《Frontiers in Immunology》：Microbiota-targeted therapeutic strategies for elderly-onset rheumatoid arthritis: based on the gut-joint axis
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摘要：老年发病类风湿关节炎（Elderly?onset rheumatoid arthritis, EORA）相较于年轻发病类风湿关节炎（Young?onset rheumatoid arthritis, YORA）呈现出独特的临床挑战，包括疾病活动度更难控制
摘要：老年发病类风湿关节炎（Elderly?onset rheumatoid arthritis, EORA）相较于年轻发病类风湿关节炎（Young?onset rheumatoid arthritis, YORA）呈现出独特的临床挑战，包括疾病活动度更难控制、合并症负担更重、致残率及死亡率更高。现有证据表明，肠?关节轴——尤其是免疫衰老、炎性衰老与肠道菌群失调之间的协同作用——参与了EORA的发病机制。本综述旨在整合当前关于肠道菌群在EORA中作用的研究证据，阐明年龄相关免疫改变与菌群失调之间的机制联系，并评估以菌群为靶点的干预措施的潜在治疗价值，包括饮食调整、营养保健品以及粪便菌群移植。
1 引言
类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）是一种常见的自身免疫性疾病，以慢性炎症、滑膜增生、血管翳形成及随后的关节破坏为特征，主要累及外周关节。全球预期寿命的延长使得EORA的发病率以及长期患病的YORA患者数量持续上升，这一人口学转变带来了日益严峻的公共卫生挑战。尽管不同研究对EORA的诊断定义存在差异，但相较于YORA患者，EORA表现出独特的临床特征，包括血清学谱差异及更高的非典型表现发生率，且与更难控制的疾病活动度、更重的合并症负担以及更高的致残率和死亡率相关。这种临床差异可能归因于三类相互关联的年龄相关因素：免疫衰老/炎性衰老、内分泌衰老及肠道菌群失调。本综述聚焦于免疫衰老/炎性衰老与肠道菌群失调在EORA发病机制中的协同作用，并探讨由此衍生的治疗机会。
目前，针对EORA患者免疫系统与肠道菌群特征的研究仍不充分。本综述总结了EORA中肠道菌群特征的相关现有知识，阐明了免疫衰老、肠道菌群与衰老在该病背景下的相互作用，并进一步探讨了基于菌群的治疗策略在优化临床管理方面的潜力。研究人员通过在PubMed、Web of Science及Cochrane Library等多个数据库中开展全面文献检索，纳入截至2025年12月发表的研究，采用医学主题词与自由词相结合的方式进行检索，核心检索词包括“elderly?onset rheumatoid arthritis”“EORA”“late?onset rheumatoid arthritis”“immunosenescence”“inflammaging”“gut microbiota”“gut?joint axis”“dietary intervention”“mediterranean diet”“fasting”“ketogenic diet”“nutraceuticals”“probiotics”“fecal microbiota transplantation”及其同义词和相关变体，排除非英文文献、无全文的会议摘要及仅针对YORA且与衰老或菌群无关的研究。经初步筛选后，文献按主题被归纳为三大板块：发病机制（免疫衰老/炎性衰老与肠道菌群）、连接肠道菌群与EORA的机制，以及菌群靶向治疗策略，从而提供了对现有证据的全面且聚焦的概述。
2 免疫衰老、炎性衰老与EORA中的肠道菌群
2.1 免疫衰老与炎性衰老
