Sentimag技术（Magseed和Magtrace定位系统）在早期乳腺癌管理中的有效性与传统护理方法的比较：一项系统评价方案

《JBI Evidence Implementation》：Effectiveness of Sentimag technology (Magseed and Magtrace localization) compared to traditional care for the management of early breast cancer: a systematic review protocol

　　摘要
目的：本系统评价旨在评估Sentimag平台（Magseed和Magtrace）在早期乳腺癌外科治疗中作为传统定位技术的替代方案的有效性、安全性以及患者和外科医生相关的结果。

引言：Magseed和Magtrace是磁性定位技术，越来越多地被用于替代传统的导丝引导和放射性同位素技术，用于保乳手术中的肿瘤和前哨淋巴结定位。尽管该技术具有多种理论优势，但目前的主要证据均为观察性研究，高确定性比较数据有限。

纳入标准：本综述将包括涉及使用Magseed/Magtrace进行手术定位的不可触及乳腺癌成年患者的研究。符合条件的研究设计将包括随机对照试验、准实验研究和队列研究及描述性研究。比较对象将包括钩丝和/或放射性同位素+蓝色染料定位方法。

方法：将在PubMed、Embase、CINAHL、Cochrane CENTRAL、Scopus及灰色文献来源中进行全面搜索。研究选择、批判性评估、数据提取和数据合成将由2名独立评审员按照JBI方法进行。感兴趣的结局指标包括定位成功率、再次切除率、切除体积、并发症发生率、患者和外科医生报告的结局、前哨淋巴结检测率以及前哨淋巴结检出率。在适当的情况下，将使用随机效应模型进行荟萃分析。应用GRADE（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation）方法来评估证据的确定性，并提供研究结果总结。

综述注册：PROSPERO CRD420251069569

引言
乳腺癌是全球女性中最常见的癌症类型，也是澳大利亚及全球范围内与癌症相关的死亡主要原因。虽然乳腺癌的发病率持续上升——从2000年的每10万女性134例增加到2024年的每10万女性149例——但死亡率有所改善，5年生存率从1991-1995年的79%提高到2016-2020年的92%。乳腺筛查项目的引入使得更多乳腺癌在早期、尚未可触及时被诊断出来，这在一定程度上解释了过去几十年的发病率和死亡率趋势。乳腺是位于前胸壁皮肤上的成对腺体器官，由15至20个乳腺小叶组成，这些小叶通过乳管引流至乳头。乳腺具有丰富的淋巴供应系统，大部分乳腺组织引流至同侧的腋窝淋巴结。

尽管总体生存率较高，但不同亚型的乳腺癌之间存在显著差异。浸润性导管癌（IDC）是最常见的乳腺癌亚型，预后也最好。它起源于乳管的上皮层。其他部位的乳腺癌，如小叶癌、炎性乳腺癌和化生性癌，属于较为罕见的亚型，预后较差。导管原位癌（DCIS）是一种癌前病变，其中癌细胞存在但尚未能够侵犯周围乳腺组织或远处器官。DCIS与小型浸润性乳腺癌（如IDC）可归类为早期乳腺癌。DCIS占筛查发现的乳腺癌的20%至25%，随着全球筛查项目的普及，其发病率持续上升。现行指南建议对DCIS进行手术治疗，既是为了防止浸润性癌症的发展，也是因为在术前诊断为DCIS的病例中，最终组织病理检查时常会发现浸润性癌症。

乳腺癌可分为两类：一类是临床检查时可触及的坚硬肿块；另一类是病变在临床上无法触及的病例。可触及的乳腺癌可以通过外科医生的触诊进行定位和切除。然而，对于不可触及的乳腺癌，需要精确的定位技术，因为外科医生无法直接感觉到肿瘤或淋巴结。早期乳腺癌中肿瘤不可触及的病例通常采用保乳手术治疗，包括切除肿瘤（广泛局部切除）以及切除少量淋巴结以评估癌症扩散或局部转移情况（前哨淋巴结活检）。

自20世纪70年代以来，放射科医生会在手术当天在影像引导下将导丝插入乳腺肿瘤中进行定位。为了定位淋巴结，外科医生会在治疗开始时向乳腺注射锝硫胶体放射性同位素（RI），通常结合蓝色染料（BD）进行双重定位（RI+/-BD）。HWL和RI+/-BD的优点是技术成熟、效果良好且相对便宜。然而，也存在显著缺点：HWL的缺点包括患者不适、导丝移位、导丝断裂和气胸；RI+/-BD的缺点包括染料过敏、皮肤色素沉着和额外的辐射暴露。此外，用于淋巴结定位的放射性染料和钩丝必须在手术当天插入，这给医疗提供者带来重大后勤挑战，可能导致治疗延误。

