综述：米托雷多克斯（Mitoredox）在线粒体功能障碍中的作用

《Free Radical Biology and Medicine》：Mitoredox Shifts in Mitochondrial Dysfunction,

　　沃尔特·H·穆斯（Walter H. Moos）| 道格拉斯·V·法勒（Douglas V. Faller）| 伊奥annis P·格拉瓦斯（Ioannis P. Glavas）| 伊菲吉尼亚·卡纳拉（Iphigenia Kanara）| 克里希纳·科杜库拉（Krishna Kodukula）| 朱莉·佩尔诺卡斯（Julie Pernokas）| 马克·佩尔诺卡斯（Mark Pernokas）| 卡尔·A·平克特（Carl A. Pinkert）| 惠特尼·R·鲍尔斯（Whitney R. Powers）| 康斯坦蒂娜·桑帕尼（Konstantina Sampani）| 科斯塔·斯特利乌（Kosta Steliou）| 德米特里奥斯·G·瓦瓦斯（Demetrios G. Vavvas）
美国加利福尼亚大学旧金山分校药学院药学系，旧金山，加利福尼亚州

**摘要**
线粒体功能障碍是多种原发性和继发性疾病的根本原因，然而现有的理论框架尚未完全解释遗传、代谢和环境压力如何共同导致类似的病理结果。本文提出，线粒体氧化还原稳态的失衡（即“mitoredox shift”）——这种双向的线粒体氧化还原平衡紊乱会改变线粒体质量控制机制和基因组稳定性途径——是连接氧化应激、线粒体质量控制失败、异质性线粒体（heteroplasmy）动态以及调控性细胞死亡（regulated cell death）的关键因素。无论是过度活跃还是功能低下的线粒体状态，都会破坏氧化还原平衡，影响PINK1/Parkin依赖的线粒体自噬过程和受体介导的线粒体清除机制，扰乱蛋白质稳态，并重塑线粒体网络结构。这些由氧化还原失衡引起的扰动会促进致病性线粒体DNA变异的传播，调节组织特异性的阈值效应，并使细胞倾向于凋亡、铁死亡（ferroptosis）、铜死亡（cuproptosis）等其他调控性细胞死亡途径。我们综合了线粒体遗传学、生物能量学和氧化还原信号传导方面的最新研究，阐述了线粒体氧化还原失衡如何加速原发性线粒体综合征和继发性线粒体功能障碍的进展。此外，我们还评估了包括FGF21、GDF15在内的诊断生物标志物，以及基于成像的技术和高通量蛋白质组学/基因组学分析方法。同时，我们探讨了旨在恢复氧化还原平衡、增强线粒体自噬功能或通过线粒体移植稀释异常线粒体的治疗策略。通过强调线粒体氧化还原失衡作为疾病的核心特征，本文整合了针对罕见和常见线粒体疾病的新兴诊断和治疗方法。

**引言**
线粒体功能依赖于核与线粒体之间的协调通讯以及mtDNA编码的氧化磷酸化（OXPHOS）组分的完整性。与线粒体氧化还原失衡相关的关键因素包括mtDNA的母系遗传特性、其较高的突变易感性，以及呼吸链活性对氧化还原平衡的依赖性。这些原理为理解氧化还原扰动如何通过线粒体质量控制途径传播提供了理论基础。如图1所示，普罗米修斯（Prometheus）的隐喻有助于理解内共生线粒体的获得如何为复杂生命形式奠定能量基础。
人类细胞含有多个环状双链线粒体DNA（mtDNA）拷贝，每个拷贝长约16,569个碱基对（Zupin等人，2025年）。这种母系遗传的mtDNA从母亲传给所有后代，但只有女儿会将其传递给下一代。在线粒体内，mtDNA分子存在于细胞的能量生产器官中（Arbeithuber等人，2025年；Chinnery，2023年；Na & Lee，2024年）。