免疫衰老指随年龄增长，先天与适应性免疫功能进行性衰退，其特征包括胸腺萎缩、T细胞耗竭与功能障碍，以及B细胞亚群比例与功能改变。T细胞衰老是免疫衰老的标志，由初始T细胞池耗竭、初始/记忆T细胞比例失衡、端粒缩短（限制稳态增殖）及效应可塑性丧失等多因素驱动，这些变化共同促成了老年RA的独特病理生理。CD28nullT细胞频率升高是免疫衰老的标志之一，衰老相关基因及炎症基因的上调可作为识别衰老细胞及预测衰老相关通路的标志物。EORA患者的直接证据表明，与年龄匹配的健康人相比，60岁以上的RA患者初始T细胞减少，晚期分化/衰老T细胞显著累积，其中CD8+T细胞亚群对年龄相关变化最为敏感。此外，老年RA患者中衰老样CD28nullT细胞频率升高，同时患者组CD4+T细胞中NKG2D表达上调。NKG2D可使T细胞不依赖抗原呈递细胞杀伤靶细胞，从而降低自身耐受，可能加剧RA中滑膜细胞的损伤。CD4+NKG2D+T细胞随年龄累积，并与免疫激活增强及终末分化相关，这些免疫衰老相关的改变可能是不同年龄组RA患者呈现不同致病机制与临床表型的重要原因。
“炎性衰老”描述了免疫系统向慢性低度炎症状态的复杂重塑，其特征是系统性促炎介质水平升高，最初在普通老年人群中被描述。在超高龄人群中，整体健康下降与C反应蛋白（C?reactive protein, CRP）、白细胞介素?6（Interleukin?6, IL?6）、肿瘤坏死因子?α（Tumor necrosis factor?alpha, TNF?α）等炎症标志物水平升高密切相关。研究显示，除半百岁老人与百岁老人外，促炎状态随年龄增长而升高，炎症反应的调节可能是极长寿个体的关键保护机制。促炎环境可能与自身反应性T、B细胞的产生协同促进RA进展，同时持续的系统性炎症可能加速免疫衰老及其他合并症的发展。在EORA中，慢性低度炎症很可能充当“燃料”，加速免疫细胞耗竭与功能障碍，同时损害新的健康免疫细胞的生成与功能；反过来，衰老的免疫系统无法有效应对抗原呈递细胞的慢性刺激，可能触发促炎细胞因子的进一步上调，从而形成恶性循环。
2.2 年龄相关的肠道菌群变化
动物与体外模型证据表明，共生菌通过与宿主协作参与免疫系统发育及上皮细胞代谢，同时通过占据生态位、竞争营养及分泌细菌素防止病原体入侵，有益共生菌在维持肠道免疫稳态与屏障完整性中发挥关键作用。衰老动物模型显示，机体衰老影响肠上皮重塑，导致杯状细胞数量减少、紧密连接蛋白表达下降及屏障通透性增加，从而在肠道内形成慢性低度炎症状态，而慢性炎症又加速肠道衰老并促进疾病进展。普通老年人群的队列研究表明，随着年龄增长，人类肠道菌群组成发生改变，包括α多样性降低、有益共生菌丰度下降，以及潜在致病与促炎微生物种群扩张。这些变化共同导致代谢紊乱、加速免疫衰老并破坏肠道屏障完整性，使肠道更易受微生物侵袭及系统性炎性衰老，构成“肠?关节轴”的关键环节。
一项针对百岁老人的综合研究发现，尽管地理与生活方式存在差异，百岁老人较年轻个体及同龄健康对照的有益共生菌丰度更低，但某些与健康相关的菌属（如Akkermansia spp.）富集，同时与疾病状态相关的多种机会性致病菌丰度升高，提示这是一种复杂的菌群重塑，有益菌群可能在抵御潜在致病菌扩张中发挥关键作用。此外，极长寿人群中与异生物质降解相关的肠道微生物基因富集。百岁老人群体存在高度异质性：一部分实现健康老龄化，另一部分虽患多种慢性病及衰弱仍达到长寿。随着年龄增长，不同菌群类群在生活方式、饮食习惯等因素影响下，引导宿主走向健康或不健康老龄化的连续谱。中国东部长寿人群队列研究显示，长寿相关人群常表现为特定菌群类群的富集，包括梭菌簇XIVa、瘤胃球菌科、Akkermansia及Christensenellaceae，其中部分类群参与短链脂肪酸生成，属于有助于维持宿主稳态的有益菌。Akkermansia与Christensenellaceae均与更有利的体重指数、免疫调节及代谢健康相关。