近年来出现了多种替代的术前定位方法，以弥补传统标准护理的不足，包括放射性种子、射频识别标签、雷达反射器和术中超声设备。每种定位方法都有其优缺点，而Sentimag的顺磁性定位系统因其完全消除辐射、使用便捷、简化物流流程以及与传统定位方法相似的操作方式而成为最受欢迎的技术之一，对外科医生和放射技师的学习曲线要求较低。支持Sentimag技术的人认为，与HWL相比，这种更精确的定位方法可减少切除体积，从而缩短手术时间并改善外观效果。Sentimag系统由英国Endomagnetics公司制造，由三个组件组成：首先是Magseed，这是一种5毫米×1毫米的圆柱形顺磁性种子，由氧化铁和不锈钢制成，经皮植入肿瘤；其次是Magtrace，一种名为Sienna+的顺磁性液体示踪剂，为黑色棕色无菌悬浮液，含有羧甲基纤维素包覆的顺磁性氧化铁（SPIO），注入乳腺组织。这两种物质通过淋巴系统到达肿瘤附近的第一批淋巴结，便于进行前哨淋巴结活检。外科医生使用名为Sentimag探针的手持磁强计进行定位，探针产生的交变磁场使探针附近的氧化铁颗粒磁化，探针检测到这些颗粒引起的磁场变化，并将其转换为与颗粒距离相关的信号，通过无线方式传递给外科医生（音频提示和数字显示）。因此，Magseed和Magtrace可以单独使用或结合Sentimag探针进行定位。当采用完全磁性技术时，多项小型研究显示其效果良好、物流简化且患者和外科医生满意度较高。

Sentimag系统的主要缺点是成本较高以及外科医生和放射技师的学习曲线较长。需要注意的是，金属手术器械会干扰Sentimag探针的磁信号，因此在定位过程中需要使用专用非金属器械。对于Magtrace，还存在皮肤染色问题以及术后磁共振成像（MRI）可能出现伪影，影响后续监测的准确性。近年来，注射技术有所改进，如减少注射量和肿瘤周围注射等。

Magseed于2016年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2017年获得欧洲CE标志认证；Magtrace于2012年在欧洲获得CE标志认证，2018年在美获得认证。目前关于Magseed和Magtrace的证据不断增加，但缺乏高质量的证据来指导临床实践。大多数证据为回顾性研究，少数为准实验研究，主要评估手术切除的成功率。近年来，研究人员开始探索更广泛的结局指标，包括并发症发生率、手术时间、外观效果以及患者和外科医生报告的结局。值得注意的是，目前尚无相关随机对照试验发表。预计在未来几年内将有更多随机试验完成，为系统评价提供更可靠的证据。

初步搜索了PROSPERO、MEDLINE、Cochrane系统评价数据库和JBI证据合成库，未发现相关系统评价。Pantiora等人的系统评价比较了SPIO与RI+/-BD在腋窝前哨淋巴结活检中的效果，但存在方法学缺陷（如数据库选择有限、缺乏前瞻性注册）。自该研究以来已有新的文献发表。2020年有一篇论文进行了汇总分析，但未进行严格批判性评估或荟萃分析，仅研究了Magseed的定位效果。PROSPERO数据库中有三项正在进行中的系统评价，其中一项已被放弃。尝试联系该研究的通讯作者未果，另外两项仅关注Magseed而不分析Magtrace，计划进行单臂荟萃分析。我们的综述将是一项双臂比较系统评价，同时考虑Magseed和Magtrace，以提高临床相关性。随着乳腺癌临床表现向早期、不可触及、通过筛查发现的癌症转变，我们将探讨当前的金标准定位技术是否仍能带来最佳临床结果。由于缺乏综合证据支持任何定位技术优于当前标准，因此需要对现有文献进行系统评价和荟萃分析。

综述问题：
1. Magseed定位与传统定位方法在指导保乳手术中的肿瘤切除方面的有效性如何？
2. Magseed定位与传统定位方法在保乳手术中是否存在患者报告的、外科医生报告的或安全性方面的差异？
3. Magtrace（SPIO）定位与传统定位方法在指导保乳手术中的前哨淋巴结活检方面的有效性如何？

纳入标准：
参与者：本研究将包括需要手术切除的不可触及乳腺癌（无论是浸润性癌还是DCIS）的成年患者。在确定相关研究时，不考虑性别、种族、地理位置或研究规模限制。研究范围包括接受手术治疗的患者以及接受新辅助治疗（如化疗放疗）的患者。不排除基于乳腺癌组织学亚型的研究，但排除以良性病变或美容为目的的手术。