**原发性线粒体综合征、疾病和障碍（PMDs，补充表S1）**（Aguilar等人，2024年；Ball等人，2025年；Barrera-Paez等人，2025年；Belousova等人，2025年；Makridou等人，2025年；Qin等人，2026年；Valenti & Vacca，2022年；Varughese & Rahman，2025年；Wen等人，2025年；Yousaf等人，2024年）是罕见的、无法治愈的遗传性疾病，治疗选择有限（Leslie，2025年），大约每5,000个新生儿中就有1例（Conroy，2025年；Romo等人，2024年；Shin, Lee等人，2025b）。PMDs由线粒体基因组的致病性变异引起，包括缺失、删除或点突变，以及编码线粒体蛋白或RNA的核基因组突变，从而导致线粒体功能受损（Almannai等人，2022年；Ambrose等人，2024年；Barrera-Paez等人，2025年；Bhai & Hirano，2025年；Chinnery，2023年；Nitsch等人，2024年）。受影响最严重的基因通常编码参与氧化磷酸化的线粒体蛋白。图2展示了电子通过复合物I–IV传递如何驱动质子泵送和ATP合成，表明这些复合物的缺陷会严重影响高能量需求组织（Ahmadi & Brandt，2025年；Barrera-Paez等人，2025年；Fernandez-Vizarra & Zeviani，2021年；Makridou等人，2025年；Na & Lee，2024年；Valenti & Vacca，2022年）。因此，PMDs的症状会出现在多个系统中，尤其是大脑、肌肉、肾脏、心脏、眼睛（视网膜）和耳朵（前庭耳蜗毛细胞）等高能量消耗组织（Bhai & Hirano，2025年；Chinnery，2023年；Moos等人，2018年；Na & Lee，2024年；Romo等人，2024年；Sidhom等人，2021年；Zupin等人，2025年）。这种直接的线粒体功能损伤将PMDs与继发性线粒体障碍区分开来，后者是由间接或下游因素引起的。

**继发性线粒体疾病、综合征和障碍（SMDs，补充表S2）**（Aguilar等人，2024年；Baker等人，2022年；Da Silva等人，2025年；Follprecht等人，2025年；Gyamfi等人，2022年；Li, Li等人，2025d；Seyfried，2015年；Valenti & Vacca，2022年；Yousaf等人，2024年）是由于核DNA基因突变导致的线粒体功能障碍（Monzel等人，2023年），这些突变间接影响线粒体功能（与氧化磷酸化无关），或是由非遗传因素引起的（Kathiresan等人，2025年）。这些因素包括氧化应激和影响线粒体功能的调节途径紊乱（Baker等人，2022年）。这些因素共同加剧了包括神经发育和神经退行性疾病、糖尿病、代谢综合征、睡眠障碍（呼吸暂停）、帕金森病和与衰老相关的疾病。图3展示了这一广泛的临床谱系，表明线粒体功能障碍通过其在代谢和氧化还原稳态中的核心作用，成为多种系统性病理的基础（Brunetti等人，2021年；Clemente-Suárez等人，2023年；Follprecht等人，2025年；Irwin等人，2016年；Larrea等人，2024年；Li, Li等人，2025d；Li, Pan等人，2025a；Miller等人，2025年；Moos等人，2016年；Ng等人，2025年；Oyovwi等人，2024年；Qin等人，2026年；Seyfried，2015年；Statharakos，2025年；Valenti & Vacca，2022年；Wang, Chen等人，2020a；Zhang等人，2025年；Zong等人，2024年）。SMDs（无论是后天获得的还是遗传影响的）与PMDs的主要区别在于，PMDs由mtDNA的遗传突变（通常是母系遗传）或直接损害线粒体功能的核基因组突变引起（Almannai等人，2022年；Ambrose等人，2024年；Nitsch等人，2024年；Qin等人，2026年），而SMDs则由间接或下游因素引起，不直接改变氧化磷酸化机制。

无论被归类为PMDs还是SMDs，这些疾病都涉及线粒体功能障碍（Pagano Zottola等人，2025年）。在正常发育过程中，以及在伤口愈合和防止组织损伤及器官衰竭的过程中，细胞进化出了复杂的机制来启动调控性细胞死亡途径，以清除多余或受损的细胞。补充表S3列出了迄今为止报道的细胞死亡途径示例（Ciftci等人，2024年；Cui等人，2021年；Ergün等人，2024年；Gao等人，2024年；Gu等人，2024年；Guo等人，2024年；He等人，2024年；Melino等人，2024年；Miari等人，2025年；Nah等人，2020年；Newton等人，2024年；Saxena等人，2024年；Song等人，2025年；Yuan & Ofengeim，2024年；Zheng等人，2024年）。重要的是，无论具体的细胞死亡机制是什么——无论是铁死亡（Dixon & Olzmann，2024年；Tang等人，2025年；Ye等人，2025年）、铜死亡（Tang等人，2022年，2025年；Ye等人，2025年）、凋亡（Tang等人，2025年；Yuan & Ofengeim，2024年）还是其他调控性途径——线粒体都直接或间接地参与了这一过程（Glover等人，2024年；Lee-Glover等人，2025年）。尽管PMDs和SMDs都表现为线粒体功能障碍，但它们的病因和临床进程仍有根本差异。