一项针对衰弱老年人的系统评价比较了衰弱与健康老年人的肠道菌群组成差异，结果显示衰弱老年人的菌群特征为厚壁菌门丰度降低，Dialister、乳杆菌属（Lactobacillus）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）等菌属显著减少；相比之下，健康对照在属水平上变形菌门相对丰度更高。总体而言，衰弱老年人肠道菌群多样性更低，产短链脂肪酸（Short?chain fatty acid, SCFA）细菌丰度下降，可能导致肠道通透性增加及促炎细胞因子升高。另一项研究指出，老年人的十二指肠菌群多样性随实际年龄增长、用药增多、合并症数量增加及大肠杆菌（Escherichia coli）水平升高而下降，这种变化在20—30岁青年人与70岁以上老年人之间最为显著。因此，对于EORA，研究人员推测年龄相关的菌群失调基线叠加RA特异性的菌群干扰会产生协同效应，形成独特的致病微环境。
2.3 协同作用
来自肥胖、2型糖尿病、冠心病等其他年龄相关疾病的研究表明，肠道菌群失调与循环脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）水平升高是系统性炎症的共同特征，凸显了衰老肠道促成多病共患的共同通路，这也可能是EORA合并症负担加重的原因之一。研究人员提出，尽管肠道衰老与EORA均存在多样性降低与机会致病菌增加的特征，二者并非平行关系，而是存在协同作用。基于炎症性肠病患者的离体研究推断，年龄相关的菌群失调与肠道通透性增加创造了允许环境，在遗传易感个体中，特定的致关节炎细菌得以繁盛，从而协同放大局部与系统性炎症，可能降低EORA发生与发展的阈值。然而从动物模型类推，两种病理状态下的菌群失衡模式不同：肠道衰老中的菌群失调主要由免疫衰老、饮食改变及肠动力减弱等宿主相关因素驱动；而在RA中，虽然缺乏直接的EORA证据，但菌群失衡通常由促进促炎因子升高的特定致病菌富集所诱导。此外，动物模型的衰老肠道中，某些共生菌（如拟杆菌属Bacteroides spp.）丰度可能增加，但其代谢能力下降。
3 肠道菌群与EORA的机制联系
既往普通RA人群研究证实，肠道菌群在门水平普遍存在失调，而属水平的改变受地理、种族、年龄、性别及病程影响。基于普通RA人群与动物模型的研究发现，Prevotella在RA患者肠道中异常扩增，可通过模式识别受体激活黏膜免疫细胞，触发IL?1β、IL?6、IL?23等促炎细胞因子的释放。在关节炎动物模型中，这些细胞因子驱动初始CD4+T细胞向致病性Th17细胞分化，后者迁移至关节，促进破骨细胞生成与滑膜炎症，从而建立了肠道菌群失调与关节炎病理之间的关键联系。虽然这些机制尚未在EORA中直接研究，但在生物学上具有合理性。一项菌群全关联研究（Microbiota?wide genome?wide association study, MGWAS）发现，在未治疗的RA患者中，某些肠道菌株（如C. asparagiforme、Bacteroides sp.）与IgA滴度正相关，而未分类的乳杆菌属物种与血清IgG滴度相关，提示该肠道菌可能与全身性而非仅黏膜的适应性免疫反应有关。同一项针对RA前人群的研究还显示，抗环瓜氨酸肽抗体（Anti?citrullinated protein antibody, ACPA）阳性人群中存在螺杆菌科（Helicobacteraceae）、丹毒丝菌科（Erysipelotrichaceae）、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）的过度富集。其他研究揭示RA患者肠道菌群中厚壁菌门，尤其是产丁酸盐细菌（Butyrate?producing bacteria, BPB）显著减少。丁酸盐作为关键的SCFA，具有广泛的生理功能。RA患者肠道菌群中观察到产丁酸盐与耗丁酸盐细菌之间的失衡，这一现象与ACPA水平及关节畸形相关，但该关联为横断面性质，因果关系尚未确立。丁酸盐可能通过抑制组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase, HDAC）表达及促炎细胞因子基因转录，促进调节性T细胞（Regulatory T cell, Treg）生成，同时抑制常规T细胞与破骨细胞活性，从而发挥抗炎作用。胶原诱导性关节炎（Collagen?induced arthritis, CIA）模型的临床前证据表明，膳食丁酸盐具有抗炎特性并可调节T细胞平衡。