干预措施：本研究将评估使用磁性种子进行不可触及乳腺病变定位以及使用顺磁性示踪剂进行前哨淋巴结定位的研究。研究可单独评估其中一种定位技术，也可结合两种技术进行完全磁性定位。我们将排除评估其他新型定位方法的研究，例如放射性种子定位、放射引导的隐匿性病变定位、超声引导的定位以及Savi Scout。本综述将考虑将干预措施与传统标准护理进行比较的研究。在专注于乳腺病变外科管理的研究中，对照组将采用HWL（Halsted-Watson-Lawson）。在专注于前哨淋巴结术中定位的研究中，对照组将采用放射示踪剂定位/BD（Breast Dissection）。这两种对照方法都是积极的治疗手段，被视为传统标准护理。我们还将包括没有直接对照组的观察性研究，如描述性研究和病例系列。

**结果**
- **使用Magseed成功定位乳腺癌**：成功定位定义为同时获取Magseed和目标病变。这一确认可以通过术中标本成像或术后组织病理学检查来实现。如果研究明确定义了定位成功的标准和验证方法，则有资格被纳入本综述。
- **再次切除率**：为了评估乳腺病变是否被完全切除，再次切除率将是本综述的主要结果指标。边缘状态和再次切除率都可以用来判断乳腺病变是否以适当的显微边缘被切除；然而，不同研究中对于边缘状态的定义存在显著差异。因此，我们选择使用再次切除率作为定义原发病变完全肿瘤切除的标准，因为只有切除不完全的肿瘤（无论是边缘受累还是接近边缘）才需要再次切除。在未描述再次切除率的研究中，我们将通过病理学检查来评估这一结果。
- **切除标本体积**：切除标本体积通常以立方厘米（cm3）为单位，作为一个连续变量进行统计。减少切除癌灶周围正常乳腺组织的量，同时不降低再次切除率，可以减少剩余乳腺的变形，并可能缩短手术时间。因此，切除标本体积可以作为定位准确性、手术精确度和潜在美容效果的代理指标。我们预计只有少数研究会评估切除标本体积，因此不会排除未包含该变量的研究。

**并发症发生率**
- **总体和个体并发症发生率**：总体并发症发生率将指经历1次或更多与肿瘤或淋巴结定位相关的不良事件的患者比例。感兴趣的特定并发症可能包括血肿、感染、种子迁移、皮肤着色和/或过敏反应。各研究使用的并发症定义和分类将被提取并在分析中考虑。

**患者和外科医生报告的结果**
- **主观结果**：当研究从患者和外科医生的角度报告Sentimag系统的可行性、易用性和满意度时，我们将对其进行评估。我们只包括使用Likert量表或结构化调查等定量方法收集的结果，排除定性访谈数据。

**前哨淋巴结检测率**
- 前哨淋巴结检测率定义为至少有一个前哨淋巴结通过SPIO技术成功识别并切除的患者比例。这将作为一个二分类结果，仅在被报告了成功识别前哨淋巴结的患者数量和总患者数量的情况下纳入。

**前哨淋巴结收获量**
- 前哨淋巴结收获量指每位患者平均获取的前哨淋巴结数量，作为一个连续变量进行报告。

**研究类型**
- 本综述将考虑实验性和准实验性研究设计，包括随机对照试验、非随机对照试验、前后对比研究以及中断时间序列研究。此外，还将考虑分析性观察性研究，包括前瞻性和回顾性队列研究、病例对照研究以及分析性横断面研究。

**方法**
- 本系统综述将按照JBI有效性证据系统综述的方法论进行，并遵循《系统综述和荟萃分析的优先报告项目》（PRISMA）的标准。综述方案已注册在PROSPERO（CRD420251069569）中。

**搜索策略**
- 采用三步搜索策略来定位已发表和未发表的研究。首先，在PubMed（附录I）中进行初步有限搜索，以确定相关文章。利用相关文章标题和摘要中的文本词以及描述文章的索引词来制定完整的搜索策略。该搜索策略将针对每个纳入的数据库和信息源进行调整。所有纳入研究的参考文献列表将被筛选以寻找更多相关研究。搜索的数据库将包括PubMed、CINAHL（EBSCOhost）、Embase（Ovid）、Scopus和Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）。未发表研究和灰色文献的来源包括WHO国际临床试验注册平台（ICTRP）、相关会议记录和手稿、ProQuest学位论文以及澳大利亚乳腺癌试验注册库。无论使用何种语言发表的研究都将被纳入。非英文研究将通过在线AI翻译工具进行筛选和翻译；如果适合纳入，翻译结果将由精通该语言的人进行数据提取验证。2016年后发表的研究将被纳入，因为这是Sentimag技术获得美国食品药品监督管理局批准使用的年份。