**消除受损细胞是一个重大的生理挑战，尤其是在神经元、光感受器和心肌细胞等不可再生的细胞类型中**（Zapata-Mu?oz等人，2021年）。当线粒体功能障碍是根本原因时，更有效的方法是选择性地清除有缺陷的线粒体并用健康的线粒体替换它们。表1总结了保护线粒体完整性和功能的关键细胞过程，其中线粒体自噬（mitophagy）是一个核心机制。

**表1的参考文献包括：** Cianfanelli等人，2025年；Liu等人，2024年；Lyamzaev等人，2020年；Narendra & Youle，2024年；Oyovwi等人，2024年；Pla-Martín & Reichert，2024年；Yang等人，2024年；Zhou等人，2024年。

尽管原发性和继发性线粒体障碍由多种遗传和环境压力引起，但这些分类并不能完全解释为什么这些不同的因素会导致类似的线粒体功能障碍、质量控制受损和调控性细胞死亡模式。越来越多的证据表明，线粒体氧化还原稳态的紊乱是这些过程的上游整合因素（Ka?telan等人，2026年；Murphy & Hartley，2018年）。我们将这种统一现象称为“mitoredox shift”——即线粒体氧化还原平衡的双向紊乱，它整合了氧化还原对线粒体质量控制、基因组稳定性和细胞命运途径的影响（Chatre，2024年），加速了异质性线粒体的积累（Ka?telan等人，2026年；Murphy & Hartley，2018年），并使细胞倾向于特定的死亡途径（Dixon & Olzmann，2024年；Tang等人，2025年；Ye等人，2025年）。以下部分将介绍这一概念，并阐述氧化还原失衡如何在线粒体疾病中反复出现。

**“Mitoredox Shift”：线粒体功能障碍的统一轴**
为了说明这种失衡如何影响下游途径，以下部分概述了氧化还原扰动如何依次影响线粒体自噬、异质性线粒体动态和调控性细胞死亡。线粒体功能从根本上受氧化还原平衡的调控，即使这种平衡出现微小偏差，也会以先于明显能量衰竭的方式改变线粒体的行为。越来越多的证据表明，线粒体氧化还原稳态的紊乱会损害线粒体质量控制机制。

**线粒体氧化还原失衡：线粒体氧化还原稳态的紊乱**
线粒体氧化还原失衡——特别是ROS（活性氧）的波动，会破坏氧化还原平衡（Angelova & Abramov，2018年；Madireddy & Madireddy，2020年；Qin等人，2024年）——会影响线粒体质量控制，其中过氧化氢（H2O2）是这些氧化还原敏感过程中的主要可扩散物质（Tryphena等人，2023年；Wen等人，2025年）。这些失衡不仅仅是功能障碍的下游后果，它们本身也可能导致线粒体自噬的异常。

**线粒体自噬**
线粒体自噬是一种严格调控的选择性自噬途径（Ganley & Simonsen，2022年），通过识别、隔离和降解有缺陷的线粒体来维持细胞稳态（Antico等人，2025年；Dafsari等人，2025年；Hansen等人，2018年；Hyttinen等人，2025年；Jia等人，2025年；Lee-Glover等人，2025年；Manastireanu等人，2024年；Skawratananond等人，2025年；Xu等人，2025年；Yang等人，2024年；Zhou等人，2024年；Zong等人，2024年）。图4展示了线粒体自噬的连续步骤。

**异质性线粒体和阈值效应**
当线粒体自噬因细胞应激而恶化或不堪重负时（D’Arcy，2024年；Zayani等人，2025年），细胞识别和标记受损线粒体进行降解的能力会降低（Lakkaraju等人，2024年）。因此，有缺陷的线粒体会积累，导致氧化应激增加和进一步的线粒体损伤，进而可能引发细胞功能障碍和细胞死亡。

**与线粒体功能障碍相关的mitoredox失衡改变异质性线粒体动态**
在涉及致病性mtDNA变异的异质性线粒体情况下（Picard & Shirihai，2022年；Wen等人，2025年），即使这些突变存在，宿主细胞也可能能够容忍它们而不会出现明显的生理功能障碍。当这些线粒体的氧化磷酸化能力下降时（Chen, Shah等人，2025a；Ryu等人，2024年），如果同一细胞内的健康线粒体能够补偿其功能（Picard & Shirihai，2022年；Spinazzola等人，2024年；Wen等人，2025年），则可能不会引起明显的问题。