4 EORA的菌群靶向治疗策略
EORA的临床管理因老年患者对传统及生物类改善病情抗风湿药（Disease?modifying antirheumatic drugs, DMARDs）不良事件的感知风险而变得复杂。近期研究证实，即便在生物及靶向合成DMARDs时代，这种治疗差异依然存在，只是幅度有所减小。研究显示，即使在疾病活动度与合并症情况相似的情况下，医生对老年患者的治疗方案往往不如对年轻患者积极，这种“治疗缺口”凸显了对有效且耐受性良好的辅助或替代策略的迫切需求，例如针对肠道菌群的干预措施。
4.1 整体饮食模式
4.1.1 地中海饮食（Mediterranean diet, MD）
MD是一种以植物性食物为基础、适量摄入鱼类与葡萄酒、限制加工肉类与含糖食品的饮食模式，2022年RA指南已将其推荐为预防策略。与其他饮食模式相比，MD含有更高频率和剂量的抗氧化食物、多种维生素及n?3脂肪酸。研究发现，疾病活动度较低的RA患者更倾向于摄入橄榄油、蔬菜、水果与豆类，而疾病活动度较高的患者则摄入更多红肉、黄油、含糖饮料与精制糕点。普通RA人群的证据表明，持续遵循MD与晨僵改善、肿胀关节数减少、疼痛评分下降显著相关，并与较低的疾病活动度、更好的身体功能及生活质量相关，甚至在RA相关恶病质患者中亦观察到获益。一项针对193例启动生物制剂治疗的慢性炎症性疾病患者的前瞻性多中心队列研究显示，在RA亚组中，坚持此类饮食的患者获得临床应答的可能性高出近十倍，但由于样本量很小，尚不能作为确切依据，仍需随机对照试验进一步验证。值得注意的是，基于该研究可推测，对膳食纤维与肉类摄入的差异反应可能提示RA是一种更易受饮食因素影响的自身免疫病，这对开发包括EORA在内的RA饮食辅助治疗具有重要意义。此外，MD因其抗炎特性与心血管疾病（Cardiovascular disease, CVD）风险降低相关，而CVD与MD的交互作用可能降低RA发病率，这使其特别适合合并心血管疾病的老年RA患者。MD的效果存在性别差异：一项研究未在女性中发现MD与RA风险的显著关联，另一项研究则在血清阳性男性中观察到MD评分与RA风险呈负相关，且吸烟状态部分介导了这一关联；针对60?000名女性的随访研究显示，MD依从性降低吸烟者女性的RA风险。从菌群角度看，MD依从性高的患者Lactobacillaceae丰度降低，Prevotella几乎检测不到。对于受衰老与疾病双重影响导致肠道菌群多样性下降的老年RA患者，采用MD可能通过调节肠道菌群改善RA。需要注意的是，大多数MD研究在普通RA人群（平均年龄50–65岁）中进行，专门针对EORA患者的直接证据仍然有限，但MD的安全性及心血管获益支持其在老年人群中的应用。
4.1.2 间歇性禁食（Intermittent fasting, IF）、生酮饮食（Ketogenic diet, KD）与素食饮食
MD代表可持续的长期饮食模式，而间歇性与改良禁食方案因可能诱导免疫与代谢参数的快速（尽管短暂）变化而受到关注。IF包含多种不同方案，如限时进食、隔日禁食与饮水禁食，与体重减轻及代谢获益相关。一项针对50–70岁超重或肥胖绝经后女性RA患者的随机对照试验显示，IF显著降低了体重，并大幅减少了28个关节疾病活动度评分（Disease Activity Score in 28 joints, DAS?28）、临床疾病活动指数（Clinical Disease Activity Index, CDAI）与健康评估问卷（Health Assessment Questionnaire, HAQ）评分。另外两项针对类似人群的随机对照试验证实了这些发现，并进一步表明该饮食模式有助于降低丙二醛（Malondialdehyde, MDA）、炎症参数及肝酶水平。