**研究选择**
- 搜索完成后，所有识别的引用将被汇总并上传至EndNote v.21（Clarivate Analytics，美国宾夕法尼亚州），并删除重复项。使用EndNote检索标题和摘要。在对20个标题和摘要进行初步筛选后，剩余的标题和摘要将由两名或更多审稿人独立根据纳入标准进行审核。潜在相关的研究将被全文检索，其引用细节将被导入Covidence（Veritas Health Innovation，澳大利亚墨尔本）。选定的引用全文将由两名审稿人独立根据纳入标准进行评估。对于不符合纳入标准的全文论文，将记录排除原因并在最终系统综述中报告。在筛选过程的每个阶段，审稿人之间的任何分歧将通过讨论或第三位审稿人解决。搜索结果和研究纳入过程将在最终系统综述中完整报告，并以PRISMA流程图的形式呈现。

**方法学质量评估**
- 我们将进行一项初步测试，其中三名审稿人将独立评估每种符合条件的研究类型中的至少一项。初步测试后，符合条件的研究将由两名独立审稿人使用JBI提供的标准化工具从方法学角度进行批判性评估（适用于实验性、准实验性和观察性研究）。论文作者将在两周内通过电子邮件联系最多两次，以请求缺失或额外的数据以供澄清。如果4周内未收到回复，该研究将被视为未收到回复，并注明缺失数据的情况。任何分歧将通过讨论或第三位审稿人解决。批判性评估的结果将以叙述性和表格形式报告。无论方法学评估结果如何，所有研究都将进行数据提取和整合（如果可能的话）。

**数据提取**
- 数据将由两名审稿人独立使用JBI标准化数据提取工具从纳入的研究中提取。提取的数据包括：基本试验细节、试验设计、试验方法、试验人群规模、患者基线特征、标本病理学信息、实施的手术类型（仅广泛切除或乳房切除术）、干预措施详情（例如，研究是针对Magseed、Magtrace还是两者），是否存在对照组，以及上述结果指标。审稿人之间的任何分歧将通过讨论或第三位审稿人解决。如有需要，我们将联系论文作者以请求缺失或额外的数据。如果遇到使用不同结果指标的研究，我们将按每项研究中的呈现方式提取数据，并尝试在适当的情况下标准化结果指标，以便于数据整合。

**数据整合**
- 可能的情况下，研究将通过JBI的JBI System for the Unified Management, Assessment and Review of Information（JBI SUMARI；澳大利亚阿德莱德）进行统计荟萃分析。效应量将以比值比（对于二分类数据）或标准化平均差（对于连续数据）表示，并计算95%置信区间（CI）用于分析。如果合适，将使用随机效应模型和逆方差加权进行统计分析。当有足够的数据时，将进行亚组分析，以研究影像引导方式（立体定向或超声）、乳腺密度（使用BIRADS乳腺成像和报告系统标准化乳腺密度分类系统）和乳房大小（患者或外科医生报告的罩杯大小）。将进行敏感性分析，以评估关于研究类型（观察性 vs 实验性）、研究质量和处理异常值的研究决策。使用标准的χ2和I2检验统计方法评估异质性。如果怀疑存在显著异质性（χ2P < 0.1；I2 > 50%），将通过亚组分析进行调查。如果荟萃分析中包含10项或更多研究，将使用R统计软件（R Foundation for Statistical Computing，奥地利维也纳）生成漏斗图以评估发表偏倚。如果适用，将进行漏斗图不对称性的统计检验（Egger检验、Begg检验、Harbord检验）。当无法进行荟萃分析时，结果将以叙述性格式呈现，包括表格和图表，以帮助数据展示，遵循Cochrane Synthesis without Meta-analysis（SWiM）的报告指南。

**证据确定性评估**
- 将采用GRADE（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation）方法，并使用GRADEpro GDT（麦克马斯特大学，加拿大安大略省）创建结果摘要（SoF）。这将由两名审稿人在结果层面独立完成。审稿人之间的任何分歧将通过讨论或第三位审稿人解决。SoF将适当呈现以下信息：治疗和对照组的绝对风险；相对风险估计；以及基于偏倚风险、直接性、异质性、精确度和发表偏倚风险的证据质量排名。SoF中报告的结果包括使用Magseed成功定位乳腺癌、再次切除率、切除标本体积以及总体和个体并发症发生率。

**致谢**
- 本系统综述将有助于阿德莱德大学JBI的WR获得临床科学硕士学位。

**作者贡献**
- 构思和撰写（审阅和编辑）：WR、IN、AW、SH
- 初稿撰写：WR
- 监督：AW、SH、IN
- 所有作者均已阅读并批准了发表的方案手稿版本。