**Mitoredox轴的转化意义：从氧化还原检查点到治疗切入点**
针对线粒体的治疗方法通常被划分为不同的类别——抗氧化剂、线粒体自噬增强剂、代谢调节剂或线粒体移植——但这些干预措施都作用于mitoredox轴上的特定节点。通过将氧化还原失衡置于线粒体自噬损伤、异质性线粒体积累和调控性细胞死亡途径激活之前，mitoredox轴为这些治疗方法提供了机制上的联系。

**线粒体移植：机制原理和治疗潜力**
线粒体移植作为一种实验策略，旨在通过将健康的线粒体引入受损组织来恢复细胞的能量代谢（Kanai等人，2025年；Katrangi等人，2007年；McCully等人，2016年，2022年，2023年）。临床前研究表明，在心脏、神经和视网膜模型中，移植的线粒体可以通过肌动蛋白依赖的内吞作用或巨噬作用被细胞内化，并整合到宿主线粒体网络中，从而发挥作用。

**指示线粒体功能受损的生物标志物**
生物标志物是一种可量化的生化特征，反映了潜在的病理过程。Ali等人（2024年）、Boenzi & Diodato（2018年）、Shayota（2024年）、Varhaug等人（2021年）和Wen等人（2025年）回顾了多种用于诊断线粒体疾病的生物标志物检测方法。尽管进行了广泛的调查，但没有一个单一的生物标志物能够可靠地定义线粒体疾病（Bhai & Hirano, 2025; Finsterer & Zarrouk-Mahjoub, 2018; Gill et al., 2023; Hubens et al.）。本节中的治疗示例具有说明性，而非全面性，重点介绍了与线粒体还原氧化平衡（mitoredox）概念焦点相关的代表性策略。关于针对线粒体的干预措施的更广泛研究可以在最近的专门综述中找到。

针对多种疾病中的线粒体功能障碍的药物治疗方法已成为线粒体医学研究的中心焦点（Aldossary et al., 2022; Baker et al., 2022; Belenichev et al.）。视网膜缺血-再灌注损伤（RIRI）会导致线粒体功能障碍，引发氧化应激、促炎信号传导和神经血管退化（Rubio-Mijangos, 2025; Wei et al., 2025）。这一过程导致了多种严重的视力威胁性疾病——包括线粒体性视神经病变、青光眼、糖尿病视网膜病变和中央视网膜动脉阻塞——但目前的治疗选择仍然有限（Buonfiglio et al., 2023; Wei et al., 2025）。

无论是原发性还是继发性疾病中的线粒体功能障碍，都源于多种遗传、代谢和环境压力因素。尽管这些因素的起源不同，但它们往往会导致由线粒体还原氧化失衡所塑造的共同病理过程。线粒体DNA（mtDNA）或编码线粒体蛋白质和RNA的核基因中的致病变异会导致线粒体疾病（PMDs）。相比之下，线粒体相关疾病（SMDs）包括遗传性或获得性状况，在这些状况中，线粒体功能障碍是继发于其他因素引起的。

**作者贡献声明：**
Ioannis Glavas：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、研究。
Douglas Faller：撰写——审阅与编辑、资源整理、研究。
Whitney R. Powers：撰写——审阅与编辑、可视化处理、研究。
Walter H. Moos：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、资源整理、项目管理、研究、概念构思。
Carl A. Pinkert：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、研究。
Mark Pernokas：撰写——审阅与编辑。

**关于生成式AI和AI辅助技术在稿件准备过程中的使用：**
在准备本工作时，作者使用了Copilot和Gemini工具来生成图表并提高稿件的可读性。使用这些工具/服务后，作者根据需要对内容进行了审查和编辑，并对发表文章的内容负全责。

**利益冲突声明：**
除了他们的学术和非营利角色外，作者还做出了以下披露：
- Moos曾担任Pandect Bioventures、Pandect Catalyst和Berkeley Catalyst Funds以及SP Innovation的负责人。他还是Circle Pharma、Organos、Rigel Pharmaceuticals和Valitor的董事会成员。
- Faller是Imunon, Inc.的首席医疗官，Viracta Therapeutics的科学创始人兼科学顾问委员会主席，同时也是该公司的联合创始人及副总裁。

**致谢：**
本文献给麦吉尔大学的David Noble Harpp教授（1937–2026）（Butler, 2022）。作者衷心感谢MitoCure基金会（Cheshire, CT 06410）的慷慨支持，并对Zamboni Chem Solutions Inc.（加拿大魁北克省蒙特利尔）的Robert J. Zamboni博士在针对线粒体失调和氧化还原平衡稳定的药理学策略方面提供的宝贵见解表示感谢。在准备本工作的过程中，作者还使用了人工辅助工具。