该人群年龄范围与EORA部分重叠，但未严格采用EORA诊断标准。潜在机制可能涉及血清IL?6下降、CD4+T细胞功能调节或IgG糖基化状态改善。这些研究为老年RA患者的饮食干预提供了部分最强的直接证据，但70岁以上患者的证据仍为类推。一种特殊的IF形式是斋月禁食，每日禁食约15.5–16.5小时，期间不进水。多项研究显示，此类IF后DAS?28评分与炎症水平显著下降，获益可持续三个月，但这些研究均未专门纳入EORA患者，平均年龄在45–55岁左右。鉴于老年特异性风险，尤其对于口渴感知迟钝、合并使用利尿剂或糖尿病合并使用降糖药的患者，药物作用可能掩盖早期预警症状，且短进食窗口内的营养摄入失衡可能加剧肌少症与虚弱，因此应用该模式需谨慎。尽管如此，现有证据支持选择遵守这一宗教实践的患者的斋月禁食具有抗炎潜力。
与严格禁食方案相比，KD常被报道具有更高的患者接受度与依从性，尽管KD在RA中的研究仍然有限。部分研究发现KD可诱导胰岛素样生长因子?1（Insulin?like growth factor?1, IGF?1）急性下降，但与T细胞数量或功能降低无关。与禁食方案类似，KD诱导代谢与激素变化，其抗炎特性可能主要通过β?羟基丁酸（β?hydroxybutyrate, BHB）的产生介导。BHB可能通过多种机制发挥抗炎作用：抑制NLRP3炎症小体介导的IL?1β与IL?18释放，降低TNF?α表达，抑制巨噬细胞与中性粒细胞中的IL?1合成，并通过HCAR受体激活抑制IL?1、IL?12、IL?6等促炎细胞因子的产生。KD本质上以低碳水化合物摄入为特征。临床试验的系统评价与荟萃分析显示，低碳水化合物饮食显著降低体重、体重指数、腰围、血压、血浆甘油三酯、空腹血糖、糖化血红蛋白、血浆胰岛素及C反应蛋白水平，同时提高高密度脂蛋白胆固醇（High?density lipoprotein cholesterol, HDL?C）。这些发现提示其对心血管危险因素的潜在益处。然而，部分研究认为KD的心血管保护作用可能十分有限。目前，关于KD对炎性关节病患者心血管健康影响的证据仍然缺乏。尽管如此，其减重获益可能在RA管理中具有临床价值。KD在RA中的直接证据仅限于小规模或非老年队列。由于缺乏EORA相关研究，或许可在合并心血管风险的重度肥胖EORA患者中谨慎尝试该模式。
MD与禁食方案通常鼓励更高比例的植物性食物摄入，这引发了一个独特问题：完全排除动物性食物（如素食与纯素饮食）是否能为EORA带来额外或独特的获益？早期针对34例RA患者的随机对照试验显示，从禁食过渡到素食饮食模式并未对总体营养状况产生不良影响。但研究团队观察到，患者饮食模式改变的同时，肠道菌群也发生了显著变化。与高肉类饮食相比，从混合饮食转为纯素饮食后，中性粒细胞、单核细胞与血小板数量下降。与既往研究一致，当素食者已处于微量营养素缺乏风险时，这可能导致免疫参数下降。一项纳入36名素食者与36名杂食者的横断面研究虽未能确认素食与炎症因子的精确关系，但发现纯素饮食持续时间与抵抗素、IL?18、IL?1RA呈正相关，而这些是炎症过程的关键催化剂。研究还观察到，长期素食者（>4.8年）更可能具有较低的hs?CRP水平，这与另一项研究结果一致。一项涵盖40年间7项随机对照试验的荟萃分析检验了素食饮食对RA患者的影响，发现素食饮食仅带来疼痛强度的轻微改善，尚无足够证据就疾病活动度或身体功能提供临床建议。鉴于不同研究的结论存在冲突，需进一步探索素食饮食持续时间与炎症状态的关系。同时，由于纳入的RA人群涵盖所有年龄段且无老年亚组研究，尚需验证这些结论是否同样适用于EORA。
4.2 特定食物与营养素
