损伤的关联**分析中，RCS分析显示CTI与卒中后心肌损伤风险呈正线性关系（总体P < 0.001；非线性检验P = 0.443），即心肌损伤风险随CTI升高而持续增加。ROC曲线分析表明，CTI预测卒中后心肌损伤的AUC为0.713（95% CI: 0.676–0.749），优于TyG（AUC = 0.596，95% CI: 0.554–0.638）和Hs-CRP（AUC = 0.689，95% CI: 0.650–0.728），DeLong检验证实CTI较TyG（Z = 5.551，P < 0.001）和Hs-CRP（Z = 2.175，P = 0.030）的预测性能显著更优。NRI分析进一步表明，将CTI加入基线模型可改善患者风险分类，NRI为0.42（95% CI: 0.28–0.56）。
**讨论部分**，研究人员指出本研究首次通过ML算法系统探讨了CTI与AIS后心肌损伤的关联。主要发现包括：CTI与AIS后心肌损伤显著相关且呈正线性剂量-反应关系；四种不同ML算法识别出九个共识预测变量，其中CTI重要性最高；CTI与卒中后心肌损伤的关联强度大于单独使用TyG或Hs-CRP。这些发现支持CTI在AIS相关炎症和IR相关心肌损伤中的相关性。CTI作为整合炎症和IR的复合指数，相比单一生物标志物能更全面反映患者的代谢和免疫状态，在早期识别SHS方面具有潜在应用价值。研究人员同时 acknowledge 本研究的局限性：单中心回顾性设计可能存在选择偏倚，结果的外推性需进一步验证；仅关注AIS急性期（入院48小时内）的心肌损伤，缺乏长期心血管结局随访数据；CTI基于入院时基线实验室指标计算，未分析住院期间炎症和代谢标志物的动态变化。未来研究方向包括开展多中心前瞻性队列研究验证CTI在不同人群和种族中的预测价值，纳入长期随访评价CTI与卒中后心血管事件的关系，以及探讨卒中后CTI动态变化对心肌损伤的潜在监测作用。
**研究结论**翻译如下：CTI与急性缺血性卒中后心肌损伤独立相关。与传统单一生物标志物相比，CTI显示出更优的判别能力。观察到的正线性关系进一步凸显了其在AIS患者早期风险分层中的潜在价值。