普通RA人群的证据已将加工或红肉的高摄入确定为RA发生的独立危险因素，且该关联在不同年龄、性别与种族中似乎保持一致。对于超重或吸烟者，在调整吸烟因素的分析中，加工或红肉的高摄入与更高的疾病活动度风险相关。女性RA患者往往对红肉摄入更为谨慎，可能出于对RA风险的担忧。这种谨慎似乎是有依据的：一项针对老年女性的研究显示，摄入红肉后，RA女性的空腹与餐后样本中苯丙氨酸浓度均显著高于对照组。一项巢式病例对照研究量化了关键膳食成分的摄入量与RA发病风险，报告红肉或加工肉类的摄入增加与血清阳性RA风险强相关。红肉烹饪过程可能增强氧化应激与炎症过程，其铁含量与IL?6、IL?8、IL?1β、TNF?α等促炎介质的上调相关，而其他研究提示红肉中的花生四烯酸可能触发炎症因子的产生。此外，肠道菌群依赖的红肉分解代谢可能促进炎症性疾病。然而，一项纳入100例新诊断RA患者与197名健康对照的病例对照研究发现，仅加工肉类（而非红肉）的高摄入与RA风险增加相关。主要针对中老年RA人群的随机对照交叉试验也未能发现红肉与RA之间的相关性，反而观察到与其他蛋白质来源相比， fatty fish与小颗粒极低密度脂蛋白（Very Low?Density Lipoprotein, VLDL）数量增加、代谢更快及有益代谢物升高相关。因此推测，对于EORA，摄入鱼类不仅可降低心血管疾病风险，还可能通过快速消化带来更大的蛋白质收益。鱼类通过ω?3多不饱和脂肪酸（Polyunsaturated fatty acids, PUFAs）发挥抗炎作用。一项利用瑞典乳腺摄影队列（1987年与1997年）纳入32?000名女性的前瞻性队列研究发现，每周摄入1–3份鱼类可降低RA风险。一项纳入7项队列研究与6项病例对照研究的荟萃分析显示，每日鱼类摄入量每增加100?g，中老年人群RA发病风险降低15%，最低风险出现在每日摄入20–30?g的水平。一项纳入208例RA患者的前瞻性研究发现，高单不饱和脂肪酸（Monounsaturated fatty acid, MUFA）摄入是RA组低疾病活动度的独立预测因子。鉴于研究人群特征，增加每日MUFA摄入对老年女性RA患者尤为有益。贝类同样可增加ω?3脂肪酸摄入，并被证明可改善女性RA患者的疾病活动度。
4.3 生物活性植物化学物质
这促使研究人员探索植物来源的类似化合物或其他生物活性植物分子是否能发挥相当的抗炎作用。亚麻籽作为长链ω?3脂肪酸前体的丰富来源，也可能对RA症状发挥保护作用。一项研究显示，摄入亚麻籽12周可降低RA患者的DAS28?ESR、疼痛严重程度并提高生活质量。然而，类似研究未能复现这些发现，并额外识别出出血时间延长的潜在风险。因此，不建议有出血风险的RA患者补充亚麻籽，但可作为合并心血管疾病的患者的辅助治疗。
亚麻籽反应的可变性凸显了营养研究中的一个常见挑战：全食物干预的复杂性可能掩盖单个化合物的效应。相比之下，直接靶向炎症信号通路的分离植物化学物质可能提供更可预测且可控的抗炎效果。姜黄素作为一种多酚类抗氧化剂，在改善RA炎症标志物方面显示出良好效果。每日补充500?mg姜黄素持续八周，可显著提高女性RA患者血清总抗氧化能力（Total antioxidant capacity, TAC），同时减少肿胀/压痛关节计数、视觉模拟评分（Visual Analog Scale, VAS）疼痛评分及DAS28评分，尽管研究人群平均年龄未明确说明，但纳入了绝经后女性。值得注意的是，在这些RA研究中，即使每日剂量高达1200–2100?mg，姜黄素仍耐受良好，提示其在老年患者中长期使用具有良好的安全性，尽管仍缺乏专门的EORA试验。但需谨慎，因为在其他人群（如晚期结直肠癌患者）中，类似剂量曾报告恶心与腹泻等不良事件，表明安全性可能具有情境依赖性，需进一步研究。姜黄素作为多酚家族姜黄素类亚类的代表，其成功引发了人们对另一更大且更普遍的多酚亚类——黄酮类——的广泛兴趣。黄酮类化合物广泛存在于绿茶、浆果、柑橘类水果与鳞茎类蔬菜等多种植物性食物中，已成为流行病学调查的对象。针对老年人群的直接证据来自美国的一项基于人群的研究，为黄酮类化合物丰富的饮食对RA高危老年人的潜在获益提供了直接的流行病学证据。
黄酮类化合物通过日常膳食摄入所表现的抗炎效应，提示应将注意力转向以更浓缩形式存在的植物化学物质来源。烹饪香料正是这样的来源——它们在更小的摄入量下
